mieloproiferative疾病:这是什么预测

什么是myelloveriferative疾病

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并非每个人都知道肌肉增生疾病是什么。然而,那些遇到这种病理学的人绝对了解了一切。

这是由于这些人在整个学家中迫使这些人并与毒品保持健康。毕竟,独立对抗骨髓中的疾病并不是那么容易,其产生茎血细胞超过必要。

病理学描述

慢性野猪血液疾病属于血小板,红细胞,白细胞产生过度生产的病理学。

在正常状态下,产生茎不成熟的细胞。随着时间的推移,它们的成熟发生,它们被转化为全面。否则,又表格三种类型:

血小板血统
  • 血小板有助于通过形成血栓来防止出血;
  • 红细胞,其参与氧气和营养物质的运输到人体的所有重要器官和组织;
  • 白细胞负责在抗击传染病或其他病理方面提供保护反应。

在发生转化之前,干细胞正在几个阶段开发。在表现肌鳞鳞状疾病的情况下,将它们的大量转化为一种形状的血液元素。通常,病理的进展发生在缓慢的速度下。

在具有这种寓言的患者中,显着提高了血瓣和出血并发症的风险。

在40岁以上的男性中观察到大多数病例中的肌酚源性疾病。 这种状态的女性显着较低 。这些形式的疾病对二十年度的人来说是一种不可思议的,孩子们只有孤立的病例。

病理类型

通过疾病的类型,以下分类是野生鳞状疾病的分类:

  • 真正的多胆症。它的特征在于过量的红细胞,因此观察到血液增厚。在大量中,这些细胞开始在脾脏中积聚,其背景下的液体尺寸增加。此外,血管中的血液凝块的出血和形成是可能的。这种违规行为有助于中风或梗塞。但尽管甚至如此可能的结果,与良性形式进行,与其他病例相比,生存更大。
  • 基本血小细胞增生是大量血小板。
  • 霉菌症的慢性形式。通过这种病理到骨髓,发生过量的白细胞积累。
  • 嗜酸性白血病的特征在于嗜酸性粒细胞的过度含量,这是白细胞类型之一。与某些类型的寄生虫引起的传染病斗争,并负责身体对刺激的过敏反应。
  • 特发性骨髓纤维化。存在一代病理均匀元素,逐渐替代骨髓纤维织物。
  • 慢性中性粒细胞白血病。干细胞形成负责对抗传染病的中性粒细胞。慢慢发展。

所有病理学都可以进入急性形式的白血病。

发展阶段

Myeloproiferative综合征没有标准分期系统,用于识别肿瘤形成的发展程度。根据患者的病理类型进行治疗方法的选择。

3个主要路径,肿瘤过程适用于人体:

血细胞
  1. 健康组织的渗透。
  2. 淋巴结径。进入其他系统和器官的病原细胞通过淋巴管发生。
  3. 溶血性。当渗透到循环系统时,血流的恶性元素落入健康的织物中。

当注意第三分布路径时,次级肿瘤形成的可能性增加。这个过程称为“转移”。

特征标志

每种疾病的临床图片将以不同的方式表现出来。然而,区分群体常见的常见症状的特征。这些包括:

男累了
  • 疲劳;
  • 快速减肥,直至厌食症;
  • 耳鸣;
  • 意识不安;
  • 瘀伤的倾向;
  • 可能出血;
  • 血栓形成的症状;
  • 肿胀;
  • 关节疼痛;
  • 腹部和左前臂的痛苦感情。

患者可能有这样的迹象:

  • 出血;
  • Pallor皮肤;
  • 增加肝脏或脾脏;
  • 牧羊人;
  • 发烧伴随着紫色和面部紫色颜色的斑点的表现。

只有检查将使我们能够评估一般州,以及识别与健康身体的规范不相对应的任何病理偏差。

诊断事件

为了形成“Myelloveriferative综合征”的诊断,需要进行全面的检查,这应包括各种研究方法和活组织检查。

实验室诊断包括:

  • 进行显微镜涂抹;
  • 通过一般验血;
  • 细胞遗传学分析确定pH-染色体的变化水平;
  • 聚合酶链反应。

在所有情况下都不可能进行活组织检查和愿望 。该方法是将针引入胸骨区域以患上血液和骨组织样本。所获得的材料的研究允许您确定病理元素的存在。

活检

通过确诊的诊断,患者在血液学表中应在整个生命中观察。

如何治疗myeloprooliferative疾病

目前,几种治疗方法用于治疗这种疾病。选择一个或另一个变体取决于患者的一般状态和临床表现的严重程度。治疗是以标准的方式,在实践中反复证明,或者在应用新手段时进行实验。

在最常用的方法中,如下分配:

  1. 放血。通过这种方法,血液从静脉中取出。之后,将材料发送到生物化学或整体分析。在治疗肌酚溶液疾病中,主要任务将降低红细胞水平。
  2. 走动血小板。该方法类似于前一个,唯一的区别是发送动作以减少使用适用于此的设备的血小板的数量。该方法的本质如下:患者的血液通过所谓的分离器。以纯化的形式,它受到患者的重生。
  3. 化疗。它意味着使用细胞抑制基团的药物。它们有效地影响肿瘤细胞,以消除它们并防止肿瘤的发育。它们的使用是口服,肌肉内或静脉内的。在任何情况下,都会发生血液中药物的活性成分,这有助于抑制病理细胞。此方法称为系统性。在区域药物中被引入脊髓区域的通道中或直接进入肿瘤变化的体内。
  4. 放射治疗。基于使用X射线或具有高频辐射的其他辐射。该方法有助于完全去除肿瘤,减缓新地层的发展。在医疗实践中,使用两种类型的这种治疗方法:
    • 外面,辐射来自药物,该药物直接靠近患者;
    • 内部管,针和导管填充含有放射性物质的手段;之后,它们被插入肿瘤本身或位于其附近的织物中。

一种方式或另一种方式是基于流动程度具有恶性过程的方法。在患者诊断“肌酚血液疾病”的患者中,脾脏区域暴露于辐射。

输血
  1. 输血 - 输血,其特征在于将一些元素替换为其他元素。结果,而不是破坏细胞,人们接受由血小板,红细胞和白细胞组成的输血。
  2. 细胞移植化疗。药物工具以高剂量规定,受影响的细胞被健康取代,从患者或供体中获得。这些元素受到冻结。完成化疗过程后,将该材料置于体内。他们已经在那里成熟并形成了新的细胞。

食物

在每种情况下,患者的特殊饮食是单独开发的。有必要的数量可以使用脂肪,咸和急性食物。电力必须平衡。

恢复期

在进行所有治疗活动之后,患者必须在专家的监督下不断,即定期接受。

为了评估治疗的效果,可以指定用于诊断的那些程序。只有在收到重复的结果后,医生可能会停止,继续或改变适用于此的治疗。

即使在整个治疗过程过程结束后,也应不断进行许多调查。这将允许您追踪身体的变化并阻止或检测及时复发。

预测

在使用标准治疗方法的疾病过程中的慢性形式,预期寿命约为5-7岁。

在移植的情况下,预测是最有利的。固化约为60%。该方法的有效性取决于病理阶段。

我们强烈建议不要从事自我用药,更好地联系您的医生。该网站上的所有材料都熟悉!

方法,方法和诊断程序[9-12] 诊断标准: 投诉,历史,物理研究数据在慢性野生鳞状疾病的诊断和鉴别诊断中是重要的,但与其无特异性与其无关,它们与诊断标准无关 . IP的投诉 (疼痛综合症的发生和表现的性质)对于头晕,头痛,视觉障碍,皮肤瘙痒,愤怒的攻击 - PLETIT综合征 真正的多胆症最特征。清除瘙痒,出汗,弱点,体温升高,骨痛 - myeloprolifeattvic综合症。 NB。 !LiLOR综合征(来自Pletic“ - 全系列)的特征在于循环红细胞的质量增加,这导致头晕投诉,头痛,视力障碍,洗涤后皮肤瘙痒的外观,灼热和疼痛在手指的尖端中,痛苦的痛苦。当用蓝色提示检查皮肤和可见的粘膜(Copacerman的阳性症状)。血管并发症 - 任何本地化的血栓形成,手指和腿部发红的攻击,伴随着疼痛和燃烧(红细胞癌)。循环红细胞体积的增加导致患者的动脉高血压的出现,患者在疾病开始之前,没有抱怨这种症状,或对现有的高血压的加剧,这与传统的低血压药物很差。缺血性心脏病的症状,脑动脉粥样硬化正变得更加明显。在疾病的早期阶段,在骨髓中标记了红细胞增多症 - Päyelosis。由于疾病逐渐发展,从其开始制定诊断,从2到4年发生。这种钢的持续时间长达5年。 NB。 !Myeloproveriferative综合征是由于三种血液形成芽的增生。它以皮肤,出汗,弱,升高的体温,骨疼痛表现形式。粒细胞的衰减增加伴随着侵犯尿酸盐交换,这表明以抗激发脱蛤,肾脏的石头形成,痛风,痛风达雷痛。脾肿大可能是由于脾脏的续期函数的增加。 体检: ·在检查的情况下:确定皮肤的颜色(蓝色阴影是Cooperman的正症状)。皮肤发红。·触诊时:脾肿大。 实验室研究 :· 一般血液分析 - 使用自动分析仪(血细胞比容,计算网状缩合细胞,血小细胞次数的数量,红细胞指数的平均值(红细胞中的红细胞,MCH平均血红蛋白含量,RDW的分布宽度)的差分计数体积的红细胞));红细胞,血小板,中性粒细胞的形态学研究。· м外周血的烯丙基遗传研究 - 实时PCR中突变体JAK2 V617F和“野生”类型的jak2基因的等位基因载荷的测定。 骨髓哺乳的细胞学研究 - 三阶段增生(Päyelosis):梅氏炎麦细胞癌颗粒细胞,粒细胞肉芽孢杆菌芽的增殖增加。· 血/骨髓的标准细胞遗传学研究 - 用于PH正阳性MPz的鉴别诊断。 仪器研究 :· 腹部超声波 - 通过测定脾脏的体积,消除沉默梗塞的发展,门静脉系统中的血栓形成。 Tinalpalobiopia骨髓与组织学评估和组织化学研究 鉴定术素和胶原纤维化;还有必要评估疾病的治疗,进展和转化的影响。与疾病首次亮相(治疗前)的组织学图片进行比较。 咨询专业人士的迹象 :·符合其他狭隘专家的磋商 - 证词。 诊断算法 [9-11]

©Author:HostaTenkov Ilya Vitalevich,治疗部门的医生,特别是V.Vesidofo.ru(关于作者)

myeloprooliferative疾病(MPZ)是一种相当罕见的血管病理学 红骨髓产生过量的血细胞 . 这种危险的疾病对人类的生活带来了严重的威胁。 “Melo”是指“骨髓”,并且增殖是“快速划分”。 40 - 50年的男性疾病更常常发展。儿童和妇女中有孤立的疾病病例。对血液形成器官发动机学的发展具有糟糕遗传的人构成风险群体。

通常,未成熟的干细胞在骨骼的大骨骼的腔体中的骨髓的海绵状物质中产生。逐渐,它们成熟并转化成全成熟的均匀元素:

  • 将氧气与器官和组织递送氧的红细胞,
  • 白细胞保护身体免受传染性药物和其他外星物质
  • 血小板形成血栓并停止出血。

血形血液元素的成熟

如果一个人在血液中有肌酚,但细胞无法执行其功能。病理学中的干细胞通常仅转换为一种类型的均匀元件。病理过程的特征在于进展缓慢。

肌培养性疾病是一种集体概念,包括一组血液血栓抑制,其特征在于骨边缘结构的异常生长,负责形成血细胞。分离出几种主要形式的MPz,在哪些细胞元素受到影响:

  1. 真正的多胆血症
  2. 基本血小板缩小,
  3. 慢性敏感。

这些形式有一般迹象,称为“经典”。他们经常被发现。 获得适当治疗的人不会施加任何投诉。疾病的临床表现很少或完全不存在长时间。与MPZ的人被迫用医生观察医生,并在最佳水平上服用支持健康的药物。不可能独立应对骨髓功能障碍。在没有足够的治疗情况下,病理学导致血栓血症并发症的发展。

原因

实例JAK2真正多胆症的突变(过量红细胞)

在MPZ的核心谎言 获得  基因突变由于负面外部或内部因素的影响。 MPL和JAK 2基因的突变导致一个造血细胞的DNA损伤,这给出了所有类型的细胞元素。异常改变的爆炸形式获得负面特征 - 停止开发,不会完全成熟,它不自我套件,但连续分开并产生众多克隆。这就是MPZ被称为克隆的原因。克隆还留在初始发育水平,并具有完全无差别的结构。它可能被损坏为一个,所以马上血液形成。

结果,骨髓中红细胞,血小板和白细胞型细胞的数量增加。因为它们积聚在血液中,恶化恶化了患者的福祉。病理学的性质,其症状和预测取决于哪个萌芽。 MPS表格是通过缓慢的发展来的。如果疾病在早期揭示,患者每次有机会达到抗性。

导致突变过程的原因仍然完全未开发。一些科学家属于他们的负面环境因素,其他 - 细胞分裂中的错误。 MPZ不是遗传 。在整个人类寿命中可能出现基因突变。他们被称为收购。发展病理学的风险随着年龄的增长而增加。 50岁以上的人必须与健康仔细相关,并且当可疑症状似乎处理血液学家时。疾病发展的可能性在风险因素的影响下增加 - 辐照和化学物质对身体有毒影响。

分类

Myeloproiferative疾病在ICD 10-D47.1上有一个代码。通过流量的类型,它们分为急性和慢性。第一个集团包括最具侵略性和迅速的渐进的疾病,主要是年轻人。慢性野猪群组疾病包括慢慢发展病理,在老年人中具有相对有利的预测和新兴。

根据受影响的血液形成发芽,以下过程的以下形式:

  • 真正的多胆血症 - 红细胞和血液增厚的大实生产。红细胞延迟在脾脏,脾肿大的发展中。在患者中,有血栓畸形综合征的迹象,中风和心脏病发作的风险增加。通常,这种形式的特征在于良性流动。 与其他类型的MPZ相比,其特征在于高生存率。
  • 基本血小菌症 - 危及危及血小板细胞形成的植物状况。
  • 慢性敏瘤瘤 - 恶性疾病,其特征在于粒细胞芽造粒细胞芽的损伤和血液中未分化的白细胞的出现。
  • 嗜酸性白血病 - 增强嗜酸性粒细胞的生长和损伤,涉及白细胞细胞。与此同时,他们的主要功能被侵犯 - 对感染的斗争和对潜在过敏原的免疫应答。
  • 骨髓纤维化 - 用结缔组织纤维更换功能组织的病理修饰细胞骨髓中的教育。
  • 慢性中性粒细胞白血病 - 形成不成熟的中性粒细胞,可停止保护身体的病原体。

MPz的分类对于诊断血液形成器官的肿瘤疾病是重要的。凭借其帮助,血液学医生肿瘤学家可以轻松确定形成的病理学的类型,并选择可以挽救生命的足够治疗患者。

视频:通过分类和发病机制讲座HDPZ

发展和症状

有三种方法可以在身体中传导疾病:

  1. 淋巴结 - 异常结构渗透到淋巴管上的内脏。
  2. 溶血性 - 改性细胞渗透到血液中健康组织中的渗透。
  3. 植入 - 邻近器官和附近面料中受影响的爆炸形式的萌发。

恶性细胞的血质蔓延被认为是最危险的。 这些患者与治疗活动一起进行动态观察内器官的功能。这种类型的病理学将转移酶给予人体最偏远的区域,这导致次级肿瘤灶的形成。

MPZ的临床图像取决于该方法的具体形式,伴随着血液制造的骨髓组织的生长,并过度入院对其发育中停止的非典型血细胞的血液。每种疾病都是特征性症状的特征。但有常见的常见症状。这些是贫血或血栓形成的迹象:

  • 没有通过弱点,快速疲劳,力量衰减,
  • 缺乏食欲和减肥,
  • 耳朵和头晕的噪音,
  • 永久意识
  • 在时间和空间中的迷失化,
  • 血肿在身体上
  • 常心出血和出血,
  • 织物和关节痛的eyflow,
  • 腹痛
  • 皮肤帕尔
  • 肝脾aly.
  • 概括(“全职”),
  • 发热。

这是由MPz任何形式引起的一般症状。每个人都有特定的表现形式特征。

  1. 多胆症典型的迹象 :肝肿大和脾肿大,皮肤充血,高血压,夜间汗水,头痛,皮肤瘙痒,复视,视力探索,麻木和燃烧的步骤,左丘脑的锯切和严重程度。

    多胆症的表现

  2. 基本血小板血症 它表现为昏厥和预腐败的州,胸部疼痛,刷子或脚的疼痛,头痛,一半的身体麻木,令人难以辨且含糊的言语,鼻腔出血,血尿,粪便中的血液。

    血小板血症期间的血涂

  3. 骨髓纤维化的迹象 :呼吸急促,弱点,皮质粉扑,腹痛,减肥,肝脾耐药,白蚁,脾脏,发热,骨骼疼痛和关节。
  4. 慢性敏瘤瘤 在初始阶段中,继续无症状。经过一段时间后,患者出现快速疲劳,出汗,丘脑在左侧休息,呼吸急促,膳食后的开胃疼痛,皮肤瘙痒,热,关节疼痛,减肥,减肥,出血综合征的症状,区域淋巴腺炎,平凡,神经渗透。

    总临床白血病

诊断

MPZ的症状是患者对诊断程序的患者的基础,让您确认或反驳该过程的存在,并发现血液形成器官的病理发生。

该调查从调查和历史集合开始。医生澄清了患者的生活方式,是否存在破坏性上瘾,这种疾病受到遭受的疾病,治疗了什么。检查患者 - 在健康人群中缺席的整体病症和鉴定的确定。

MPZ的实验室诊断是开展一些研究和测试:

  • 计算白皮图的白细胞配方,确定红细胞,血小板,血红蛋白水平,血细胞比容的数量。
  • 外周血涂片显微镜检查 - 浅肿瘤的检测。
  • 罐正在确定肝脏和其他内脏器官的功能状态。
  • 髓正面是骨髓显微镜涂片的显微镜的结果,反映了骨髓组织的含细胞核细胞的定性和定量组成。

    Myelogram的PCTC.

  • 骨边缘结构和细胞元素的细胞遗传学分析允许您确定高含量的非典型细胞。
  • 分子遗传学研究 - 染色体病理变化的鉴定。 JAK 2突变的存在是诊断的主要标准,PCR是诊断病理学的标准方法。突变基因的鉴定无疑证实存在克隆疾病的存在,并消除了活性红细胞增多或血小板症的可能性。

除了实验室诊断外,还需要诊断仪器研究结果。患者进行腹部超声,以确定肝脾脏的程度。在诊断复杂的案例中,它们被发送到一个断层扫描研究。

如果患者被诊断出患有“慢性肌酚疾病JAK 2阳性”,则需要治疗。他必须受到血液学家的监督。在治疗过程完成后进行重新诊断研究。实验室分析结果让您揭示疾病的复发并停止发展。

治疗

onCohematologists根据诊断研究结果用患者进行治疗。有标准的治疗技术用于各种类型的MPz。如果患者具有该过程的初始阶段,则当没有临床符号时,存在动态观察。当病理学的第一个迹象被直接转移到治疗时。

根据其病症和现有疾病的严重程度选择每个患者。

  1. 放血 - 患者静脉血的常规栅栏,允许降低血液中红细胞的含量。送到400-500ml体积的所选材料,用于实施通常临床和生化研究。
  2. 血小板凝血细胞的空间 - 旨在从过量的血小阴磁元素纯化血液的技术。为此,使用特殊设备 - 患者血液通过的分离器,然后净化后,将其介绍。
  3. 血红素气态治疗 - 普通输血,在其中替代非典型细胞的健康供体。
  4. 免疫调节治疗 - 引进药用患者,增强免疫活性细胞的功能活性,并整体刺激免疫系统。这些药物用于确保身体对自己的疾病挣扎。
  5. 化疗 - 使用细胞抑制剂,其是经典的,通常接受的对抗癌细胞的手段。抗肿瘤药物妨碍了肿瘤的生长和发育。可以全身应用它们和区域。在第一种情况下,药物肠胃外,口服或肌肉内施用。细胞抑制剂的活性成分穿透全身血液并破坏非典型细胞。通过区域用途,该药物直接影响病变中心。注射在脊髓或病理改性器官中进行。
  6. 受影响和扩大脾脏显示放射治疗的人 基于使用高频辐射,如X射线。这是一种非常有效的技术,可以让您从肿瘤结构中完全释放器官。外部放射治疗 - 从患者旁边的药物中脾脏区域的电离辐射,内部 - 在受影响器官周围的组织中引入放射性物质。
  7. 还有其他,更少有效的保守治疗方法 - 使用药物“Lenalidomide”,“塔利亚胺”,其防止在骨髓肿瘤中形成新的血管。
  8. 手术治疗 - 脾切除术。脾脏被移除,当它显着增加时。
  9. 患者可任选地尝试对自己的新治疗,这是在临床试验阶段。通常,这种疗法促进了良好的结果,并导致一些情况下长期缓解。
  10. 骨髓移植 - 唯一可以完全治愈患者的方法。细胞移植是一种替代非典型细胞满,其来自患者或供体。细胞元素被冷冻,并将化学治疗引入体内后。这种程序非常严重转移给患者,尤其是具有许多伴随疾病的老年人。它们由具有复杂抗肿瘤疗法的血液学师,这使您能够实现抗性缓解。

KM怜悯是最激进的,也是具有成功结果的潜在有效的技术。

完整的治疗课程后来康复期。 患者必须在持续观察中,并严格履行所有处方。 允许身体恢复生物体。

建议患者:

  • 适当,平衡的营养,限制油性,盐,尖锐的菜肴和完整的酒精,吸烟;
  • 长途散步在新鲜空气中,最好是在水枝附近;
  • 过度物理过电压的例外;
  • 遵守一天的一天 - 全睡眠,劳动和娱乐的交替。

肌培养性疾病是一种能够随时加重的复发过程。 这就是为什么所有患者都需要定期访问主治医生并用预防目标进行诊断研究。

在成功的骨髓移植的情况下,MPZ的预测仅被认为是有利的,这是不允许所有患者的。慢性形式转移到尖锐的程度。在这种情况下,患者的预期寿命为5-7岁,旨在综合治疗。如果在患者中发现转移,预测变得令人失望 - 他们死了6个月。

视频:培养HMPZ治疗体验的讲座

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目录

关键词

  • 慢性敏瘤瘤
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  • 同种异体移植造血干细胞。

缩略语表

Allo-TGSK - 造血干细胞的同种异体移植;

Achn - 中性粒细胞的绝对数量;

BK - 弹性危机;

BMO - 一个大分子答案;

VGN - 标准的上限;

谁 - 世界卫生组织;

深莫 - 深度分子答案;

KSF先生是颗粒细胞集群化因子;

GSK - 造血干细胞;

DHA - 额外的染色体畸变;

ITC - 酪氨酸激酶抑制剂;

ITQ1 - 第一代酪氨酸激酶的抑制剂;

ITQ2 - 第二代酪氨酸激酶抑制剂;

如果? - 干扰素α;

莫 - 分子答案;

迷铜 - 最小的细胞遗传学反应;

MCO - 细胞遗传学反应;

ngn - 常数下边界;

来自-PCR - 聚合酶链反应逆转录;

PGO - 一种全血液应答;

fos - 一种全细胞遗传学反应;

PCR - 聚合酶链反应;

PCR-RV - 实时定量PCR;

SCI - 标准细胞遗传学研究;

CSD心血管疾病

F - 加速的阶段;

HML - 慢性敏糖肿;

HF - 慢性阶段;

共遗传学反应;

Czzo - 部分细胞遗传学反应;

ARA-C - 催化剂;

bcr-abl。 - 嵌合基因,易位结果在9和22染色体之间;

BCR-ABL - 蛋白质增加酪氨酸激酶活性,产物基因 BCR-ABL;

EBMT - 欧洲骨髓移植协会4

Eln - 欧洲治疗白血病组织;

ESMO - 欧洲医学肿瘤学会;

鱼 - 荧光杂交;

是 - 国际定量转录水平估计量表 BCR-ABL;

NCCN - 美国国家肿瘤网络;

NCI CTCAE - 美国癌症研究所的毒性规模(不需要的现象的一般术语标准);

pH - 费城染色体;

pH + - 含费尔斑染色体的细胞;

photr / - 不含费城染色体的细胞;

术语和定义

突变基因分析 BCR。 -ABL. - 点突变基因分析 bcr-abl。 使用歌手测序。

血液抗性 - 缺乏血液响应(未实现或丢失)。

血液学毒性 - 减少血红蛋白,中性粒细胞蛋白和血小板减少症。

血液学响应,细胞遗传学反应,分子反应 - 在ITC的治疗下表征肿瘤克隆体积的答案类型,并根据血液,细胞遗传学研究,分子遗传研究的临床分析结果确定。

风险组 - 在诊断疾病的基础上,仅在慢性相(HF)HML患者的预后显着特征的基础上诊断疾病时估计。

额外的染色体畸变 - 用标准细胞遗传学研究检测到另外的核型异常。

酪氨酸激酶抑制剂 - 一种有选择性的药物 bcr-abl。 用于治疗HMD的酪氨酸激酶。

酪氨酸激酶抑制剂 第一代是伊马替尼的制备,首先开发用于HML的靶向治疗。

第二代酪氨酸激酶抑制剂 - 与伊马替尼相比,含有更活跃的制剂,暴露于肿瘤克隆,专为HML的靶向治疗而设计。

临床(一般)验血 - 血细胞水平测定的外周血分析,血红蛋白,血小板,血液配方(血液图)。

第一,第二,下一线治疗 - 治疗方法的严重程度

国际规模 - 是) - 标准化规模,用于表示分子遗传学研究的结果。

分子遗传研究 - 基因表达的测量 bcr-abl。 实时定量PCR的方法。

治疗的间隙 - 存在不希望的疗法现象,这妨碍了其在推荐模式下的行为。

治疗失败 - 对ITC治疗的响应的特征(血液学,细胞遗传学,分子遗传学)的组合,这涉及长期单过期存活率的低概率,并且是改变治疗的指示。

最佳答案 对ITC疗法的响应的特征(血液学,细胞遗传学,分子遗传学)的组合,这表明有利的预测,预期预期将是高度令人发生的生存,并进一步预期改善反应。

警告 - 对ITC治疗的响应的特征(血液学,细胞遗传学,分子遗传学)的组合,这表明需要仔细监测和准备改变治疗的需要,同时考虑到疾病的更积极的过程的生物迹象。

治疗的承诺 - 遵守患者的专家建议。

UTI的选择性 - 狭窄的取向与肿瘤克隆,相对少量的误用目标。

标准细胞遗传学研究(SCI) - 骨髓的细胞遗传学研究与计数至少20梅拉清。

阶段慢性髓畸形 - 确定HML和预测的阶段;据疾病首次审计,在进展下,治疗变化。

慢性敏瘤瘤 - 一种克隆肌培养性疾病,由于早期造血干细胞的恶性转化而发展,其特征在于所获得的染色体异常 - 易位T(9; 22),因此形成了嵌合癌基因 bcr-abl。 .

鱼类方法的细胞遗传学研究 - 原位(鱼类)荧光杂交的细胞遗传学骨髓研究。

致力抗性 - 缺乏或丧失细胞遗传学反应。

1.简要信息

1.1。确定

慢性敏糖细胞症(HML) - 这是由于茎造血细胞恶性重生引起的克隆肿瘤疾病,其特征在于增强粒细胞芽的增殖而不失去骨髓组织的骨髓组织的分化能力,与染色体模拟易位相关的血液形成器官的骨髓间成型(9; 22)(Q34; Q11),结果是形成嵌合的磁性化 bcr-abl。

1.2病因和发病机制

未安装疾病的病因。各种因素的作用 - 讨论了电离辐射,感染,毒素,但未检测到明确的关系。[24] [25] [26]。

病原体HML是一种克隆肌培养方法,由于早期造血干细胞的恶性转化而发展。易位(9; 22)(Q34; Q11),所谓的“费城染色体”(pH染色体)和,因此,嵌合癌基因 bcr-abl。 奠定了疾病的发病机制。产品Gena. bcr-abl。 它是酪氨酸激酶具有异常增加的活性,调节信号负责细胞生长,激活,分化,粘附性和凋亡[1]。根据间隙点,可以用不同的分子量检测超过16种不同的转录ABR-ABL选项。最常见的(最多95%)是转霉病,明显更罕见且较少的HML特征是转录190,P230。异常BCR-ABL蛋白的增加的酪氨酸激酶活性不仅确定了细胞的增加,而且确定它们对生长信号的优点,阻止细胞凋亡作为细胞自毁的机制,因此肿瘤出血具有优势在正常和逐渐移位它。随着肿瘤质量的体积提高,出现与骨髓组织增生相关的临床症状;将来,随着遗传不稳定的发展,新亚克酮出现,疾病的进展正在发展到爆炸转化阶段 - BC GML。

1.3流行病学

慢性敏糖细胞(HML)是一种罕见的疾病。根据俄罗斯联邦6个地区的人口研究,该发病率为每10万人成年人口0.7。成人患者中位年龄为50岁(从18至82分),发病率的高峰落在50-59岁以下,但40岁以下的年轻患者的比例显着:高达33%。该疾病可以在任何年龄检测到。 2012年,在HML的全俄罗斯患者的患者中,编号为5655名患者,其中HF为93.1%,FA和0.4%的6.4% - 在BC [2]。

1.4。CCTV 10

C92.1。 - 慢性骨髓白血病, bcr-abl。 -积极的

1.5分类

通过疾病的阶段

在CML期间,区分3个阶段,反映了疾病的进展程度,可以首先在任何阶段揭示疾病。

证据A的水平A,证据的可靠性++ [19]。

  • 慢性阶段(HF) 它是HML的初始阶段,并且第一次鉴定患者的大多数(高达94%)诊断[27]。在没有FA和BC的情况下确定HF的诊断。

  • 加速阶段(FA) 它以3-5%的主要患者在HML中确定,与HML发育病理过程的HF阶段相比,更先进。在进行疾病时也可能发展。

  • 弹性危机(BC) 它是HML最具侵略性的阶段。具有BC的疾病的借方是一种不利的预后标志,在1-2%的HML患者中观察到。 BC HML患者的中位预期寿命为6-12个月[25] [26] [5] [18]。

阶段估值在疾病的首次诉讼中进行,当进一步疾病和改变治疗时进行。表1中显示了PHML阶段的差分诊断标准。

表格1。

根据ELN分类相位HML [19]

阶段HML

eln分类[19]

慢性的

缺乏FA或BC的迹象

加速

15-29%的外周血和/或骨髓中的爆炸细胞;

  • 爆炸量和幼幼细胞? 30%(同时Blast <30%);
  • 血液中的嗜碱性粒细胞数量? 20%;
  • 持续的血小板减少<100 x 109 / l与治疗无关;
  • 一些DHA *在pH-阳性细胞中, 用于治疗

爆炸危机

  • 外周血或骨髓中的可用性? 30%的爆炸细胞
  • 爆炸细胞挤出细胞浸润的出现

*经常发现异常(“主要根”) - 8染色体的三元素,pH通过pH(der(22)t(9; 22)(q34; q11))染色体,等粒体17(i(17)(q10)), Trisomy为19,Ider(22)(Q10)T(9; 22)(Q34; Q11)[19],

还 - 7 / del7q和perestroika 3(Q26.2))是预后不利的,综合的像差,包括2 dha和更多[105]

FA或BC在至少一个标准的情况下建立

通过HF HML的风险组

HML的群体 基于预后显着的临床血液学特征来计算,并在治疗开始之前诊断疾病时的HF患者( 证据级别 А证据可靠性水平是1+)。 )[30] [31];

Sokal风险集团

  • 低风险;

  • 中间风险;

  • 高风险;

eutos的群体

  • 低风险

  • 高风险;

在J.E上表征风险群体的标准组合。 Sokal和Eutos是表2中的。

表2。 Sokal风险群体的定义,Eutos

标志

座科尔标准

Eutos标准

年龄段

0,0116 *(年龄 - 43.4)

Selezenka(从肋骨弧下方看)

0,0345 *(脾脏的大小,从肋骨下面看 - 7,51)

4 *(脾脏的大小,从肋骨弧下方看)

血小板(X109 / L)

0.188 * [(血小板/ 700)2-0,563]

爆炸(骨髓)

0,0887 *(爆炸的百分比 - 2.10)

嗜酸性粒细胞(Periphe。克罗夫

嗜碱性嗜嗜碱精管(占潜水物)

7 x Basephiles.

相对风险指数

参展商金额*

风险群体

低的

<0.8。

87。

中间的

0.8-1,2.

高的

> 1,2

> 87。

* 2.72至程度(0.0116 *(年龄 - 43.4)+ 0.0345 *(脾脏的尺寸,肋骨弧下方的CM - 7.51)+ 0.188 * [(血小板/ 700)2-0,563] + 0.0887 *(%爆炸 - 2,10))

2.诊断

2.1投诉和历史

在大多数情况下,HML的临床图片可以通过无症状的流动来表征,大多数患者的疾病的初始时期可以在多年内流动。

  1. 肿瘤中毒的综合征(弱点,食欲减少,减肥,出汗,沉重温度);

  2. 肿瘤增殖综合征(左侧疼痛和脾肿大的重力);

  3. 贫血综合征(一般弱点,呼吸急促,对物理劳累,皮肤粉碎和粘膜,心动过缓的耐受性);

  4. 过度血管活性腺血栓性并发症和

  5. 由于血小板减少症引起的出血综合征

证据级别 А 证据的可靠性水平为1 ++)。  

评论: HML的临床症状是不具体的,这些综合征的外观是疾病高级阶段的最特征(FA和BC)。在HF投诉和临床症状的大多数患者中,在诊断时没有疾病的迹象,只有在进行预防检查或访问时,均无血液试验(白细胞增多,肌诱导,嗜纤过嗜纤溶酶协会)的变化一位关于其他病理学的医生。

  1. 伴随疾病;

  2. 伴随治疗;

  3. 塞比林夫的存在。

证据水平是证据1+的可靠性水平。  

评论: 考虑到在选择伴随病理学的频谱时,长期以来,考虑到了HML的药物治疗,并考虑了道路间相互作用的可能性。兄弟姐妹信息是评估Allotgsk实施的可能性

2.2体检

  • 推荐的 在物理检查中,进行[24] [25] [26] [27]:
  1. 检查皮肤和可见的粘膜;

  2. 外周淋巴结的触觉;

  3. 测定肝脏和脾脏的尺寸(蠕虫,从肋弧边缘的厘米);

证据A的水平A,证据1+的可靠性水平。  

2.3实验室诊断

推荐的 在建立CML诊断时进行实验室研究[2] [3] [28] [29]:

          所需的研究:

  1. 计数白细胞配方血液临床分析及血小板水平测定;
  2. 骨髓的标准细胞遗传学研究(SCI):确认易位T(9; 22)(Q34; Q11)(pH染色体)的存在。随着SCI的非信息性(无丝分裂,不令人满意的材料质量)显示了鱼类方法的研究:检测嵌合基因 bcr-abl。 ;
  3. 外周血的分子遗传学研究:嵌合转录物的表达 bcr-abl。 P210通过高质量和定量PCR;
  4. 在没有pH-染色体和HML的临床血液学符号的情况下,鱼种将骨髓研究显示为鉴定“隐蔽的”(隐藏)或可变易位(嵌合基因) bcr-abl。 ),在SCI期间无法检测到;
  5. 在没有典型的转录物的情况下 bcr-abl。 P210显示稀有成绩单的定义 bcr-abl。 (P190,P230)和其他高质量或定量PCR的方法;
  6. 骨髓穿刺的形态学研究(骨髓图);
  7. 血液生化指标:一般胆红素,AST,ALT,LDH,尿酸,尿素,肌酸,常见蛋白质,白蛋白,碱性磷酸酶,电解质(钾,钠,钙,磷,镁),阿米拉,脂肪酶,葡萄糖,一般胆固醇,高密度脂质;

    关于适应症的额外研究  

  1. HLA键入筛选博览会的存在或在没有狭窄的患者在FA或BC中亮相的患者的情况下寻找HLA兼容的非相关捐赠者;患者预后因素(高风险);

  2. 血细胞和骨髓的细胞化学研究:肌释放酶,脂质,PAS反应,α萘硅酶,裂缝率超过30%;

  3. 爆破性肿瘤的免疫蛋白酶型爆破超过30%;

  4. 骨髓组织学研究骨髓(细胞杂志)在细胞贫症中测定纤维化的细胞性和纤维化程度;

    证据水平是证据的可靠性1 ++  .

    评论 : 通过强制性发现pH染色体和/或嵌合基因来确定HML的诊断,以估计HML相和风险组,因此必须了解一般验血,骨髓图的结果。在FA和BC,HML中,在预测的不利工厂的患者中,有必要立即决定搜索HLA兼容捐赠者和Allo TGSC的实施。

2.4仪器诊断

  1. 腹部器官超声检查:肝,脾,外周淋巴结尺寸;

  2. ECG标准在12个领导者(具有定义QTCB,QTCF);

  3. 胸腔的器官的X射线;

  4. 胰腺超声;肾脏,甲状腺,小骨盆器官;

    证明B级,证据可靠性程度1+

评论 : 如果有适应症,建议使用这些研究。选择治疗时,应特别注意对心血管风险的评估。根据证词,可以分配踝足索引的交叉点,血管超声以确定动脉粥样硬化的变化。

2.5其他诊断

推荐的 考虑在HML [24] [25] [26] [26] [26] [26]患者中选择治疗时的伴随病理学。

证据B的水平B,证据1+的证据可靠性水平。  

评论: 为此目的,可以咨询专家的磋商:心脏病专家,内分泌学家,妇科医生,其他专家,如果有迹象。应特别注意对心血管风险的评估。

3.治疗

3.1保守治疗

Ц现代HML疗法的冷杉是pH阳性肿瘤克隆的最大抑制,防止抗性的发展并提供良好的生活质量的长期存活。主要治疗方法和治疗标准目前是ITC的治疗方法。这些药物对BCR-ABL阳性肿瘤细胞的靶向(靶向)影响的机制,并且在确认诊断HML后,应分配给所有患者。 ITC的操作机制是由于BCR-ABL分子的ATP结合口袋,这剥夺了酪氨酸肽活性的BCR-ABL蛋白,这使得肿瘤细胞成为增殖优势的增殖优势。

遵守肿瘤克隆的连续和持续影响的原理是治疗有效性的基础。接待中的休息可以帮助降低治疗的有效性和疾病的进展。定期控制细胞遗传学和分子遗传方法的治疗结果,及时评估响应和切换到下一系治疗的基础是防止CML的抗性的基础[13] [15] [16] [16] [16]。患有高风险群体的患者的患者,患者考虑了造血干细胞(ALLLO-TGSC)的同种异体移植,在患者中,患者,患者,第一线的治疗失败,以及先进的GML阶段。

  • 推荐的 ITC治疗在连续模式下 - 每日,长,不断。其初始剂量不依赖于地板,体重,生长,患者种族。 ITC的接收可以在任意数量的白细胞的[2] [28] [29] [34] [35] [36] [37]启动。

证据水平A,证据可靠性程度1 ++ .

评论: 尚未开发出在临床实践中安全停止的安全停止证明,尚未开发出来,仅在没有治疗的观察中仅在稳定深mo患者临床研究框架内进行。减少剂量和断裂仅允许毒性现象3-4度。随着ITC的恒定效果,肿瘤克隆的减少和正常血液的恢复,疾病进展的风险降低,患者的存活率增加。实现完全的细胞遗传学反应(FOS)和大分子反应(BMO)是长期存活的有利预后迹象,没有进展持续治疗。

表3中提出了HML患者ITC治疗ITC的血液学细胞遗传学的定义。

表3。 用HML对ITC治疗的反应类型

答案

定义

血液学 (临床血液学)

完整(PGO)

白细胞小于10x109 / l

嗜碱性小于5%

在血度图中,没有髓鞘细胞,幼胞菌,髓细胞

血小板小于450x109 / l

脾脏不可触及

细胞遗传学 1

满(fos)

未确定聚合物中的pH染色体(pH + 0%)

部分(CZCO) 2

pH染色体1-35%Metafaz(pH + 1-35%)

小(MCO)

pH 36-65%梅阿米斯(pH + 36-65%)染色体

最小(Mixo)

66-95%Metafaz(pH + 66-95%)的pH染色体

缺乏(没有中央)

PH pH染色体超过95%Metafaz(pH +> 95%)

分子 3

BMO(MO3.0)

BCR-ABL / ABL率Δ0.1%和> 0.01%(是)

深mo.

MO4.0.

比率BCR-ABL / ABL?0.01和> 0.0032%的国际尺度(是)或ABL?1000的无可止动的BCR-ABL水平

MO4.5

关系BCR-ABL / ABL?0.0032%和> 0.001%的国际尺度(是)或ABL?32000的无可止境的BCR-ABL级别

MO5.0.

关系BCR-ABL / ABL?0.001%的国际尺度(是)或无义的BCR-ABL水平与ABL?10000

1.如果SCI是非信息性的,则完全细胞遗传学反应的定义可以基于鱼的结果(至少200个核的分析),携带嵌合基因的细胞数量不应超过1%。

2.部分细胞遗传学反应和完全细胞遗传学反应包括在大细胞遗传学反应的概念中(BCC - pH + 0-35%)。

3.为了规范结果,需要重新计算国际规模(是)。为了排除富力化的可变性,改变BCR-ABL级别小于1日志(从前值的少于10次),需要在重新分析时确认。

用于HML疗法和计量模式的制剂

在俄罗斯联合会的治疗目前在第一代IMatinib **和ITC2 NILOTINIB **,Dazatinib **,Bostutinib中注册的HML。前三种药物在第一线治疗和两种治疗线失败后使用,在第二种治疗线和两条治疗线失败后。考虑到伴随的病理,突变状态,HML的阶段进行ITC的选择。

证据水平A,证据可靠性程度1 ++ .

评论: Imatinib - ITC的第一代具有选择性BCR-ABL酪氨酸激酶,也能够抑制C-kit,PDGFR-激酶活性。施用伊马替尼时,总存活率8年为85%,生存率没有进展和BC的速度为92%,疾病进展频率在5-8岁的治疗中不超过0.5%。大分子答案(BMO)可从86%的患者获得。大多数患者留住了良好的生活质量和工作能力

对于FA和BC的CF和每天600mg,ImpaxBa剂量为每天400mg [38] [38]。该药物建议在膳食中服用,拿起一杯水。根据HML相的剂量的药物如表5所示。

必须在毒性现象的发展中进行减少的剂量。

在一部分患者中,治疗治疗伊替尼的临床显着效果不是实现或发生的,即抗治疗[8] [3] [9] [5]发展[7]。在耐抗性和不耐受性的患者中,在第二次治疗线中使用ITK2是有效的[10] [11] [12]。通过药物的标准剂量的无效性改善伊马替尼剂量可以有效地是细胞遗传学抗性的一部分患者;在没有PGO的情况下增加伊马替尼剂量的有效性极低了[112,113,114]。考虑到在ITC2上改变治疗的优势在伊马替尼剂量增加之前,伊马替尼剂的增加应该被认为是预约ITQ2或ALLOTGSK的行为之前的临时措施。

表4。 剂量水平伊马那米巴斯

剂量

HML HF.

HML FA和BK

开始剂量

400毫克/天

600毫克/天

提高剂量(+1)

600毫克/天

800毫克/天

提高剂量(+2)

800毫克/天

减少剂量(-1)

300毫克/天

400毫克/天

证据水平A,证据可靠性程度1 ++ [40] [40] [42] [42]。

评论: Nilotinib是一种强大的高选择性BCR-Abl-酪氨酸激酶抑制剂。与伊马替尼相比,对BCR-Abl-Tyrrosinkin酶具有更大的亲和力,与突变体形式的活性为BCR-以150和200mg的胶囊的形式产生。在第一线疗法中,在600mg /天的初始剂量中显示HF HML的患者,并且在FA中的800mg /天的剂量为800mg /天。在第二线治疗中,尼洛替尼在HF和FA中的800mg /天的剂量下规定[41]。无论HML相,接收是否每天2次以相等剂量(300mg或400mg)进行2次,间隔约12小时。这些药物是全胃严格推荐的,因为食物显着增加了药物的生物利用度(高达80%),这导致血浆中尼洛替尼浓度的增加。在饭后2小时内未早服用药物,服用尼洛涅替尼食品不比1小时后不清。胶囊应该用足够的水挤压。

随着有毒现象的发展,尼洛涅米的剂量可以减少到每天2次或每天1次的300mg或400mg(表6)。从600〜800mg的剂量的增加可以导致细胞遗传学或mo的改善,然而,这些结果是在少数患者上获得的,具有较小的观察持续时间,因此有足够的理由建议增加尼洛涅米的剂量在耐药性的标准剂量的抵抗力中。

证据水平A,证据可靠性程度1 ++ .

评论 : Dasatinib是一种与许多酪氨酸激酶和非乳糖蛋白相互作用的多功能药物。 Dazatinib抑制以下酪氨酸激酶:BCR-ABL和SRC系列(SRC,LCK,是FYN),C-kit,Epha2,PDGFR?,PDGFR?体外活性体外突变体形式抑制细胞系的生长与BCR-ABL超表达,激活替代的致癌路径,包括SRC系列的激酶(Lyn,Hck)[43]。 Dasatinib的可能性显示渗透血液血液屏障[44]。

达斯替尼以20,50,70和100mg的片剂的形式产生。用于HF的推荐剂量的Dasatinib为100毫克/天,并且FA和BC 140 mg /天。当HF中的剂量剂量剂量剂量剂量剂量剂量的毒性现象时,每天1次次数减少到80毫克,患者和BC的患者每天均多为100mg×1次,再发作毒性高达80毫克/一天(表6)。关于将掺散剂剂量的效率增加到140mg / d的数据不是。在这方面,在临床实践中,药物剂量的增加是不合适的。

证据水平是证据的可靠性1 ++ .

评论: Bozutinib抑制剂BCR-ABL激酶,以及SRC系列的激酶,包括SRC,LYN和HCK。该药物对PDGFR受体的抑制活性最小,并且释放形式 - 用于口服给药100和500mg的丸。标准剂量 - 每天500mg。

在不希望的现象的情况下,阻碍在标准剂量中延续治疗的情况下,剂量可以减少到400和300mg每天1次(表5)。没有关于增加博骨蛋白剂量的有效性的数据,这些药物的标准剂量的无效性,因此剂量的增加是不合适的。

表5。 Nilotinib,Dazatinib和Bozutinib的剂量

剂量

尼洛替尼

大藏

博斯特替因素

第一线疗法HF

第2行治疗HF和FA

第一线和第二次HF疗法

第一线和第二线治疗FA和BC

第二和随后的治疗方法HML HF,FA和BC

开始剂量

每天600毫克 - (300mg x白天2次)

每天800毫克(日内400毫克x 2次)

每天100毫克x 1次

每天140 mg x 1次

500mg x1raz在法庭上

减少剂量(-1)

每天400毫克x 1次

每天600毫克(300mg x白天2次)

每天80毫克x 1次

每天100毫克x 1次

400mg x1raz在法庭上

减少剂量(-2)

每天400毫克x 1次

每天50毫克x 1次

每天80毫克x 1次

白天300mg x1次

ITC患者的第一线治疗HML

证据水平A,证据可靠性程度1 ++

评论 : 与伊马替尼相比,使用ITQ2(NILOTINIB,Dazatinib)在第一治疗中的使用以降低HML进展的可能性和在早期实现深入MO的较高频率。 。在疗法2年后允许剂量的剂量替代尼洛尼尼,以在71%的患者中获得BMO,而44%的患者在接受伊马替尼400毫克/天的患者中实现BMO。在5年的治疗方法中,与尼洛替尼患者的54%的患者达到600毫克/天的患者,与伊马替尼群[45] [18]的31%患者相比,达到54%的患者。在第一线的400毫克/天的剂量为100mg /天的Dazatinib在100毫克/天的剂量上进行了比较,在达到BMO至2年的治疗方面也表现出有利的优点:64%的接受达沙替尼和46名患者伊马替尼治疗患者的百分比[17]。

Nilotinib和Dazatinib提供了更高的成就频率;与伊马替尼[67]相比,MO4.5,其可以在没有治疗的情况下以控制观察的视角增加患者的数量。达到5年的治疗,达斯替尼患者的42%患者达到了深度MO4.5,与伊马替尼组的33%的患者进行了比较[49,111]。

同时,发育不良事件的可能性(例如,使用尼洛涅韦的外周血管闭塞,Dazatinib在长期治疗期间的胸腔积液的发展)需要估计患者的相关风险因素[55] [ 12] [56] [68]。 iMatinibe毒性简介是安全的,第一线治疗的经验是最长的。它今天也是最实惠的药物。然而,与ITQ2相比,BMOS和Deep Mo快速实现的可能性较低,它们的收据仅在很长一段时间内期望[66] [67]。伊马替尼可能是对低风险组患者的最佳治疗,60岁以上的患者,和/或相关疾病的患者限制ITQ2的转让。

第二和以下患者HML患者ITC治疗。

证据水平A,证据可靠性程度1 ++ .

评论 : 在第二线的HML治疗中使用ITC2是在不可宽容和不成格的抗性上有效的。在59%的HML HML患者中,当在第二种处理线中使用尼洛替尼时,BCC在抗抗性或不成熟的患者中实现,而44%的患者在[46] [18]中观察到[18]。在IMATINBY期间使用达沙替尼治疗患者的患者,在伊马替尼的抗性期间,在59%的患者中实现了BCC,在49%中获得PCT [47] [12]。在FA中使用Dazatinib允许在24%的患者中获得33%和PC的BCC [48]。BC的达斯卡替尼变化使得在30%的骨髓BC患者中获得BCC和50%的患者淋巴BC患者6个月,但这些答案并不耐用[49]。

Bostutinib还原始患者有效的抗性(n = 200)或疗法的患者(n = 200)或先前治疗的Imatinab的不耐受性(n = 88)。随着观察的中位数?24个月的累积频率,PCO和PC的累计频率分别为77%,57%和46%,BMO和深mo获得35%和28%。 Bozutinib还表现出患者的有效性,不仅具有伊马替尼的治疗失败,还具有新的ITC(Dazatinib,Nilotinib)。在未成熟和达斯替尼治疗后,PGO,PCO和BMO达到62/86(72%),16/72(22%)和20/78(25%)患者。这些相同的指标在20/26(77%),5/24(21%)和1/19(5%)的患者中取得了达到,以前接受了伊马替尼和尼洛替尼的患者。因此,在Bosutinib接收后两种ITC进行治疗之前的患者可能不仅可以达到PGO,还可以达到髓,而且还达到更深(细胞遗传学和分子)反应[50] [51] [52]。

改变治疗时ITC选择的原则

证明B级,证据可靠性程度1+

评论: 一些疾病和各国是在申请个人ITC时开发不良现象的危险因素。考虑到毒性概况,ITC在下面列出的一些疾病中使用了谨慎使用。

        nilotinib **:

  1. 历史胰腺炎 - 在极少数情况下,注意到胰腺炎的加剧;淀粉酶,脂肪酶的水平可能增加。

  2. 糖尿病 - 针对治疗背景,尼洛替尼可能出现高血糖;

  3. 显示出对血管,心血管缺血性事件,闭塞外周血动脉疾病的动脉粥样硬化损伤 - 显示出与存在于总体群体中存在的心血管疾病的现有危险因素的患者中发育的概率增加[54]。

     Dazatinib **:

    1.慢性心血管疾病,慢性阻塞性肺病,支气管哮喘,肺炎,胸部损伤,自身免疫性障碍 - 影响胸腔流出频率的因素[55] [56];

2.胃肠道慢性疾病具有高风险出血风险,持续接收反射 - 大唑替尼的反思效应[57]。

BOSTUTINIB: 肝肾功能急剧侵犯[58]。

所有ITC都应在患者中谨慎使用细长的QT间隔,以及临床发音的心力衰竭,左心室功能障碍,心律失常。应避免使用CYP3A同工酶的电感器和抑制剂以及延长QT间隔的药物的电感和抑制剂的同时使用ITC。

证据水平A,证据可靠性程度1 ++ .

评论 : BCR-ABL突变决定白血病细胞对某种ITC的影响的敏感性。在诊断时,建议突变状况确定在FA和BC中首次亮相HML。而且,建议使用酪氨酸激酶结构域BCR-ABL的突变的存在,以探讨治疗的失败,并在改变ITC之前。

为ITC定义低灵敏度的突变:

  1. Dazatinib - F317V / L / I / C,T315A,V299L,Q252H。当识别出这些突变时,优选治疗 尼洛替尼 ;

  2. NILOTINIB - Y253H,E255K / V,F359V / C / I.当鉴定这些突变时,优选疗法 达斯托涅替尼 ;

  3. 至Bostutinib - E255K / V(优选疗法的Dazatinib),V299L(优选治疗Nileotinib),G250ev299L(可能约为Nilotinib和Dasatinib)。

所有ITC列出的治疗(Immatinib,Nilotinib,Dazatinib,Bostutinib)如果存在突变T315i [62] [63]。当识别出这种突变时,建议寻找HLA相同的供体,实施Allo-TGSK或将这种患者纳入临床研究。随着Allo-TGSK,羟基尿,小核糖,多发疗法,干扰素疗法的不可能性,作为替代治疗。 HMLS与T315i突变患者的选择药物最近被Ponatinib(Iclusig®,Ariad,美国)批准,但目前该药物未在俄罗斯联邦注册[64] [65]。

监测HML患者ITQ治疗的结果

证据水平A,证据可靠性程度1 ++ .

评论: 为了及时评估治疗结果和可能的不需要的治疗现象,有必要定期监测临床实验室指标(表6,7)。考虑到对药物长期接受的需要,建议与患者定期对话以控制治疗的承诺。

表6。 HML患者接受ITC的动态调查的频率

学习

监控频率

临床血液测试

每15天在达到和确认PGO之前,在下文中,至少每3个月或根据需要确认

骨髓的标准细胞遗传学研究(STIS小于20 Metafaz)(如果是不可能的 - 鱼)

在治疗的第3个月的第3个月;

在治疗的第12个月(当PC在第3个月达到3月份并在第6个月确认时);

随着治疗失败 (初级或次级抗性),当发生莫名的细胞贫腺时;

如果有DHA(在亮相或治疗期间),则在pH-阳性和pH阴性细胞中更频繁的细胞遗传学监测;

在水平 bcr-abl。 通过定量PCR细胞遗传学研究方法小于1%是不合适的

定量PCR实时(水平测量 bcr-abl。 表示对照基因的副本数量 ABL. )

每3个月一次 在到达并确认BMO之前,然后每6个月*

该实验室必须有转换因素呈现国际规模的结果是(%)。在没有转换因素的情况下,建议在同一实验室进行研究。

突变分析 bcr-abl。

为了 失败 第一线疗法,切换到其他ITC或其他类型的治疗时

血液化学

在第1个月的治疗期间每15天;

治疗前3个月每月1次,

接下来,每3个月至12个月治疗1次;

12个月后 - 在6个月内1次。

如有必要,毒性估计显示出更频繁的控制

ec

在患有风险因素的患者中,心血管疾病推荐监测临床适应症;

移动到其他ITC时:在开始新的ITC之前,在接收新ITC的一周内

哺养患者的射线照相/禁区

每年1次或临床适应症

*频繁的控制可以在没有治疗的情况下纳入观察研究之前评估深度分子响应的稳定性

保持根据治疗结果的策略

证据水平A,证据可靠性程度1 ++

评论 : 第一线疗法的效果可以被视为最佳,治疗衰竭,警告(表7)。

通过最佳反应,通过相同的TTC药物继续治疗。

在没有最佳反应的情况下,建议检查患者对治疗和可能的药物相互作用的承诺,对BCR-突变进行分析

在治疗IMatinib和ITC 2开口设置警告时,继续在同一剂量中接收药物,进行更频繁的监测,以确保在发生故障时准备改变治疗。

如果疗法失败,第一行的伊马替尼显示出于ITQ2的转型,考虑到可移植性和突变状态。在对ITQ2的有限访问的条件下,随着治疗的失败,伊马替尼在第一行中,必须立即将不成熟的剂量增加到600-800毫克,考虑到可移植性,作为ITQ2的翻译的临时措施.U患有高震中风险组的患者,DHA在pH-阳性细胞(预期不利因素)中优选地改变ITC而不是伊马替尼剂量的增加。

随着ITQ治疗的失败,第一线治疗表明药物的变化将药物变为另一个TQ2;在患者的利益,考虑在临床研究框架内进行实验治疗的选择,显示如果可用,则显示出现HLA键入狭窄。没有充分证明第一行中ITQ2增加的有效性,因此它是不可含量的。

表7。 根据对疗法反应的响应的持续时间和性质治疗CML慢性阶段的患者的建议

治疗期限

最佳答案

警告

治疗失败

在诊断时

高风险 pH +细胞中的“有意义”异常

3个月

全血液应答(PGO)

pH +。 <35%(CZCO)

BCR-ABL <10%

pH + 36%-65%(MCO)

没有pgo

pH +。 >95%

危险因素失败:

pH +> 65%(少MCO)和BCR-ABL?十%*

6个月

pH + 0%(FOS)

BCR-ABL <1%

pH + 1-5%(CZCO)

BCR-ABL 1%-10%

pH +> 35%(少CZCO)

BCR-ABL?十%

12个月

pH + 0%(FOS)

bcr-abl。 <0.1%(BMO)

pH + 0%(FOS)

BCR-ABL 0.1-1%

pH +> 0%(小于FOS)

BCR-ABL?一%

在未来和随时

bcr-abl。 <0.1%(BMO)或更少

DHA在photp细胞(-7或7q-)

失去PGO,

PSO损失,

损失BMO **

BCR-ABL突变

DHA在pH +细胞中

*如果仅进行分子分析,建议重新研究1-3个月以确认结果。

**确认BMO的损失:BCR-ABL>在两个或多个连续分析中的0.1%,其中一个BCR-Abl> 1%。

在设置3个月后的出现故障时参考策略。 Therapia.

证据D水平D,证据的可靠性水平4 .

评论 : 其中一个争议和暧昧的位置是BCR-ABL治疗早期变化的问题> 10%水平至3个月的ITC治疗。 BCR-ABL> 10%预期不利的是预测整体存活,没有进展的存活率,以获得施用任何指示的ITC(治疗失败的风险因素)时获得深MO。显然,延续的治疗不效益,增加了疾病进展的风险。然而,在不同的年份,国际专家在3个月内制定了不同的疗法变革概念(专业社区ESMO2012,ELN 2013,NCCN 2013-2016的建议)。这是由于缺乏随机研究,比较了在BCR的这一时期治疗方案的变化

对工作组的讨论达成了共识,即在鉴定BCR-ABL级别> 10%时,可以从第3个月的治疗开始进行治疗的早期变化。要确认此处理的故障,所示为了评估结果和细胞遗传学,以及同时的分子遗传方法 - 也可以巩固肿瘤质量的大量(pH> 65%和BCR-Abl> 10%,因为ITC治疗失败的危险因素)也是如此通过重复的实验室测试(细胞遗传学,分子遗传学)证明了确认鉴定的变化。

治疗第二和后续治疗线的失败

证据水平是证据的可靠性1 ++

评论: 根据国内建议,欧洲建议在二线施用ITK2疗法,在没有PGO的情况下3个月,至少MCO至6个月的治疗ITQ2软件抵抗治疗(表12)治疗能力随着第二个和更多ITC的治疗系列的失败。缺乏正常血液形成的储备,长细胞凋亡使得难以满足恒定模式和全剂量的长期使用ITC,这降低了治疗的有效性。作为治疗选项,翻译到另一个ITQ2,Allo-TGSC。当获得临床和血液学缓解时,以及在第三阶层治疗的白血病克隆(临床和血液学反应,细胞遗传学反应)的情况下,应立即解决Allo-TGSC实施问题。在没有威慑目的的情况下没有疾病的效果和进展,所示的使用细胞抑制剂,羟基尿布。

表8。 响应ITC作为秒和更多疗法的标准

ITQ2,月份治疗的持续时间

特征答案

目标响应水平

警告

失败

在治疗之前

血液学抵抗伊马替尼

细胞遗传学抵抗第一线

高风险

3个月

BCR-ABL?十%

和/或pH + <65%(MCO)

BCR-ABL> 10%

和/或pH + 65%-95%(MILLO)

缺乏pgo

或pH +> 95%

或新的BCR-ABL突变

6个月

BCR-ABL?十%

和/或pH + <35%(CZCO)

pH + 36-65%(MCO)

BCR-ABL> 10%

和/或pH +> 65%

和/或新的BCR-ABL突变

12个月

BCR-ABL <1%

和/或pH + 0%(FOS)

BCR-ABL 1-10%

和/或pH + 1%-35%(CZCO)

BCR-ABL> 10%

和/或pH +> 35%

和/或新的BCR-ABL突变

在任何后续时间

BCR-ABL? 0.1%(BMO)

DHA在药物细胞:-7或7Q-

或BCR-ABL> 0.1%

丢失PGO或损失PC或CZCO

确认BMO1损失

BCR-ABL突变的外观

DHA在pH +细胞中

同种异体TGSK与HML的适应症

证据A的水平A,证据可靠性程度1+

评论: 应当考虑到HML进展的危险因素,ITC公差以及Allo-Tsgk的风险因素,单独讨论患有ITC 1-3线路治疗的抵抗力或不耐受ITC 1-3系列的疾病的疾病。

在HF HML的患者中与ITC治疗,HLA类型的讨论适用于预防组的患者,具有高风险的HML进展(pH阳性细胞中的临床显着的DHA)受到低风险的影响移植并发症和相关供体(表12)。 HF HML患者外周血(Allo-TGSC)的同种异体骨髓移植或造血干细胞的证词是第二代ITC的ITC,T315i突变的鉴定[28] [19]。在HLA兼容的兄弟姐妹的情况下,年轻的(40岁以下)HML HF患者和低移植风险是建议咨询Allotgsk的专业中心的患者,以结束于Allotgsk的可能性。

BC GML中的患者在达到ITC背景的第二个HF和/或ITC与化疗的ITC组合后立即从相关或无关的供体中推荐Hero-TGSK [73]。表9列出了用HMD进行同种异体移植的建议。

表9。 术治疗酪氨酸激酶治疗抑制剂的患者治疗术治疗的策略以及HML的同种异体骨髓移植/造血干细胞的决定

第一线治疗:

imatinib或nilotinib或dazatinib

HLA型患者及相关捐赠者仅在具有高风险组的警告组和临床上识别pH +细胞中的临床显着的DHA

二线,到第一行的不耐受

任何其他注册的ITC(伊马替尼或Nilotinib或Dazatinib或Bozutinib)

第二行,第一行的失败imatinib

Nilotinib或Dazatinib或Bozutinib或临床研究

HLA键入患者和相关捐赠者

二线,尼洛尼布在第一行失败

达沙替尼,或Bozutinib或临床研究(Ponatinib,其他制剂),

HLA键入患者和相关捐赠者,搜索无关的捐助者,解决Allo-TGSK的问题

第二行,第一行失败的Dasatinib

Nilotinib或Bozutinib或临床研究(Ponatinib,其他制剂)

HLA键入患者和相关捐赠者,搜索无关的捐助者,解决Allo-TGSK的问题

第三行,失败和/或INTOLANCE 2 ITC

任何可用的ITC

参与临床研究,

Allo TGSC对于举办捐赠者

T315i随时突变

Ponatinib或临床研究

HLA键入患者和相关捐赠者,搜索无关的捐助者,解决Allo-TGSK的问题

全文EBMT协会的危险因素[36]:

- 讽刺期0分,加速阶段1点,匍匐危机2分;

- 少于20年0分,20-40年1点,超过40年2分;

- 从诊断到Allo TCM不到1年的0分,超过1年1点;

-hla-相同的兄弟姐妹0分,其他捐赠者1分;

- 保罗捐赠者接受者接受者 - 男人1分,有0分捐赠者的其他组合。

偶联和细胞抑制治疗

  • 推荐的 琼脂糖菌以减少肿瘤肿块在疾病的首次衰退,硫酸嘧啶和细胞抑制疗法对几种ITC治疗的抗性,其他治疗的不可能性,具有姑息的目的[36]

证据D水平D,证据的可靠性水平4

评论 : 在HF HML中,使用化疗产品在单色疗法模式下进行,在下列情况下分配:1)以减少检查期间的肿瘤的质量,直至细胞遗传学研究的结果或分子遗传研究并保持血液学反应; 2)当持有另一种治疗时是不可能的:对ITC的抵抗和/或不耐受。

以下药物通常使用:羟基氨基甲酰胺**剂量为10-50毫克/千克/天,取决于血液试验指标(表10),CELCPTOPURIN ** CITARABIN **。为了预防CITT系统期间与肿瘤裂解综合症相关的并发症,引入足够体积的液体(在没有心力衰竭的情况下最高2-2.5升/平方米),Allopurinol剂量为300-600毫克/天。在白细胞抑制的情况下(微循环障碍:脑病,视力的减少,肾功能衰竭),粘膜表现出具有症状目的。在FA和BC中的患者可以根据夏季白血病的治疗进行多译,取决于爆炸的表型,包括ITC。

表10。 羟基核酸的使用方案

血液白细胞数量

剂量羟基氨基甲酰胺

> 100x10 ^ 9 / l

40-100x10 ^ 9 / l

每天50毫克/千克

每天40毫克/千克

20-40x10 ^ 9 / l

每天30毫克/千克

10-20x10 ^ 9 / l

每天20毫克/千克

10-5x10 ^ 9 / l

每天10毫克/千克

<3x10 ^ 9 / l

*暂时取消

*羟基的接收必须是规则的,因为当药物被取消时,白细胞水平再次增加。监测白细胞和其他血红音指标的数量(血红蛋白+血小板+血型配方)必须每周进行。

治疗干扰素α

证据D水平D,证据的可靠性水平4

评论: 治疗药物if-?当未显示ITC疗法时,它在特殊情况下进行。应用if-?也许在怀孕期间,当检测到T315i突变并且不可能实现Allo-TGSC时。毒品的最大效果是否 - ?在HML HML中处方时观察到,具有FA和BC,IF的治疗的有效性 - ?不证明。

4.康复

治疗患者的一个重要点是他们的心理和社会康复。旨在恢复心理和社会功能的活动应在几个层面进行:

  1. 个人 - 血液学家的作品与患者澄清疾病过程的特征,日常生活中完全恢复的前景,以保持与人口相比的预期寿命,可能保留生殖功能的可能性;如有必要,心理治疗师和/或精神科医生的咨询援助,任命必要的药物治疗和非药物影响方法;

  2. 家庭 - 在患者允许亲属和密切资料中的患者的允许,解释对患者的道德支持的需求,以增加对健康恢复的治疗和加速的依从性;

  3. 集团/人口 - 教育和培养“HML患者学院”,提供关于发展机制的最新信息,在诊断和治疗HML的成就,方法纠正不良治疗现象,交换经验和交换经验专业和社会康复患者之间的互助,与健康和社会保护当局的沟通。

  4. 俄罗斯联邦HML患者心理和社会康复的毫无疑问的成就是血液医生和HML患者的公共组织之间的广泛合作。这种合作的结果是通过参与领先的血液医生,在该国几乎所有地区组织和定期为“HML患者学校”组织和定期开展“HML患者学校”。

水疗护理

关于在ITC引入之前,关于ITC在ETA中的任何类型的物理治疗和疗养度假村治疗HML患者的任何类型的物理治疗和疗养疗效治疗的传统方式。然而,如果患有深度反应水平(FOS,BMO)的患者,均可使用物理治疗的局部暴露方法录取当地疗养院治疗此类患者的患者。可能的激发疾病恶化的因素可能是紫外线照射(呈现),电磁效应方法。额外的禁忌症可能是ITC治疗副作用的表现。

5.预防和免除观察

5主要预防

由于目前无法区分该疾病的病因因素。制定关于CML的初步预防的具体建议目前是不可能的。

  • 推荐的 预防背景前材料疾病和国家,承诺健康的生活方式,消除慢性中毒,限制接触有害的生产因素,参与病例[28] [29]。

证据D的水平D,证据的说服水平4。

5.1二级预防

在识别疾病后,保存患者的生活和健康的最重要因素尽可能迅速地掌握ITC的待遇和对患者的严格承诺履行关于治疗和监测对响应的建议治疗。[28] [29]。

HML患者的现代药物治疗从绝大多数患者中高效。控制不需要的ITC现象的建议和替代选择药物的可能性使得几乎可以在疾病的发生前几乎完全保持身体状况和每日活动水平[29] [29]。

6.影响疾病课程和结果的其他信息

促进ITC疗法不需要现象的发展策略。

抗临时效应是HML疗法的无条件优先级。然而,在鉴于药物长期接收的需要[28] [2] [29] [29] [2] [2]

ITC治疗的大多数不需要的效果是良好的控制,低毒性。使用伊马替尼超过15年的长期结果并未揭示含有额外或玻璃质现象的毒性。 ITQ2的使用具有较小的观察期,新的不期望现象的数据继续积累当前时间。

对使用ITC的背景的毒性可以分为血液学和非血液学。根据毒性NCI CTCAVER4.0的标准估算不希望的现象的严重程度[74]。一些类型的毒性ITC在G1附录中呈现。

血液学毒性

血液学毒性是指血红蛋白,中性粒细胞病变和血小板减少症水平的降低。

贫血在HML的所有阶段的任何程度都不是ITC治疗中断的指示。考虑到临床情况,显示了对患者的额外检查消除贫血的其他原因。在贫血综合征的临床显着表现的情况下,示出了红细胞质量[28] [29]的替代输血[28]。任命促红细胞素准备的适当性是有争议的。在中性粒细胞病和血小板减少1-2度,在任何相中,不需要剂量的ITC剂量和治疗中断的剂量[28] [2] [29]。在3-4度的中性粒细胞率和/或血小板减少症的HM HML中,临时取消ITC与每周一次血液临床分析[28] [2] [29]。

在恢复到嗜中性粒细胞的绝对数(ACH)到大于1.0×109 / L的水平后,血小板超过50x109 / l更新ITC的治疗 )[28] [2] [29]:

  • 如果治疗中的休息时间不到2周,则在双剂量水平中突破2周(见表6和ITC的表7剂量),在相同剂量中恢复处理。

  • 如果预先降低ITC的剂量,1个月后稳定血液图指标,建议恢复到标准剂量;

  • 随着延长的节拍病,短期使用粒细胞菌落阳性因子(M-KSF)是可能的:菲格拉特在皮下的剂量为5μg/ kg /天,在没有引入KSF先生的效果的情况下,需要减少剂量或ITC的变化,考虑到白血病克隆水平评估的结果 BCR-ABL;

  • 随着持久的重复细胞分子,有必要进行调查(骨髓图,骨髓组织学检查),以排除疾病的进展,骨髓纤维化的发展。

在FA和BC中,CML即使存在中性粒细胞减少和血小板减少3-4度,用于诱导缓解后的诱导ITC的治疗不应中断。血小板减少3-4度,出血综合征显示血小板浓缩物的输血[28] [2] [29]。如果在1个月的治疗后骨髓抑制仍然存在,则显示与血管图计数的胸骨刺穿,以消除疾病的进展[28] [2] [29]:

爆炸的数量小于5%,减少骨髓细胞应在治疗中继续休息。监测血液的临床分析每周至少进行一次。恢复治疗恢复在恢复绝对的中性粒细胞(ACH)到大于0.5×10 ^ 9 / L和血小板的水平,超过50x10 ^ 9 / l。随着骨髓抑制的重新出现,应该减少itek的剂量。随着中性细胞减少的延长和/或反复发作​​和外周血和骨髓中没有松弛,可以使用M-KSF;

如果有超过5%的爆炸和高蛋白骨髓,应讨论改变治疗策略的问题。当从一个TQ切换到另一个TQ时,有可能发展交叉血液毒性,因为HML患者的TRAPID细胞分子显然是更加连接的特定ITC的特征,因为随着减少的情况正常血液储备。对于高级HML阶段的患者特别明确表现出,以及抗抗ITC治疗患者的患者。具有3-4度的重复细胞孔,这使得难以在连续模式下进行ITC的处理,因此有助于降低治疗效率,显示了对Allo-TGSC的实现的探讨。

否定毒性

除了血液毒性外,ITC治疗可能仅被ITC的相对选择性相关的其他副作用和影响有机体各种过程的各种过程的各种酪氨酸激酶的可能性。用ITC治疗的最常见的副作用是恶心,呕吐,腹泻,流体延迟随着水肿的发展,皮疹,瘙痒,弱点,睡眠障碍,肌肉疼痛和关节。特别重要尤其参与有关ITC药物不断接收的需求。即使是持续现有副作用的小严重程度也可能导致依赖于治疗(合规性)的减少 - 通过患者通过接收或减少药物剂量,这导致治疗效率降低。不成熟的非血液毒性的谱不同。

在肾性毒性的发生中,ITC治疗的副作用应与伴随疾病的可能临床表现不同。先进的额外检查患者消除其他病理学。为了尽量减少毒性现象,需要足够的症状性疗法。

表11中介绍了ITC背景下的非摇癌毒性的各种表现形式的患者的总策略。应该强调的是,治疗和减少剂量的毒性允许的毒性2度长和/或重复发作,并且一次性毒性为3-4度。 ITC治疗的不耐受性可以通过长(2-3个月)进行状态,以保持2汤匙的毒性现象。在足够的伴随治疗的条件下,以及毒性的重复现象为3-4度。对治疗的不耐受是对另一个ITC翻译的指示,因为药物中的否定毒性的轮廓不同,并且交叉孵化是最小的[28] [2] [29]。

表11。 ITC的发星性毒性治疗总策略

毒性程度

策略治疗

学位1。

没有剂量突破治疗和减少剂量

2学位:

- Delivacy <7天

- 持续时间> 7天

或者在重新出现毒性时

没有剂量突破治疗和减少剂量

最好是取消治疗;解决毒性后,仍然不到2度的恢复治疗。

在休息时间不到28天,在同一剂量的恢复处理,超过28天是一种剂量的减少。

如果对1个月的减少剂量的背景下没有增加毒性,则建议恢复标准剂量。

学位3或4学位

取消治疗;减少毒性后 <2度以在双剂量水平中恢复治疗。

随着毒性的持续时间超过28天,相同类型的毒性重复发作表明翻译与另一种治疗。

应当注意,根据CTCAE标准,在治疗下,在I-II度中正式定义的一些参数(如胆固醇水平),尼洛替尼需要特别注意和纠正,考虑到缺血发展的概率增加使用该药物的血管事件[53]。尽管CTCAE定义的毒性程度低,但由于CTCAE定义的毒性低,并且由于复发性质,尽管CTCAE定义的毒性程度低,但仍不允许在恒定模式下继续治疗[75]。腹泻1-2汤匙。 CTCAE在治疗Bozutinib下可以显着恶化患者的生活质量,但在治疗过程中的发育程度和发育频率的降低,彻底矫正。

在某些类型的乳腺毒性中治疗的策略需要单独考虑。

否定的否定现象的否定毒性。

产漏血症和缺血性血管事件的风险

侵犯脂质代谢和高胆固醇血症的22%的尼洛替尼患者标记为22%,而在使用过度的患者中只有3%,这种不良现象已经可以在尼洛利巴接受3个月后注册,并且与缺血性发生相关血管事件,特别是外周闭塞动脉[76] [77] [78] [79]。胆固醇水平超过240mg / dl(6.2mmol / l),公认风险高,按照美国临床内分泌学家(AACE)协会的管理,高胆固醇血症也是风险规模中包括的因素之一从血管事件得分[80]。

通过非药物方法的复杂使用,可以减少高软水血症:饮食,身体活动,并且在施用各种低质瘤药物时也成功地提出了药物纠正,例如他汀类药物。因此,旨在减少胆固醇水平的措施是适当的,以降低HML患者血管缺血事件的风险。俄语建议详细介绍了胆固醇及其体血细胞派(LDL)的靶水平,以便诊断和纠正脂质代谢紊乱,以预防和治疗动脉粥样硬化[80]。应在咨询心脏病专家后进行低灵血治疗的决定。

缺血性血管事件的风险评估

收集anamnesis和物理评估有助于识别可修改的(适用于校正)和未经可拆卸(永久性)危险因素,以便在每个特定患者的心血管并发症中发展。重要的是收集有关以下参数的信息:年龄,身高,体重,吸烟,体重指数,收缩压水平,一般胆固醇,LDL,HDL,糖尿病的存在,患有针对性器官的糖尿病,在家庭历史中存在家庭含有dlypidemia。

特别注意的目的是已经组成的血管事件:冠心病(IBS),脑,外周血和椎管的动脉粥样硬化,以及糖尿病患者和靶向器官。所有这些都与之相关 对死亡风险很高的类别 从心血管事件中,它来自这类患者,有必要达到胆固醇的目标水平,以及尽可能多的胆固醇 在可修改的风险因素 心血管事件是:动脉高血压,糖尿病,吸烟,身体活动低,肥胖。开发缺血事件的未经可制因素是男性地板,年龄,心血管疾病的家族史(CVD)

在没有IBS临床表现的患者中,显示了CVD和动脉粥样硬化的发展风险,以防止其发展。第一阶段是评估来自CVD的10岁的死亡比分规模 患者超过40岁 ,按照批准的建议[80]。该分数包括以下指标:年龄,性别,吸烟,收缩压,胆固醇水平。取决于所得的结果,患者指的是适当风险的类别:低,中等,高,非常高。

为了计算在评估得分参数时获得的CVD的开发的风险(%的显影概率)乘以相应的系数(X 4用于女性,男性x 3);在存在糖尿病的情况下,妇女的系数x 5,男性x3。

为了计算少年年龄不到40岁的年轻患者CVD的相对风险,提供了一种单独的分数规模,其中收缩压,吸烟,胆固醇水平被考虑。

此外,目前建议考虑HDL的水平,这是一种保护动脉粥样硬化的有利因素。

根据既定的风险类别,个人治疗策略,包括可修改危险因素的措施复杂,包括伴有低血脂药物的帮助。对于与每类风险相关的患者,根据建议[80],建立其目标胆固醇水平。

在进行治疗时,应通过对不利危险因素的相应校正来确保尼洛涅替尼的终身适应症。如有必要,显示监测专家(心脏病专家,内分泌学家),该专家(心脏病学家,内分泌学家)在每个特定情况下建立调查的最终范围和额外的评估方法:踝关节指数的定义,检测双面疼痛的动脉粥样硬化斑块,表演多层计算断层扫描。

如果发生CVD的高风险,则优选伊唑替尼(Dazatinib,Bostutinib)。

浆液腔中液体的腐蚀性积分(最常见 - 胸腔,较少 - 心包,腹部)

这种不希望的现象是特别用于治疗Dazatinib,更常常发生在与较低剂量相比施加每天140mg的剂量。根据各种研究,开发的概率范围为14%至25%[111]。应警告患者,如果它们出现胸腔积液的症状(呼吸短促,咳嗽,心动过速),迫切地检查医生和额外的诊断:肺部的打击乐定义,肺部听诊,X射线研究胸部器官,胸腔超声腔,目的估计胸腔积液的体积。这种不良现象可以在各种长期治疗方面发展(2.5-5.5岁的治疗后),包括达司替尼耐受性耐受性的患者[55] [56]。可以通过放射性标准估计积分量,并且根据超声诊断,取决于所占用的胸腔的体积(表12)。

表12。 胸膜流出物的分类

程度

临床症状和应用疗法

胸腔中的液体体积

0

缺席的

-

1

无症状,不需要治疗

<胸腔腔量的10%

2

临床上发音,需要利尿剂或不超过两个胸腔穿孔

11-25%的胸腔腔

3

临床发音,需要氧气吸入,两个以上的胸腔穿孔和/或建立胸腔排水,Plegrodez

胸腔腔的26-50%

4

威胁生活伴有血液动力学疾病或需要肺部的人工通风

51-75%的胸腔腔

症状的存在和累积流体的体积可能通常不一致。为了确定治疗策略,临床症状的存在和呼吸衰竭的敏感度更为重要。

使用达斯替尼引起的胸腔积液治疗策略,如下所示:

  • 在治疗中休息,将来可以在减少剂量中恢复药物的制备;

  • 利尿剂的目的(呋塞米10-20 mg /天,Toramsemid 5-10 mg /天),控制血液电解质和/或短固醇水平(泼尼松0.5-1.0mg / kg 5-7天);

  • 如有必要 - 吸入氧气;

  • 具有严重形式的胸腔积液(4%患者观察到3-4度),呼吸衰竭II-III次 - Thoractisis,液体去除。

导电胸腔穿刺显示在危及生命的状态(纵隔的运动,静止的呼吸急促的运动)或当胸腔积液的原因尚不清楚时,诊断目标。

本身,胸腔积液的外观的事实并未恶化预测。对于对治疗的最佳反应,可以减少药物的剂量。如果治疗的答案是不利的,则患者将患者翻译成替代的IT复合物,表明胸腔积液通常是复发性质,在这种情况下,建议翻译到另一个ITC。

肺动脉高压(滞后)

极其罕见(0.45%的病例),但同时使用Dasatinib时发生的严重并发症,在大多数患者中建立这种诊断时,注意到显着的血液动力学障碍,以及心力衰竭,要求观察重症监护病房。 Dazatinib的34个月(8-48个月)治疗[83] [83],滞后的发展日期为34个月(8-48个月)[83] [84]。它可以检测到胸腔积液(68%的病例)和没有它的患者中。呼吸困难和晕厥是在临床影像,弱点,疲劳,心脏疼痛的疼痛中,不允许接受硝酸盐。在ECG上可以检测到鼠标诊断方法的肥大和过载的迹象,以确认滞后:右心电图的延迟,导尿管。

已经确定,取消Dasatinib时,这种现象可以是可逆的。在发展的发展中,Dazatinib的治疗终止和其他ITC的任命。

肺炎

它是非常罕见的并发症,需要鉴别诊断。在大多数情况下,它在使用伊马替尼以及亚洲国家的使用中描述;它可以是可逆的还是不可逆的[85] [80] [89] [89] [89] [91]

当每天两次以70毫克的剂量使用Dasatinib时,17%的患者根据“哑光玻璃”的类型或隔膜玻璃的增厚,描述了肺部实质的变化[91]。建议转移到其他ITC。

恶心

恶心的发展是使用伊马替尼或波氏体的最特征。 Nilotinib和Dazatinib很少引起恶心。对于恶心,应消除在线的不成熟,建议用膳食服用药物,用大量的水饮用。后一种摄入量的睡眠不到睡眠前2小时,特别是在食管炎作为厌氧患者中。如果毒性,尽管所采取的所有活动,是2度,但建议指定反Meticians药物:Carukal,Ondansetron,其他人。但是,应该记住,抗血症药物可以延长QT间隔。抗酸药物降低ITC的有效性。

利用水肿开发的液体延迟

有必要限制饮食中的盐摄入量,减少使用液体的体积。在更严重的情况下,规定利尿剂,单独选择制剂。

肌肉痉挛

用伊马替尼治疗的症状特征。在治疗开始时更常见,但可能很长。痉挛(更常用的肌肉,脚肌肉)在夜间,锻炼后出现。为了消除它们,有必要补充矿物质的缺陷(钾,钙,镁,磷)。随着毒性明显的毒性(3-4度),接受ITC(3-5天)的突破,通常会降低临床表现,临时减少药物剂量1水平。

骨骼和关节中的痛苦

通常在治疗开始时出现,在1-2个月的治疗后它们的频率降低。简介(3-5天)休息在药物的接受和非甾体抗炎药的短期过程中可以阻止这些现象。

皮疹

通常以抗组胺药制剂,氯化钙和/或用皮质类药物软膏治疗的目的停止。对于更明显的皮炎,有必要中断ITC的接收,并在每种OS的剂量为1mg / kg时分配系统皮质类固醇,逐渐降低至20mg /天。在血液中大量嗜碱性粒细胞(> 30%)的患者中,抗皱皮疹的外观的原因可以是来自嗜碱性粒子颗粒的组蛋白样物质的释放,因为嗜碱性粒细胞的量降低了皮疹的强度。

治疗中适度的皮疹尼洛替尼 - 一种不受欢迎的现象,不伴随瘙痒,不适,并且很少需要药物的剂量校正。

出血和出血

最常见的出血 - 来自胃肠道(4%的患者),较少常见 - 大脑出血(严重 - 患者的1%)。主要观察到达斯替尼治疗。通常,它们会产生严重的血小板减少症。在大多数情况下,出血,可以应对药物制备的悬浮液和血液成分输血的使用,主要是血小板肠。

在11%的病例中患有伊马替尼治疗,出血可以在巩膜中标记为规则,在休息时间短休息或减少剂量后通过;在一些情况下,描述了类固醇的成功使用[84,86],[53] [92]。

腹泻

除了增强肠道摩托车的产品外,它被饮食停止,预约有症状抗阶段基金(吸收剂,洛哌米德)。对于治疗,Bozutinib有效地关注使用洛哌米德。

肝毒性

增加肝脏转氨酶水平可能在不同时间发生以治疗ITC。在某些情况下,使用伊马替尼和乙酰氨基酚(甲酰氨醇)以及病毒肝炎V.因此,显示消除病毒性肝炎的存在,取消潜在的肝毒素(酒精,罐头食品,药用制剂用肝毒性效果)。肝脏保护剂(Heptral,Ursofalc)也在严重的情况下向内使用 - 静脉内与消毒措施结合。在允许后连续肝毒性为2度,该药物的剂量是可临时减少的。当重新开发肝毒性时,有必要对肝功能进行更仔细的研究;显示了对其他ITC过渡发出的讨论,考虑到没有交叉肝毒性。

增加体重

体重的小幅增加可能是由于流体保留,部分 - 在整体福祉中改善了危害中毒症状和食欲正常化的背景。随着超重的患者,有必要在服用ITC时发出增加的可能性,并建议限制盐摄入量,低卡路里的饮食和增加体力劳累。

QTCF间隔伸长

所有ITC都是能够延长QT间隔持续时间的药物。随着QT的显着伸长(超过480毫秒),存在发展寿命降解的心律失常 - 奇偶切割膜的风险。估计Qt间隔时,有必要使用调整后的(考虑心率),例如QTCF(Qt,由Fridericia方法受到)。 QTCF伸长的病例极为罕见 - 不到1%的患者。 QTCF初始​​伸长的患者以及伴随的心脏病学,应留在监测ECG变化的观点中的关注区域。在治疗开始之前,ITC应该尽可能地消除影响本间隔伸长的因素。特别是,钾和镁水平应归一化;服用药物时,还要延长伴随疾病的QT,应考虑更换后者的可能性。应该记住它的先天性QT伸长率,这需要对此类患者的特别关注治疗ITC。表中给出了QTCF伸长症患者的算法。13。

表13。 延长QTCF间隔在ITC疗法背景下进行患者的策略

QTCF Extension.

策略治疗

> 480毫秒。

- 暂时停止接收

- 确定血液血清中K +和Mg ++的含量。缺乏缺陷,将他们的水平填补到正常。

- 分析患者采取的伴随药物,消除延伸Qt的资金

- 如果QTCF仍然存在> 480毫秒,请在临床适应症上重复ECG,每天至少1次,直到QTCF为<480毫秒

- ITQ的治疗可以以相同的剂量恢复,如果安装和消除QT的原因,并且QTCF已返回到<450毫秒的值,并且在初始级别的值中距20毫秒内。

- 如果重新定义QTCF的值,则从初始级别的值超过20毫秒,或者在450之间介于450之间? 480毫秒,UTC的剂量应减少1级

- 在临时停止治疗后更新ITC的治疗时,由于QTCF增加到> 480毫秒,因此必须将ECG恢复后第8天持有ECG至第8天。治疗

- 在QTCF重复增加的情况下,QTCF达到> 480ms停止接收药物,需要治疗。

hyperbilirhiney

最常见的实验室偏差发生在尼洛替尼(69% - 尺寸,7% - 3-4度)的治疗中发生。这种现象与破坏间接胆红素的缀合有关,因此增加发生主要是由于该级分。它更常见于UGT1A1基因的启动子区域的多态性(表型(TA)7 /(TA)7;(TA)7 /(TA)6等))),良性高胆管素的特征(ZHILBERA,转子,大巴德约翰逊)。如果排除溶血,淀粉酶和脂肪酶的活性不会增加,并且胆红素血症的程度为1-2,则应以相同的剂量继续处理尼洛替尼。根据大多数研究人员,即使是3度的毒性也不是治疗终止的原因和剂量减少。凭借长期的血红蛋白血症,建议指定Choleretics(Ursofalk,Isosan)。

淀粉酶和/或脂肪酶的无症状增加

可以经常在尼洛替尼的治疗中观察到。胰腺炎现象(腹部症状与实验室变化组合)在临床研究的2阶段的患者中不到1%。在这些现象的1-2度的严重程度下,动态需要观察(反复生化测试,临床图的评估)。在开发3-4度的毒性,停止治疗时,进行CT腹腔,以对比度排除胰腺病理;当识别胰腺炎的迹象 - 治疗。在减少症状后,在正常的CT-picture到? 1度应该在减少剂量(400mg /天)中恢复尼洛替尼的治疗。随着淀粉酶和脂肪酶的重复无症状增加,高达3-4度,可以通过医生的决定取消或持续取消尼洛涅替尼的治疗。

高血糖

也仅在治疗尼洛涅替尼时发生。随着这种副作用的任何程度,当检测到时,校正应立即开始:降血糖饮食。在饮食背景上没有葡萄糖水平的术语,内分泌学家的咨询显示出消除糖尿病。

七磷酰胺

它是在所有ITC的治疗下发现,通常,临床微不足道(低度,快速标准化)。推荐的饮食随着富含乳制品和鱼类产品的含磷的饮食而增加,减少葡萄糖;含有磷酸盐(维生素,营养补充剂)的制剂内的目的。

低钙血症

推荐的饮食包含含有钙含量增加(乳制品)的产品,降低碳水化合物消耗。如有必要,内部钙制剂的目的。

低肿瘤,低钾血症

考虑到QT间隔伸长这些电解质的延伸的风险,需要校正的钾和镁制剂(Panangin,asparkov)内部的校正;用孤立的脱甜菊 - 镁制剂 - 内部磁盘。

ITC治疗的药用相互作用

所有OTC的代谢主要在肝脏中进行,酶与细胞色素系统P450有关的参与;基本上通过CYP3A4,在较小程度上 - 通过其它同种型,例如CYP1A2,CYP2D6,CYP2C9。

同时接受激活或压倒细胞色素P450的活性的药物可以导致ITC和急性药物的浓度变化,在一起应考虑在临床实践中。如果HML患者同时服用几种药物作为伴随的疗法,并且同时存在治疗或严重毒性的治疗的无效性,有可能怀疑存在影响ITC水平的药物相互作用在血液中。因此,为了使治疗的有效性最大化在毒性的发生或称量中,重要的是要消除或最小化激活或压倒性P450的活性的药物的同时接收,优先于与其他代谢方法的类似方法。

通过同时接收增加CYP3A4 P450的活性的药物,可以观察到血浆中ITC浓度的降低,这降低了ITC的有效性。因此,CYP3A4 P450酶抑制剂的抑制剂导致血浆中ITC浓度的增加,这在临床上表达了加强毒性的毒性的表现。

在存在明显的毒性或对治疗的反应不充分的响应中,为了消除可能在接受伴随疾病的药物中的可能的思想相互作用,建议确定血浆(血清)中ITC的浓度。

葡萄柚汁也是这种酶的强大抑制剂,因此应防止患者需要避免使用。

另外,如上所述,ITC可以潜在地延长QT间隔。在这方面,不建议使用影响QT间隔伸长的其他药物同时使用。在应用G1中介绍了能够欣赏QT间隔的QT间隔的简短列表。

怀孕的策略

根据ITC使用的说明,怀孕是治疗的禁忌症。

接受ITC的女性显示有效避孕[28] [19] [29]。患者需要了解伊马替尼和大唑胺的潜在致畸作用; ITQ2对临床前实验中所描述的胚胎毒性作用的少量研究;在取消治疗时,在怀孕期间复发的可能性;少量对CML的妊娠病例观察[81] [93] [94]。

在HML上规划和维持怀孕的建议是基于小的观察经验,并且需要个人在每个特定情况下使用[95]。安装怀孕,可以在严格控制水平的严格控制下讨论稳定的深度MO4的患者中最小残留疾病。如果患者从中间断的意外妊娠和分类失败,CML治疗的策略是单独确定的。考虑到难度的罕见性,建议积累和分析HML妊娠案件登记册中获得的数据。

在ITQ治疗的哺乳期间,显示了母乳喂养的停止,因为药物渗透母乳[96]。

对于接受ITC的男性,概念没有禁忌症。根据文献中提供的数据,成功完成妊娠的病例对HML患者的伴侣接受了ITC,以及健康儿童的诞生[94] [95]。在一些情况下,针对接收ITC的背景描述了精子发生的减少[97]。

评估医疗保健质量的标准

质量标准

估计

证据可靠性水平

有说服力的建议水平

确认鱼类骨髓和/或骨髓研究的标准细胞遗传学研究诊断以检测嵌合基因 bcr-abl。

好吧

1 ++。

А

确认具有转录类型测定类型的分子遗传数据数据的诊断 bcr-abl。

好吧

1 ++。

А

针对毒素激酶抑制剂进行了靶向治疗

好吧

1 ++。

А

其水平爆炸细胞的细胞化学研究> 30%

好吧

1 ++。

А

治疗由酪氨酸激酶抑制剂进行细胞遗传学和/或分子遗传确认诊断后1个月进行

好吧

1 ++。

А

在治疗过程中对临床血液学指标的评估至少在实现完全血液应答之前每月进行2次。

好吧

1 ++。

А

进行骨髓的标准细胞遗传学研究:将至少20种Metafaz至3个月的治疗研究

好吧

1 ++。

А

进行外周血的分子遗传学研究:测定嵌合转录物的表达 bcr-abl。 P210通过定量PCR进行3个月的治疗

好吧

1 ++。

А

进行骨髓的标准细胞遗传学研究:将至少20米酵母至6个月的治疗研究

好吧

1 ++。

А

进行外周血的分子遗传学研究:嵌合转录物的定义 bcr-abl。 P210通过定量PCR的方法至6个月的治疗方法

好吧

1 ++。

А

进行外周血的分子遗传学研究:测定嵌合转录物的表达 bcr-abl。 P210通过定量PCR或高质量PCR在非典型转录物存在下的方法 bcr-abl。 12个月的治疗

好吧

1 ++。

А

进行外周血的分子遗传学研究:测定嵌合转录物的表达 bcr-abl。 P210通过每3个月治疗或每6个月治疗每3个月的疗法或每6个月的疗法进行每3个月的大分子响应的大分子反应的方法

好吧

1 ++。

А

确定嵌合转录物的突变状态 bcr-abl。 按照以下适应症:加速的阶段或爆破芯片或定量水平的阶段 bcr-abl。 在随后的治疗方面超过3个月的治疗或超过1%的人数;或者没有确定突变状况的迹象 bcr-abl。

好吧

1 ++。

А

在没有治疗失败的迹象或药物抑制剂酪氨酸蛋白蛋白酶的变化的情况下,考虑到突变状态和伴随病理学,治疗的病症*和/或连续/复发毒性2程度和更多

好吧

1 ++。

А

*治疗的失败是没有完全血液或任何细胞遗传学反应的治疗;或缺乏部分细胞遗传学反应或水平 bcr-abl。 超过10%以上6个月的治疗;或者没有完全细胞遗传学反应或完全血液响应的丧失或完全细胞遗传学反应或在6个月以上的任何时候治疗的大分子反应的确认损失

在没有治疗失败的迹象的情况下继续治疗*或治疗失败*结束了关于执行Allo中医的可行性和可能性。

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  112. [112] Kantarjian H,Talpaz M,O“Brien S. 等等。 伊马替尼蛋白酶的剂量升级可以克服慢性髓性白血病患者的标准剂量治疗抗性。 血。 101(2),473-475(2003)。

  113. [113] Zonder Ja,Pemberton P,Brandt H,Mohamed An,Schiffer Ca.初步血液学或细胞遗传学反应不足慢性或加速相慢性髓性白血病患者伊替尼蛋白酶的剂量增加的影响。 癌症res。 9(6),2092-2097(2003)。
  114. [114] Marin D,Goldman Jm,Olavarria E,Apperley JF。仅仅从增加未达到常规剂量的CML患者中的CML患者中的伊马替尼剂量的瞬态益处。 血。 102(7),2702-2703(2003)。

  115. [115] Kantarjian H,Pasquini R,L?Vy V,Jootar S,Holowiecki J,Hamerschlak N,Hughes T,Bleickardt E,Dejardin D,Cortes J,Shah NP.Dasatinib或慢性相慢性骨髓的高剂量伊马替尼或高剂量伊马替尼白血病耐药剂量为400至600毫克日常:随机阶段2研究的两年随访(START-R)//癌症。 2009年9月15日; 115(18):4136-47)。

  116. [116] Hughes TP,Hochhaus A,Kantarjian HM,Cervantes F,Guilhot F,Niederwiers D,Le Coutwieser D,Le Coutre Pd,Rosti G,Ossenkoppele G,Lobo C0,Shibayama H,风扇X,Mensen HD,Kemp C,Larson Ra,Saglio G.每天两次切换到Nileotinib 400 mg的安全性和有效性,用于慢性相的患者,次优响应或前线伊马替尼或Nileotinib每日两次,每日核磷脂300mg。/ hhaematologica。 2014年7月99(7):1204-11

附录A1。工作组的构成

Afanasyev B.V.,俄罗斯,D.N.,儿童肿瘤学士学位教授,血液学和移植术教授。 R M。 Gorbacheva GBOU VPO。没有利益冲突。

Abdulkadyrov K.M.,俄罗斯联邦的尊敬的医生,Ph.D.,博士学位,临床部,临床部门化疗Gemoblastozes,血液抑郁症和骨髓移植的头部“联邦医疗和生物学局的血液学和输血学”。没有利益冲突。

Abdullayev A.O.,Ph.D.,艺术。 ñ。从。俄罗斯联邦卫生部的分子血液学研究中心的分子血液学研究中心,MPN&MPNR-EURONET成员。没有利益冲突。

vinogradova o.yu.,d。M.,教授血液学,肿瘤学和放射治疗Gobos“俄罗斯研究医学大学”部门。你。 Pyrogovamz俄罗斯,头。莫斯科市血液学中心GBUZ GKB他们。 S.P. Kotkin,Ch。 ñ。 sot。 FGBU“儿童血液学,肿瘤学和免疫学联邦科学和临床中心。 D. Rogachev“俄罗斯卫生部,俄罗斯职业职业联合会学家,国家血液学协会(非政府组织)。他被授予俄罗斯联邦卫生部的文凭“在医疗保健领域的优点”。没有利益冲突。

Golenkov A.K.,俄罗斯联邦的尊敬的医生,D。N.,Prog.,Head.。临床血液学和免疫治疗GBUZ MO MONICA。 MF vladimirsky,莫斯科地区的主要血液学家,莫斯科地区的鄂莫议会议员的领土基金专家,Roszdravnadzor在莫斯科和莫斯科地区,血液学科学中心的论文学院科学中心的论文院长的成员莫妮卡理事会。 M.F. Vladimirsky,期刊编辑委员会的成员“血液学和输血学”,“俄罗斯生物治疗杂志”,“onCohematology”,俄罗斯慢性Mielolomicoss联合会专家委员会成员,邀请欧洲专家专家委员会成员多个。他被授予2012年21人议员命令“为祖国的优点”勋章。没有利益冲突。

Gusarova G.A.,Ph.D.,St.N.俄罗斯卫生部GSC中FGBU的科学咨询部门疾病。没有利益冲突。

Zarutsky A.Yu.,D.M.,教授。俄罗斯联邦第一宫内分泌,心脏病学和功能诊断课程与FGBOU诊所的临床疗法,俄罗斯联邦卫生部卫生部的联邦血液天动学研究所主任国家统一企业“Szfmitz他们va Almazov”俄罗斯联邦卫生部,俄罗斯代表在国际基金慢性髓畸形( 国际慢性骨髓白血病基金会 )。 2011年欧洲皇太大耳塞(Eln)的荣誉行动)。没有利益冲突。

Kuzmina L.A.,Ph.D.,头。科学和临床科学和临床化疗和骨髓移植的SSC卫生部的FGBU,俄罗斯联邦的专家伤口,是一个国家血液学学会的成员,被授予“健康卓越”的徽章。没有利益冲突。

Kutsev S.I.,D.M.是俄罗斯Fano的主任,俄罗斯Fano负责人,俄罗斯 - 基因科学中心负责人。 RNIMA NAM的分子和细胞遗传学部。俄罗斯卫生部伊索科夫卫生部,俄罗斯卫生部医学遗传学医学遗传学委员会医学遗传理事会主席,董事会俄罗斯医学遗传学协会管理委员会主席团。没有利益冲突。

Lomai e.g.,ph.d.,c。 ñ。从。尼尔的FSBI血液学研究所“SZFMITZ他们V.A. Almozov”。俄罗斯卫生局联合会议员荣誉文凭,为2013年开始卫生保健领域的优点。利益冲突:Novartis,BMS,Pfeiser - 讲座。 Novartis,BMS-Grants支持。

Martynkevich是,FSBI“俄罗斯血液学和生物学造算研究所的分子和输血研究所”,FSBI学术委员会成员的分子遗传学实验室负责人“俄罗斯血液学研究所和分发学联邦医疗生物学机构。“没有利益冲突。

Morozova E.V.,Ph.D.,PSPBGMU血液学,输血和移植学副教授。院士I.P. Pavlova,欧洲白血病网(eln)会员。没有利益冲突。

Obukhova TN,Ph.D.,医生实验室遗传学,俄罗斯卫生部卫生部联邦国家统一企业的科学和临床实验室负责人,俄罗斯造成宗血液学会欧洲植物学会的奥运会社会被授予俄罗斯联邦卫生部的荣誉文凭。没有利益冲突。

Pospelova t.i.,d。M.,俄罗斯教授,俄罗斯教授,联邦国家预算教育学院的科学工作副校长“诺比伯斯克州医科大学”俄罗斯联邦卫生部。治疗部,血液学和输血FPK和PPV FSBEA在俄罗斯卫生部NGMU,Novosibirsk的城市血液学中心负责人,即西伯利亚联邦结构的首席血液学家和Moo董事长的诺比斯伯斯克地区“血液学学家协会协会“。没有利益冲突。

sudarikov ab,d.bn,头。俄罗斯卫生部FSBI的分子诊断实验室,RFB,RNF,FSVK的专家。没有利益冲突。

Turkina A.G.,D. M.,Prog.,Head.科学咨询部SSC GNS Myelloproiferative疾病的SSC GNS卫生部,俄罗斯国家血液学协会慢性Mielolic学会(NGO),俄罗斯集团负责人,俄罗斯集团负责人,欧洲血统成员专家委员会(eln),欧洲血液学学会研究Leukemias,俄罗斯俄罗斯的成员,国际白血病和相关疾病研究的国际委员会,IACRLD世界委员会,欧洲慢性Mielecosis(Eicml)的欧洲研究组成员,美国阿米什血液学协会(美国血液学学会),西伯利亚血液医生社会。 2012年颁发了俄罗斯联邦卫生部的文凭。没有利益冲突。

TSACE G.A.,D. M. N.,Head。分子生物学实验室,免疫素型和单子石的GBUZ CO“1号区域儿童临床医院1”,Baterinburg,临床实验室诊断科学博士,“医学手段技术研究所”,Bratisrugburg,儿童血液医生和肿瘤学家的成员。没有利益冲突。

Fomins M.S. Scientific sot。 FGBU“俄罗斯血液学研究所和联邦医学生物学机构的流动学”,EHA,Ash,Eln的成员。没有利益冲突。

Chelyrava e.yu.,Ph.D.,St.N.俄罗斯卫生部GSC中FGBU的科学咨询部门疾病。国家血液学会成员,埃尔。利益冲突:参与科学事件的补助,阅读讲座 - 诺华Pharma,“布里斯托尔迈尔斯Skwibb”。

Shuvayev V.a.,Ph.D.,St.N. FSBI“联邦医疗和生物学造算的俄罗斯血液学研究所”,是国家血液学会成员。利益冲突:参与科学事件的补助金,讲座 - “诺华州Pharma”,“Bristol Myers Skwibb”,“Pfeiser”。

Shukhov O.A.,博士学位。科学和咨询部化疗俄罗斯SSC卫生部FGBU的野生疾病疾病,国家血液学协会成员,EHA,埃尔。利益冲突:参与科学事件的补助,阅读讲座 - 诺华Pharma,“布里斯托尔迈尔斯Skwibb”。

附录A2。临床推荐发展方法

临床建议的目标受众:

  1. 专家血液学医生;

  2. 专家肿瘤学家;

  3. 专家治疗师;

  4. 专家产科妇科医生;

  5. 医学大学的学生。

用于收集证据的方法

用于收集/选择证据的方法:

在具有影响因子> 0.3的专业定期印刷品中搜索出版物;

搜索电子数据库。

用于收集/选择证据的数据库:

建议证据基础是Kohrinovskaya图书馆,PubMed和Medline数据库中包含的出版物。搜索深度为30年。

用于分析证据的方法:

用于质量和证据的方法:

表P1 评定方案,用于评估证据可靠性水平

证据可靠性水平

描述

1 ++。

高质量,随机对照研究(RKK)的高质量,系统评价的荟萃分析,或rccs具有非常低的系统误差风险

1+

定性进行的Meta分析,系统评论或RKK

一-

元测试,系统评价或具有高风险的rcks

2 ++。

高质量的系统研究评价案例控制或队列研究,缺乏或非常低的混合效果或系统误差的风险以及因果互连的高概率

2+。

良好的研究案例控制或队列研究,平均混合效果或系统误差的风险和因果关系的平均概率

2-

研究案例控制或队列研究具有高风险的混合效应或系统误差以及因果互连的平均概率

3

不是分析研究(描述病例,系列案例)

4

意见专家

分析证据和制定建议的方法的描述

选择出版物时,作为潜在的证据来源,研究了每项研究中使用的方法,以确保其遵守循证医学原则。该研究的结果影响了分配给公布的证据水平,这反过来影响了从中产生的建议的实力。

方法论研究专注于研究的设计特征,对结果和结论的质量产生重大影响。

为了消除主观因素的影响,每项研究估计为作者团队的至少两个独立成员。在提交人建议组的工作组会议上讨论了评估的差异。

根据对证据的分析,临床指南的部分是根据建议评级计划(表P2)一致开发的。

用于制定建议的方法:

表P2。 - 评级计划评估有说服力建议

有说服力的建议水平

描述

A

建议是基于:

至少在一个元分析中,系统概述或rck估计为1 ++,直接适用于目标人口并证明结果的可持续性

或者一组证据,包括估计为1+的研究结果,直接适用于目标人口并展示结果的整体可持续性

B

建议是基于:

关于证据小组,包括研究结果,评估为2 ++,直接适用于目标人口,并展示结果的整体可持续性

或从研究的外推证据评定为1 ++或1+

C

建议是基于:

在一组证据中,包括研究结果,估计为2+,直接适用于目标人口并展示结果的整体可持续性

或来自研究的外推证据评定为2 ++

D

建议基于3级或4级的证据

或来自研究的外带证据评定为2+

良性临床实践指标(良品实践 - GPPS):

建议的良性实践是基于作者团队的资格和临床经验。

验证方法建议

建议验证方法:

附录A3。相关文件

根据提供医疗保健的程序,俄罗斯联邦卫生部第930 N N的程序确定CML的类型,表格,在CML提供医疗保健的条件。从29.1214 “关于批准组织提供高科技医疗系统的程序,并考虑到专家开发的标准对HML的诊断和治疗。

附录B.患者领先的算法

 

附录B.患者的信息

深度可拆卸...........!

您已鉴定疾病慢性敏感性症(HML)。在这种疾病的发展中,发生了一种白血病细胞的克隆,其迁移了骨髓中正常血液形成的细胞。白血病细胞含有这种疾病的标志物 - 费城染色体(pH +)和/或转录BCR-ABL。在骨髓细胞骨髓或外周血分子遗传研究的细胞遗传学研究下检测这些标记。 CML通常用随机血液检查检测,并且可能不存在诊断时疾病的临床症状。然而,在没有具体治疗的情况下,疾病的逐渐进展不可避免地发生。

为了治疗HML患者,使用现代靶向疗法 - 酪氨酸激酶抑制剂(ITC)的制剂,这使得可以实现白血病细胞数量的显着降低,并确定疾病的有利长期预测。目前,俄罗斯联邦提供酪氨酸激酶1和2代和2代的抑制剂。根据现代化的HML治疗的现代建议,考虑到治疗治疗治疗药物的选择,考虑到每种ITC的疾病,伴随病理和副作用。在大多数情况下,在慢性阶段(HF)中检测HML,并且治疗进行门诊。然而,在存在证词时,可以进行住院。

HML疗法的主要原理是诱导对白血病pH +细胞克隆的治疗和抑制的反应,以降低疾病进展的风险。仅在实现全血液干扰后的一般验血的结果并不提供足够的信息,以评估对治疗的反应。估计白血病克隆体积和表征HML治疗有效性的参数的主要方法是细胞遗传学和分子遗传研究方法

第一线疗法失败的更有效药物的关键取消了并及时解决了对血型骨髓细胞的同种异体移植实施的问题。为了确定继续治疗或改变治疗的适应症,用HML对治疗的反应被确定为最佳,失败或警告。在每个观察期间,这些定义有标准。

最佳答案 用于用HML处理,考虑:减少转录物的水平 bcr-abl。 ? 3个月后10%,6个月后<1%?治疗12个月后0.1%,以及在治疗3个月后的部分细胞遗传学反应(pH + 35%)和全细胞遗传学反应(FOS)至6几个月的治疗。具有良好耐受治疗的最佳反应表明没有进展的有利预测和长期生存。随着无需进展的最佳反应和长期生存,治疗将在同一模式下继续。

治疗失败 它假设疾病进展的风险增加,是​​讨论变化治疗的可行性问题的基础。如果治疗失败,则主要是评估患者对治疗的承诺,即药物摄入量的规律性。治疗失败的标准是:BCR-ABL水平> 10%,pH +> 95%,3个月后缺乏血液应答; bcr-abl。 ? 6个月后10%,pH +> 35%; bcr-abl。 ? 12个月后1%,pH +> 0%。 3个月治疗的危险因素是BCR-ABL> 10%水平,pH +> 65%。如果答案不足与药物紊乱无关,则会进行BCR基因的突变 - 治疗iMatinib将切换到ITC2或增加未成熟剂量。考虑到伴随的病理,副作用和突变分析,将对ITC进行改变的选择。 bcr-abl。 .

分类 警告 这些中间值的答案。如果存在不利因素和高风险组,对于此类患者而言,考虑剂量增加或更换ITC。

因此,计划在ITC治疗开始3,6和12个月后估计治疗的有效性。在此期间,安排了骨髓穿刺,细胞遗传学和分子遗传学研究的执行。根据细胞遗传学研究的结果(在没有pH阳性细胞的情况下)到达PCO后,将通过分子遗传方法进行评估对治疗的响应,因为它具有更大的敏感性。周围血液和BCR-ABL的相对表达的定义将经常进行,并且骨髓穿刺将仅通过解决您的医生进行特殊的临床情况。

每次访问医生,计划评估ITC治疗的可移植性,根据与患者的谈话结果,物理检查和评估临床和实验室参数:一般血液分析,血液生化分析。在毒性的情况下,将考虑到毒性程度及其持续时间来给予额外的建议。

目前,HML是指ITC治疗良好控制的那些疾病。获得疾病的深度缓解 - 所谓的深层分子响应,其中不确定BCR-Abl的表达水平,可以在几年的治疗后陈述。然而,即使是深度分子答案,根据现代建议,它显示在恒定模式下继续处理ITC,因为即使肿瘤克隆的最小体积也可以在取消处理时成为复发源。

值得注意的是,治疗的成功主要取决于您对疗法的承诺-T.e.考虑到治疗的专家和永久性接收的建议将进行覆盖岁月。鉴于患者长期存活的乐观结果(12岁的整体生存率高达85%),有一个真正的预期寿命与通常人口相当的寿命相当的视角。

如果发生抗病抗性,对治疗不敏感的不敏感,对治疗的不耐受,将采取所有措施选择管理的进一步最优策略。观察您的医生随时准备为您提供咨询和医疗和诊断支持。

附录G.

附录G1。

与ITC相互偶然互动的药物清单

ITC和延伸QT间隔的药物和药物之间的最重要的相互作用相互作用,以及细胞色素P450的底物的药物(表16)

表14。 延长Qt间隔的药物清单

一群药物

毒品的标题

抗心律不整

腺苷,胺碘氨基,脱炸,奎尼丁,唑醇;

抗兼同磷

Felbamat,Phenitoin.

抗抑郁药

amitiptyline,cytitalopram,desipramine,doxypin,inipramine,paroxetine,舍曲林;

抗组胺药

哮喘,二苯络胺,洛拉啶,三苯胺;

抗高血压

吲达咪酰胺,Mibifradil,盐酸噻嗪,硝苯地平;

抗微生物

大胆糖,氟代喹啉;

antirumor.

三氧化砷,Tamoxifen;

抗精神病学

氯丙嗪,氯氮平,滴涕,卤代酚,锂植物酮;

胃肠道

Cisaprid,Dollanetron,Octreotide

表15。 列出细胞色素P450最重要的抑制剂或电感器

CYP3A4 / 5兴奋剂 - 降低ITC等离子体浓度的产品

CYP3A4 / 5抑制剂是增加血浆ITC浓度的制剂

糖皮质激素

Griefullvin.

Dexametanone.

丁丁

卡巴马嗪.

oxarbazepine.

黄体酮

利福布丁

利福平

磺酰胺

Sulfapirazon.

Troglitazon.

苯丁顿

苯巴比妥

Etosuximide

amoiodar.

Anastrosol.

阿奇霉素

西咪替丁

克拉霉素

克拉咪唑.

环孢菌素

Danazol。

Dexametanone.

Diltiazem.

Diraitromycin.

不见了。

红霉素

乙炔雌二醇)

荧光鸡油

Fluuofsamin.

客人客人

葡萄柚汁

Isoniazid.

替补唑。

Ketoconazolmetronidazole。

Mibeffradil.

mikonazole(中等)

诺福克西林

Norfluoksetin。

奥美拉唑(弱)

氧锆。

帕罗西汀(弱)

生丁

奎宁

Sergindol。

Seraralin.

韦拉帕米尔

zafirlukast.

附录G2。

标准毒性NCI CTCAE v4.0 *

毒性NCI CTCAE的标准有助于确定不希望的现象的毒性程度,以确定参考的策略。表17显示了血液学和非血液毒性的标准,可以用ITC疗法观察。

表16。 毒性标准NCI CTCAE V4.0 *(最爱)

不必要的现象

毒性程度

1

2

3

4

血液学

血红蛋白

ngn * -100 g / l

100 - 80克/升

80 - 65 g / l

生命降解的并发症需要紧急治疗

白细胞

ngn-3.0x 10 ^ 9 / l

3.0 - 2.0 x 10 ^ 9 / l

2.0 - 1.0 x 10 ^ 9 / l

<1.0 x 10 ^ 9 / l

中性水激素

ngn - 1.5 x 10 ^ 9 / l

1.5 - 1.0 x 10 ^ 9 / l

1.0 - 0.5 x 10 ^ 9 / l

<0.5 x 10 ^ 9 / l

血小板血统

ngn - 75.0 x 10 ^ 9 / l

75.0 - 50.0 x 10 ^ 9 / l

50.0 - 25.0 x10 ^ 9 / l

<25.0 x 10 ^ 9 / l

NGN - 下边界

实验室偏离

碱性磷酸酶

VGN * - 2.5 x VGN

2.5- 5.0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20.0 x VGN

胆红素

VGN - 1.5 x VGN

1.5 - 3.0 x VGN

3.0 - 10.0 x VGN

> 10.0 x VGN

AST.

VGN - 3.0 x VGN

3.0 - 5.0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20.0 x VGN

alt。

VGN - 3.0 x VGN

3.0 - 5.0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20.0 x VGN

Lipasa.

VGN - 1.5 x VGN

1.5 - 2.0 x VGN

2.0 - 5.0 x VGN

> 5.0 x VGN

高血糖

葡萄糖水平VGN空胃 - 8.9 mmol / l

葡萄糖水平空腹8.9 - 13.9 mmol / l

13.9 - 27.8 mmol / L,住院病是必要的

> 27.8 mmol / L,生命降级并发症

* VGN - 上限

水肿(外围)

入口女性

局部肿胀的脸部

适度的水肿面积限制日常活动

重肿胀,限制日常活动和自助服务能力

-

水肿火炬

局部检查的偶然或平滑解剖结构

解剖结构明显平滑,填充皮肤褶皱,解剖轮廓的明显变形,限制日常活动

重肿胀,限制日常活动和自助服务能力

-

水肿四肢

在局部检查期间,肢体周长,肿胀或平滑解剖结构差异为5-10%

10-30%的肢体圆周差异,解剖结构明显平滑,填充皮肤褶皱,解剖电路的明显变形,限制日常活动

>肢体周长肿胀的30%差异,限制日常活动和自助服务能力

-

来自胃肠道的毒性

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