Mieloproliferativa sjukdomar: Vad är den här prognosen

Vad är myeloproliferativa sjukdomar

Artikel904.jpg.

Inte varje person har en uppfattning om vilken myeloproliferativ sjukdom är. Men de som har stött på denna patologi vet absolut allt om det.

Detta beror på det faktum att sådana människor tvingas under hela livet från en specialist och behålla sin hälsa med droger. Det är trots allt inte så lätt att självständigt slåss mot störningar i benmärgen, vilket producerar stamblodceller mer än nödvändigt.

Beskrivning av patologi

Kronisk myeloproliferativ blodsjukdom hör till gruppen av patologier som kännetecknas av överdriven produktion av blodplättar, erytrocyter, leukocyter.

I det normala tillståndet produceras stamimmöryrceller. Med tiden uppstår deras mognad, de förvandlas till fullfjädrade. Inchange, i sin tur, form tre typer:

Trombocyter
  • blodplättar som bidrar till att förhindra blödning genom att bilda blodproppar;
  • Erytrocyter, som är involverade i transport av syre och näringsämnen till alla vitala organ och vävnader i människokroppen;
  • Leukocyter som är ansvariga för att ge ett skyddande svar i kampen mot infektionssjukdomar eller andra patologier.

Innan deras omvandling uppstår utvecklas stamceller i flera steg. Vid manifestation av myeloproliferativ sjukdom omvandlas deras stora mängd till en typ av format blodelement. I regel uppträder progressionen av patologi i en långsam takt.

Hos patienter som har en sådan liknelse ökar risken för blodklingor och hemorragiska komplikationer.

Myelopproliferativa sjukdomar i de flesta fall observeras hos män över 40 år. Kvinnor i ett sådant tillstånd är betydligt mindre . Dessa former av sjukdomar är okarakteristiska för personer under tjugonden, barn har bara isolerade fall.

Typer av patologier

Efter typ av sjukdom kännetecknas följande klassificering av myeloproliferativa sjukdomar:

  • Sann polycytemi. Det kännetecknas av ett överskott av erytrocyter, som ett resultat av vilket blodförtjockning observeras. Att vara i stora mängder börjar dessa celler ackumuleras i mjälten, mot bakgrunden av vilken den ökar i storlek. Dessutom är blödningen och bildandet av blodproppar i kärl möjliga. Sådana överträdelser bidrar till stroke eller infarkt. Men trots även ett sådant möjligt resultat, fortsätter det i en godartad form och har större överlevnad i jämförelse med resten av patologierna.
  • Essentiell trombocytos är en stor mängd blodplättar.
  • Kronisk form av myelolecosis. Med denna patologi i benmärgen uppstår överdriven ackumulering av leukocyter.
  • Eosinofil leukemi kännetecknas av ett överdriven innehåll av eosinofiler, vilka är en av de typer av leukocyter. Kämpa med infektionssjukdomar som provoceras av vissa typer av parasiter och ansvarar för allergiska reaktioner i kroppen till stimuli.
  • Idiopatisk myelofibrosis. Det finns en generering av patologiska enhetliga element, gradvis ersättning av benmärgsfibrousväven.
  • Kronisk neutrofil leukemi. Stamceller bildar neutrofiler med ansvar för kampen mot infektiösa patologier. Utvecklas långsamt.

Alla patologier kan gå till leukemi av akut form.

Utvecklingsstadier

Myeloproliferativ syndrom har inte ett standardstagningssystem som används för att identifiera graden av utveckling av tumörformationer. Valet av behandlingsmetod utförs beroende på vilken typ av patologi i patienten.

3 huvudvägar kännetecknas genom vilka tumörprocessen gäller människokroppen:

Blod celler
  1. Penetration av frisk vävnad.
  2. Lymfogen väg. Patogencell som kommer in i andra system och organ uppträder genom lymfatiska kärl.
  3. Hematogen. När man tränger in i cirkulationssystemet faller maligna element med blodflöde i friska tyger.

När den tredje fördelningsvägen noteras ökar sannolikheten för bildandet av sekundära tumörer. Denna process kallades "metastasation".

Karaktäristiska tecken

Den kliniska bilden av var och en av sjukdomarna kommer att manifestera sig på olika sätt. Men vanliga vanliga symtom som är karakteristiska för alla myeloproliferativa patologier särskiljas. Dessa inkluderar:

Manlig trött
  • Trötthet;
  • snabb viktminskning, upp till anorexi;
  • tinnitus;
  • störd medvetenhet;
  • predisposition till blåmärken;
  • möjlig blödning;
  • symptom på trombos;
  • svullnad;
  • smärta i lederna;
  • Smärtsamma känslor i buken och vänster underarm.

Patienten kan ha sådana tecken som:

  • blödning;
  • Pallor hud;
  • öka lever eller mjälte;
  • Herde;
  • Feber åtföljd av manifestationen av fläckarna av en lila färg på benen och ansiktet.

Endast inspektionen tillåter oss att utvärdera den allmänna staten, liksom identifiera vilka patologiska avvikelser som inte motsvarar normen för en hälsosam kropp.

Diagnostiska händelser

För att bilda en diagnos av "myeloproliferativ syndrom" är en omfattande tentamen nödvändig, vilket bör innehålla olika forskningsmetoder och biopsi.

Laboratoriediagnostik inkluderar:

  • utföra mikroskopi smear;
  • passerar ett allmänt blodprov;
  • cytogenetisk analys bestämning av förändringsnivån i pH-kromosomerna;
  • Polymeraskedjereaktion.

Biopsi och aspiration är inte möjliga i alla fall . Förfarandet är att introducera nålen till sternumområdet för att ta ett prov av blod och benvävnad. Studien av de erhållna materialen gör att du kan bestämma närvaron av patologiska element.

biopsi

Med en bekräftad diagnos bör patienterna observeras i hematologen under hela livet.

Hur behandlas myeloproliferativa sjukdomar

För närvarande används flera terapeutiska metoder för att behandla sådana sjukdomar. Valet av en eller annan variant beror på patientens allmänna tillstånd och svårighetsgraden av kliniska manifestationer. Behandling är möjlig på ett vanligt sätt, upprepade gånger bevisat i praktiken, eller experimentell när ett nytt medel tillämpas.

Bland de vanligaste metoderna fördelas enligt följande:

  1. Phlebotomy. Med denna metod tas blod från venen. Därefter skickas materialet till en biokemi eller övergripande analys. Vid behandling av myelopproliferativ sjukdom kommer huvuduppgiften att minska nivån på erytrocyter.
  2. Apänder blodplätt. Denna metod liknar den föregående, den enda skillnaden är att åtgärder sänds för att minska antalet blodplättar med hjälp av den utrustning som är avsedd för detta. Kärnan i metoden är som följer: Patientens blod passerar genom den så kallade separatorn. I renad form påverkas den av patienten.
  3. Kemoterapi. Det innebär användning av droger i den cytostatiska gruppen. De påverkar effektivt tumörceller, vilket eliminerar dem och förhindrar utvecklingen av neoplasmer. Användningen av dem är möjlig oralt, intramuskulärt eller intravenöst. I vilket fall som helst uppträder de aktiva beståndsdelarna i läkemedlet i blodomloppet, vilket bidrar till undertryckandet av patologiska celler. Denna metod kallas systemisk. Vid det regionala läkemedlet introduceras i spinalregionens kanal eller direkt i kroppen där tumörförändringar uppstår.
  4. Strålningsterapi. Baserat på användningen av röntgen eller annan strålning med höga frekvenser. Denna metod bidrar till fullständig avlägsnande av tumörer och saktar ner utvecklingen av nya formationer. I medicinsk praxis används två typer av sådan behandling:
    • Utanför kommer strålningen från läkemedlet, som är bortskaffat direkt nära patienten;
    • inre när rör, nålar och katetrar fyller de medel som innehåller radioaktiva ämnen; Därefter sätts de in i själva tumören eller i tyget som ligger nära det.

Valet av ett eller annat sätt är baserat på vad graden av flöde har en malign process. Hos patienter med en diagnos av "myelopproliferativ blodsjukdom" utsätts regionen av mjälten för strålning.

blodtransfusion
  1. Transfusion - blodtransfusion, kännetecknad av substitutionen av vissa element till andra. Som ett resultat, i stället för förstörelseceller, får en person transfusion bestående av blodplättar, erytrocyter och leukocyter.
  2. Kemoterapi med celltransplantation. Medicineringsverktyg är föreskrivna i höga doser, och de drabbade cellerna ersätts med friska, vilka erhålls från patienten eller vid donatorn. Sådana element är föremål för frysning. Efter avslutad kemoterapi är detta material placerat i kroppen. Där är de redan mogna och bildar nya celler.

Mat

I varje fall utvecklas en speciell kost för patienten individuellt. Det är nödvändigt i hur få kvantiteter kan använda fet, salt och akut mat. Kraft måste balanseras.

Återhämtningsperiod

Efter att alla terapeutiska aktiviteter utförs, måste patienten ständigt vara under överinseende av en specialist, som regelbundet kommer att acceptera.

För att utvärdera hur effektiv behandlingen var, kan de förfaranden som användes vid diagnosen av sjukdomen utses. Endast efter att ha fått upprepade resultat kan läkaren stoppa, fortsätta eller ändra terapin som tillämpas på detta.

Ett antal undersökningar bör utföras ständigt, även efter slutet av hela kursen av terapeutisk process. Detta gör att du kan spåra förändringar i kroppen och förhindra eller upptäcka återkommande i tid.

Prognos

I den kroniska formen av sjukdomen med hjälp av standard terapeutiska metoder är livslängden ungefär 5-7 år.

Vid transplantation är prognosen den mest gynnsamma. Botan är ca 60%. Effektiviteten av denna metod beror på patologifasen.

Vi rekommenderar starkt att inte delta i självmedicinering, bättre kontakta din läkare. Alla material på webbplatsen är bekant!

Metoder, tillvägagångssätt och diagnostiska förfaranden [9-12] Diagnostiska kriterier: Klagomål, historia, fysiska forskningsdata är viktigt vid diagnos och differentialdiagnos av kroniska myeloproliferativa sjukdomar, men icke-specifikt i samband med vilka de inte är relaterade till de diagnostiska kriterierna . Klagomål för IP (Naturen av förekomsten och manifestationen av smärtsyndrom) för yrsel, huvudvärk, försämring av vision, hudkli, angreppsattacker - Pletiskt syndrom mest karakteristiska för sann polycytemi. Rensa klåda, svettning, svaghet, förhöjd kroppstemperatur, benvärk - Myeloprolifeattvic syndrom OBS. !Pilor syndromet (från ordet "pletic" - full-range) - kännetecknas av en ökning av massan av cirkulerande erytrocyter, vilket leder till utseendet av yrselklagomål, huvudvärk, nedsatt syn, hud klåda efter tvätt, brinnande smärta och Parestesi i fingrarna, attacker av angina. Vid undersökning av huden och synliga slemhinnor med en blå tips (positivt symptom på cooperman). Vaskulära komplikationer - trombos av vilken lokalisering, attacker av rodnad av fingrarna och benen, som åtföljs av smärta och brinnande (erythrolealgia). Ökningen i volymen av cirkulerande erytrocyter leder till utseendet av arteriell hypertension hos patienter, som, före sjukdomens början, inte klagade över detta symptom eller förvärringen av en befintlig hypertoni, som är dåligt behandlad med traditionella hypotensiva droger . Symtomen på ischemisk hjärtsjukdom, cerebral ateroskleros blir mer uttalade. I det tidiga skedet av sjukdomen är erytrocytosen markerad, i benmärgen - päyelos. Eftersom sjukdomen utvecklas gradvis, sker från början att formulera en diagnos från 2 till 4 år. Varaktigheten av detta stål är upp till 5 år. OBS. !Myeloproliferativ syndrom beror på hyperplasi av tre groddar av blodbildning. Det manifesteras i form av en hud, svettning, svaghet, förhöjd kroppstemperatur, benvärk. Det ökade sönderfallet av granulocyter åtföljs av en kränkning av uratsutbytet, som manifesteras i form av en diatemisk diatela, stenbildning i njurarna, gikt, giktpolyartralgi. Splenomegali kan bero på en ökning av mjältens sekeständfunktion. Fysisk undersökning: · Vid inspektion: hudens färg bestäms (den blå nyansen är ett positivt symptom på cooperman). Hudens rodnad. · När palpation: splenomegaly. Laboratorieforskning : · Allmän blodanalys - med ett differentialräkning med användning av en automatisk analysator (hematokrit, räknar antalet retikulocyt, blodplättar, medelvärden av erytrocytindex (MCV-genomsnittlig volym av erytrocyt, MCH - genomsnittlig hemoglobinhalt i röd blodcell, RDW - bredden av fördelningen av fördelningen av erytrocyter i volymen)); Studie av morfologi av röda blodkroppar, blodplättar, neutrofiler. · мOlokulärgenetisk studie av perifert blod - Bestämning av allelbelastningen av mutant JAK2 V617F och "Wild" typer av JAK2-gener i realtids PCR. · Cytologisk studie av benmärgsspirat - Three-Stage Hyperplasia (päyelosis): En ökning av spridningen av element av erytroid, granulocytiska, megakariocyiska groddar av myeloppopower. · Standard cytogenetisk studie av blod / benmärg - För differentiell diagnos med pH-positiv MPZ. Instrumentforskning : · Abdominal ultraljud - med bestämning av mjältens volym, för att eliminera utvecklingen av tystnadsinfarkt, trombos i portalvenssystemet. · Tinpalobiopia benmärg med histologisk bedömning och histokemiska studier För att identifiera retikulin och kollagenfibros; Det är också nödvändigt att bedöma effekten av behandling, progression och omvandling av sjukdomen. Att jämföra med den histologiska bilden i debuten av sjukdomen (före behandling). Indikationer för konsultipersonal : · Samråd med andra smala specialister - av vittnesbörd. Diagnostisk algoritm [9-11]

© Författare: Soldatenkov Ilya Vitalevich, doktor i den terapeutiska avdelningen, särskilt för V. visidofo.ru (om författarna)

Myeloproliferativ sjukdom (MPZ) är en ganska sällsynt hematonkologisk patologi i vilken Röd benmärg producerar överdrivna blodkroppar . Denna farliga sjukdom bär ett allvarligt hot mot det mänskliga livet. "Melo" betyder "benmärg", och proliferation är "Rapid Division". Sjukdomen utvecklas oftare hos män 40-50 år. Bland barn och kvinnor finns det isolerade fall av sjukdom. Personer som har dålig ärftlighet om utvecklingen av onkopatologi av blodbildande organ utgör en riskgrupp.

Normalt produceras orörda stamceller i den svampiga substansen av benmärgen i kaviteten hos stora ben i skelettet. Gradvis mogar de och förvandlades till fullfjädrade enhetliga element:

  • Erytrocyter som levererar syre till organ och vävnader,
  • leukocyter som skyddar kroppen från smittsamma medel och andra främmande ämnen
  • Blodplättar som bildar blodproppar och stoppar blödning.

Mognad av blodformade blodelement

Om en person har en myeloproliferativ sjukdom i blodet, är cellerna oförmögna att utföra sina funktioner. Stamceller i patologi omvandlas ofta endast till en typ av likformiga element. Den patologiska processen kännetecknas av långsam progression.

Myeloproliferativ sjukdom är ett kollektivt koncept som innefattar en grupp hemoblastos, som kännetecknas av en onormal tillväxt av benmarginalstrukturer som är ansvariga för bildandet av blodceller. Flera större former av MPZ isoleras, under vilka olika cellulära element påverkas:

  1. Sant polycytemi
  2. Essential ThrombocyTemy,
  3. Kronisk myelolomos.

Dessa former har allmänna funktioner och kallas "klassiska". De finns oftast. Personer som får korrekt behandling innebär inga klagomål. Kliniska manifestationer av sjukdomen är minimal eller helt frånvarande under lång tid. Personer med MPZ är tvungna att observera läkaren med en läkare och ta mediciner som stödjer hälsa på optimal nivå. Det är omöjligt att självständigt klara av benmärgsdysfunktionen. I avsaknad av adekvat behandling leder patologi till utvecklingen av trombohemorgiska komplikationer.

Orsaker

Exempel JAK2 Mutationer för sann polycytemi (överskott av erytrocyter)

I hjärtat av MPZ ligger Förvärvad  Genmutation på grund av påverkan av negativa externa eller interna faktorer. Mutation av MPL och JAK 2-gener leder till skada på DNA av en hematopoietisk cell, vilket ger början till alla typer av cellulära element. En onormalt ändrad blastform förvärvar negativa egenskaper - upphör att utvecklas, mognar inte helt, det är inte själv-svit, men delas kontinuerligt och genererar många kloner. Det är därför MPZ kallas Clonal. Kloner kvarstår också på den ursprungliga utvecklingsnivån och ha en helt odifferentierad struktur. Det kan skadas som en, så omedelbart flera groddar av blodbildning.

Som ett resultat ökar antalet erytrocyt-, trombocyt- och leukocytceller i benmärgen. När de ackumuleras i blodomloppet försämrar patienternas välbefinnande. Patologins natur, dess symptom och prognosen beror på vilken spire. MPS-blanketter kännetecknas av långsam utveckling. Om sjukdomen avslöjades i ett tidigt skede, har patienten varje chans att uppnå ett resistent.

Skälen som orsakade mutationsprocesser förblir fullständigt outexplored. Vissa forskare tillhör dem negativa miljöfaktorer, andra - fel i celldelning. MPZ är inte ärftlig . Genmutationer kan uppstå under hela det mänskliga livet. De kallas förvärvade. Risken att utveckla patologi ökar med ålder. Personer över 50 år måste vara noggrant relaterade till hälsa och när misstänkta symptom verkar hantera hematolog. Sannolikheten för sjukdomsutvecklingen ökar under påverkan av riskfaktorer - bestrålning och kemikalier som har giftigt inflytande på kroppen.

Klassificering

Myeloproliferativa sjukdomar har en kod på ICD 10 - D47.1. Med typen av flöde är de uppdelade i akut och kronisk. Den första gruppen innehåller de mest aggressiva och snabbt progressiva sjukdomarna, slår mestadels ungdomar. Gruppen kroniska myeloproliferativa sjukdomar innefattar långsamt att utveckla patologier med en relativt gynnsam prognos och framväxande bland äldre.

Beroende på den drabbade blodbildningsspiralen särskiljs följande former av processen:

  • Sant polycytemi - Hyperproduktion av röda blodkroppar och blodförtjockning. Erytrocyter försenas i mjälten, splenomegali utvecklas. Hos patienter finns tecken på trombohemorrhagiskt syndrom, risken för stroke och hjärtattacker ökar. I allmänhet kännetecknas denna blankett med ett godartad flöde. Jämfört med andra typer av MPZ, kännetecknas det av hög överlevnad.
  • Essentiell trombocytos - Livshotande tillstånd vid vilket den förstärkta bildandet av trombocytceller inträffar.
  • Kronisk myelolomikos - Malignisk sjukdom som kännetecknas av företrädesvis skador på granulocytisk sprout och utseendet av odifferentierade leukocyter i blodet.
  • Eosinofil leukemi - Förbättrad tillväxt och skada på eosinofiler, som relaterar till leukocytceller. Samtidigt bryts deras huvudfunktioner - kampen mot infektion och immunsvaret mot potentiella allergener.
  • Myelofibros - Utbildning i benmärgen av patologiskt modifierade celler med ersättning av funktionell vävnad med bindvävsfibrer.
  • Kronisk neutrofil leukemi - bildandet av omogna neutrofiler som upphör att skydda kroppen från patogener.

Klassificeringen av MPZ är viktig för diagnosen av onkologiska sjukdomar i blodformationsorganen. Med hjälp kan hematologer-onkologer enkelt bestämma vilken typ av formad patologi och välja en patient adekvat terapi som kan rädda livet.

Video: Föreläsning genom klassificering och patogenes HDPZ

Utveckling och symtom

Det finns tre sätt att sprida sjukdomen i kroppen:

  1. Lymfogena - abnormala strukturer tränger in i de inre organen på lymfatiska kärl.
  2. Hematogen - penetration av modifierade celler i friska vävnader i blodet.
  3. Implantation - spiring av drabbade blastformer i angränsande organ och närliggande tyger.

Hematogen spridning av maligna celler anses vara den farligaste. Sådana patienter, tillsammans med terapeutiska aktiviteter, utför dynamisk observation av de inre organs funktion. Denna typ av patologi ger metastas in i de mest avlägsna områdena i människokroppen, vilket leder till bildandet av sekundär onkologiska foci.

Den kliniska bilden av MPZ beror på den specifika formen av processen, åtföljd av tillväxten av blodgjorda benmärgsvävnader och överdriven tillträde till blodbanan av atypiska blodkroppar som slutade i sin utveckling. Varje typ av sjukdom är karakteristisk för karakteristiska symptom. Men det finns vanliga vanliga symptom. Dessa är tecken på anemi eller trombos:

  • inte passerar svaghet, snabb trötthet, förfall av krafter,
  • Brist på aptit och viktminskning,
  • buller i öron och yrsel,
  • permanent medvetenhet
  • desorientering i tid och rum,
  • Hematom på kroppen
  • frekvent blödning och blödning,
  • Eyeflow av tyger och artralgi,
  • buksmärtor
  • hudpallare
  • hepatosplegali
  • Pletics ("heltid"),
  • feber.

Detta är ett allmänt symptomativt som härrör från någon form av MPZ. Det finns också specifika manifestationer som är karakteristiska för var och en av dem.

  1. Tecken som är typiska för polycytemi : hepatomegaly och splenomegali, hudhyperemi, hypertoni, nattsvett, huvudvärk, hud klåda, diplopi, vision av vision, numbness och brinnande i steg, sågning och svårighetsgrad i vänster hypokondrium.

    Manifestationer av polycytemi

  2. Essentiell trombocytemi Det manifesteras av svimning och förkorta tillstånd, smärta i bröstet, pulserande smärta i borstar eller fötter, cephalgia, domen i kroppen, oläslig och vagt tal, nasal blödning, hematuri, blod i avföring.

    Blodmålning under trombocytemi

  3. Tecken på myelofibros : andfåddhet, svaghet, hudpallor, buksmärta, viktminskning, hepatosplegaly, belendment, hyperhydros, feber, smärta i benen och lederna.
  4. Kronisk myelolomikos I de inledande stadierna fortsätter asymptomatiska. Efter en tid framträder patienterna snabb trötthet, svettning, tyngd i hypokondrium till vänster, andfåddhet, epigastrisk smärta efter måltid, hudklåda, värme, artikelmärta, skarp svaghet, viktminskning, tecken på hemorragisk syndrom, regional lymfhadenit , parires, nervinfiltrering.

    Total klinik leukemi

Diagnostik

Symptomen på MPZ är grunden för patienten till patienten av diagnostiska förfaranden som gör att du kan bekräfta eller motbevisa närvaron av processen, och även ta reda på vilken patologin hos blodbildningsorganen fortsätter.

Undersökningen börjar med en undersökning och samling av historien. Läkare klargör vilket sätt att leva är patienten, om det finns destruktiva missbruk, vilka sjukdomar som lidit och vad som behandlades. Inspektion av patienten - Bestämning av det övergripande tillståndet och identifieringen av tecken som vanligtvis är frånvarande hos friska människor.

Laboratoriediagnostik av MPZ är att utföra ett antal studier och test:

  • Hemogrammet beräknas leukocytformeln, bestämning av antalet erytrocyter, blodplättar, hemoglobinnivåer, hematokrit.
  • Mikroskopi av perifert blod smet - detektion av blastiga former.
  • Tanken bestämmer leverens funktionella tillstånd och andra inre organ.
  • Myelogrammet är resultatet av mikroskopi av benmärgsmutet, vilket återspeglar den kvalitativa och kvantitativa kompositionen av de kärnhaltiga cellerna av myeloidvävnad.

    PCTC för myelogram

  • Den cytogenetiska analysen av benmarginalstrukturer och cellulära element gör att du kan bestämma det höga innehållet av atypiska celler.
  • Molekylär genetisk studie - Identifiering av patologiska förändringar i kromosomer. Närvaron av JAK 2-mutation är huvudkriteriet för diagnos, och PCR är en standardmetod för att diagnostisera patologi. Identifieringen av en mutantgen bekräftar utan tvekan närvaron av en klonal sjukdom och eliminerar möjligheten till reaktiv erytrocytos eller trombocytos.

Förutom laboratoriediagnostik behövs resultaten av instrumentalforskning för diagnos. Patienterna utför en ultraljud i buk för att bestämma graden av hepatosplegegali. I diagnostiskt komplexa fall skickas de till en tomografisk studie.

Om patienten diagnostiseras med "kronisk myeloproliferativ sjukdom JAK 2-positiv" måste han behandlas. Han måste vara under övervakning av en hematolog. Återdiagnostisk forskning utförs efter behandlingsförloppet är klar. Resultaten av laboratorieanalyser tillåter dig att avslöja sjukdomens återkommande och stoppa sin utveckling.

Behandling

Oncoematologer föreskriver behandling med sina patienter enligt resultaten av diagnostisk forskning. Det finns standard terapeutiska tekniker som används för olika typer av MPZ. Om patienten har det första steget i processen, när det inte finns några kliniska tecken, finns det en dynamisk observation. När de första tecknen på patologi överförs direkt till behandling.

Varje patient väljs en individuell medicinsk teknik i enlighet med dess tillstånd och graden av svårighetsgrad av de befintliga störningarna.

  1. Phlebotomy - Regelbundet staket av venöst blod i en patient, vilket gör det möjligt att minska innehållet i erytrocyter i blodet. Det valda materialet i en volym av 400-500 ml skickas till laboratoriet för att genomföra i allmänhet kliniska och biokemiska studier.
  2. Apferer av trombocyt - Tekniken som syftar till att rena blod från överskottet av trombocytariumelement. För detta används specialutrustning - separatorn genom vilken patientens blod passeras, och sedan efter rening, introduceras det tillbaka.
  3. Hemotransfusionsbehandling - Vanlig blodtransfusion, under vilken atypiska celler ersätts med frisk, givare.
  4. Immunmodulerande terapi - Införande av läkemedel som förstärker den funktionella aktiviteten hos immunokompetenta celler och stimulerar immunsystemet som helhet. Dessa läkemedel används för att säkerställa att kroppen kämpar på sin egen sjukdom.
  5. Kemoterapi - Användningen av cytostatik, som är klassiska och allmänt accepterade medel för att bekämpa cancerceller. Antitumördroger hindrar tillväxt och utveckling av neoplasmer. Det är möjligt att tillämpa dem systemiskt och regionala. I det första fallet administreras läkemedlet parenteralt, oralt eller intramuskulärt. De aktiva komponenterna i cytostatika tränger in i det systemiska blodomloppet och förstör atypiska celler. Med regional användning påverkar läkemedlet direkt på Lesion Center. Injektion görs i ryggmärgen eller patologiskt modifierade organ.
  6. Personer med drabbade och förstorade mjälte som visar strålterapi Baserat på användningen av högfrekvent strålning, såsom röntgen. Detta är en mycket effektiv teknik som låter dig helt frigöra orgelet från tumörstrukturer. Extern strålbehandling - joniserande strålning på mjältens område från läkemedlet, som ligger bredvid patienten, internt - introduktionen av ett radioaktivt ämne i vävnaden som omger det drabbade organet.
  7. Det finns också andra, mindre effektiva metoder för konservativ behandling - användningen av läkemedel "lenalidomid", "Talidomide", som förhindrar bildandet av nya blodkärl i benmärgsvatten.
  8. Kirurgiskt ingrepp - Splenectomy. Mjälten avlägsnas när den ökas signifikant.
  9. Patienterna kan eventuellt försöka nya behandlingar på sig själva, som är i det kliniska prövningsstadiet. Ofta ger en sådan terapi bra resultat och resulterar i vissa fall till långsiktig remission.
  10. Benmärgstransplantation - Den enda metoden som helt kan bota patienten. Celltransplantation är en ersättning av atypiska celler fulla, som tas från patienten eller givaren. Cellulära element är frusna, och efter att kemoterapeutisk behandling införs i kroppen. Denna procedur överförs mycket allvarligt till patienter, särskilt äldre med ett antal samtidiga sjukdomar. De ordineras av hematologerna med komplex antitumörterapi, vilket gör att du kan uppnå en resistent remission.

Km Pericatisering är den mest radikala, men också en potentiellt effektiv teknik med ett framgångsrikt resultat.

Efter den fullständiga behandlingskursen kommer perioden för rehabilitering. Patienten måste vara under den konstanta observationen av läkaren och strikt uppfylla alla sina recept. tillåter kroppen att återställa organismen.

Patienter rekommenderas:

  • Korrekt, balanserad näring med begränsning av oljiga, salt, skarpa rätter och fullständigt undantag av alkohol, rökning;
  • Långa promenader i frisk luft, helst nära vattengrenen;
  • Undantag för överdriven fysisk överspänning
  • Överensstämmelse med dagens dag - full sömn, växling av arbetskraft och rekreation.

Myeloproliferativ sjukdom är en återkommande process som är kapabel att förvärra när som helst. Därför måste alla patienter regelbundet besöka den behandlande läkaren och genomgå diagnostiska studier med ett profylaktiskt mål.

Förutsägelsen av MPZ anses gynnsam endast vid framgångsrik benmärgstransplantation, som inte är tillåten för alla patienter. Kroniska former överförs lättare till skarpa. Patienternas livslängd i det här fallet är 5-7 år, med förbehåll för omfattande terapi. Om metastaser finns hos patienter blir prognosen en besvikelse - de dör i 6 månader.

Video: Föreläsning om erfarenheten av HMPZ-behandling

Visa alla publikationer taggade:

Rekommendationer till läsarna av Vasudinfo ger professionella läkare med högre utbildning och erfarenhet av profilarbete.

En av de ledande författarna på webbplatsen kommer att svara på din fråga nedan.

För närvarande svarar frågor: A. Olesya Valerievna , Ph.D., Lärare av Medical University

Tack specialist för att hjälpa eller stödja utkastet Vasudinfo kan vara godtycklig betalning per referens.

Innehållsförteckning

Nyckelord

  • Kronisk myelolomikos
  • PH-kromosom
  • Tyrosinkinasinhibitorer,
  • hematologiska svar
  • cytogenetiskt svar
  • molekylär
  • gen BCR-ABL,
  • BCR-ABL-transkript,
  • Mutationer BCR-ABL. ,
  • optimalt svar
  • terapifel
  • Allogen transplantation av hematopoietiska stamceller.

Förteckning över förkortningar

Allo-TGSK - allogent transplantation av hematopoietiska stamceller;

ACHN - det absoluta antalet neutrofiler;

Bk - blastisk kris;

BMO - ett stort molekylärt svar;

VGN - den övre gränsen för normen;

Vem - Världshälsoorganisationen;

Djupt mo - djupt molekylärt svar;

Herr KSF är en granulocytisk kolonistimuleringsfaktor;

Gsk - hematopoietiska stamceller;

DHA - Ytterligare kromosomala avvikelser;

ITC-tyrosinkinasinhibitorer;

ITQ1 - inhibitorerna för de första generationens tyrosinkinaser;

ITQ2 - andra generationens tyrosinkinasinhibitorer;

OM? - Interferon Alpha;

Mo - molekylär svar;

Minco - det minsta cytogenetiska svaret;

MCO - litet cytogenetiskt svar;

NGN - Nedre gränsen för normen;

Från-PCR-polymeraskedjereaktion med omvänd transkription;

PGO - ett fullständigt hematologiskt svar;

FOS - ett fullständigt cytogenetiskt svar;

PCR-polymeraskedjereaktion;

PCR-RV - kvantitativ PCR i realtid;

Sci - Standard cytogenetisk studie;

CSD-kardiovaskulära sjukdomar

F-fas av acceleration;

HML - kronisk myelolomikos;

HF-kronisk fas;

CO-cytogenetiskt svar;

CZO - partiellt cytogenetiskt svar;

ARA-C - cytarabin;

BCR-ABL. - chimär gen, translokation resulterar mellan 9 och 22 kromosomer;

BCR-ABL-protein med ökad tyrosinkinasaktivitet, produktgene Bcr-abl;

Ebmt - European Bone Marrow Transplantation Society44

ELN - Europeiska organisationen för behandling av leukemi;

ESMO - European Society of Medical Oncology;

Fisk - fluorescerande hybridisering;

Är - internationell kvantitativ transkriptnivå uppskattningsskala Bcr-abl;

NCCN - US National Oncological Network;

NCI CTCAE - Toxicitetsskalaen för National Institute of US Cancer (Kriterier för generell terminologi av oönskade fenomen);

PH - Philadelphia kromosom;

PH + -celler innehållande Philadelphia kromosom;

Photr /--celler som inte innehåller Philadelphia kromosom;

Termer och definitioner

Analys av mutationsgenen Bcr -Abl - Analys av punktmutationsgenen BCR-ABL. Sekvensering med sångare.

Hematologisk motstånd - Brist på hematologiskt svar (ej uppnått eller förlorat).

Hematologisk toxicitet - Reduktion av hemoglobin, neutropeni och trombocytopeni.

Hematologiska svar, cytogenetiskt svar, molekylärt svar - Typer av svar som karakteriserar volymen av tumörklon under behandling av ITC och bestämd på grundval av resultaten av klinisk analys av blod, cytogenetisk forskning, molekylär genetisk forskning.

Riskgrupp - Det uppskattas endast vid tidpunkten för att diagnostisera sjukdomen, före behandlingstarten på grundval av prognostiskt signifikanta egenskaper hos patienter med kronisk fas (HF) HML.

Ytterligare kromosomala avvikelser - Ytterligare karyotyp-anomalier detekterade med en vanlig cytogenetisk studie.

Tyrosinkinasinhibitor - ett läkemedel med selektivitet i förhållande till BCR-ABL. Tyrosinkinas används för behandling av HMD.

Tyrosinkinasinhibitor Den första generationen är den imatinibberedning, först utvecklad för riktad terapi av HML.

Andra generationens tyrosinkinashämmare - Förberedelser med mer aktiv, jämfört med imatinib, exponering för tumörklonen, konstruerad för riktad terapi av HML.

Klinisk (allmän) blodprov - Analys av perifert blod med bestämning av leukocytnivåer, hemoglobin, blodplättar, blodformler (hemogram).

Första, andra, nästa linjebehandling - Svårighetsgrad av terapeutiska tillvägagångssätt

Internationell skala - är) - Standardiseringsskala, som används för att representera resultaten av en molekylär genetisk studie.

Molekylär genetisk studie - Mätning av genuttryck BCR-ABL. Metoden för kvantitativ PCR i realtid.

Terapinsintensens - Förekomsten av oönskade fenomen av terapi, som hindrar sitt beteende i det rekommenderade läget.

Misslyckande av terapi - Kombinationen av egenskaperna hos svaret på behandlingen av ITC (hematologisk, cytogenetisk, molekylär genetisk), som innefattar den låga sannolikheten för långvarig uniodisk överlevnad och är en indikation för förändring av terapi.

Optimalt svar Kombinationen av egenskaperna hos svaret på ITC-terapin (hematologisk, cytogenetisk, molekylär genetisk), vilket indikerar en gynnsam prognos, vilket förväntas vara mycket avvaktlig överlevnad och förväntas ytterligare förbättra svaret.

Varning - En kombination av egenskaperna hos svaret på ITC-terapin (hematologisk, cytogenetisk, molekylär genetisk), vilket indikerar behovet av noggrann övervakning och beredskap att ändra behandling, med beaktande av de biologiska tecknen på en mer aggressiv sjukdom.

Terapins engagemang - Överensstämmelse med patientens rekommendationer från en specialist.

Utis selektivitet - Smal orientering i förhållande till tumörklonen, ett relativt litet antal sidomål av missbruk.

Standard cytogenetisk studie (SCI) - Cytogenetisk studie av benmärgen med att räkna minst 20 metafaz.

Fas kronisk myelolecosis - bestämmer scenen för HML och prognosen Det beräknas i sjukdomens debut, under progression, med förändring av behandlingen.

Kronisk myelolomikos - en klonal myeloproliferativ sjukdom, som utvecklas som ett resultat av malignisk transformation i tidiga hematopoietiska stamceller, kännetecknad av förekomsten av den förvärvade kromosomala anomali-translokationen T (9; 22), som ett resultat av vilket chimärt onkogen bildas BCR-ABL. .

Cytogenetisk studie med metoden för fisk - Cytogenetisk benmärgsstudie genom fluorescerande hybridisering in situ (fisk).

Citogenetisk motstånd - frånvaro eller förlust av ett cytogenetiskt svar.

1. KORT INFORMATION

1,1. Bestämning

Kronisk myelolomikos (HML) - Detta är en klonal tumörsjukdom på grund av malign återfödelse av stamhematopoetiska celler och kännetecknas av att spridningen av proliferationen av granulocytspiralen utan att förlora förmågan att differentiera, hyperplasi av myeloidvävnad, myeloidmetraplasi av blodbildande organ associerade med kromosomal analoga translokation t (9; 22) (Q34; Q11) som ett resultat av vilket chimärt onkogen bildas BCR-ABL.

1.2 Etiologi och patogenes

Etiologin hos sjukdomen är inte installerad. Rollen av olika faktorer - joniserande strålning, infektioner, toxiner diskuteras, men inte ett tydligt förhållande detekterades. [24] [25] [26].

Patogenetiskt HML är en klonal myeloproliferativ process, som utvecklas som ett resultat av malign transformation i tidiga hematopoietiska stamceller. Förekomsten av translosionen (9; 22) (Q34; Q11), den så kallade "Philadelphia kromosom" (pH-kromosom) och därmed chimär onkogen BCR-ABL. Låg patogenesen av sjukdomen. Produktgena BCR-ABL. Det är tyrosinkinas med onormalt ökad aktivitet, reglerande signaler som är ansvariga för celltillväxt, aktivering, differentiering, vidhäftning och apoptos [1]. Beroende på gappunkten kan över 16 olika alternativ för TranscriptABR-ABL detekteras med olika molekylvikt. Den vanligaste (upp till 95%) är transcriptp210, betydligt mer sällsynta och mindre karakteristiska för HML är transkript190, P230. Den ökade tyrosinkinasaktiviteten hos det anomalösa BCR-ABL-proteinet bestämmer inte bara den ökade multiplikationen av celler, utan också deras fördelar för tillväxtsignaler, som blockerar apoptos som en mekanism av cellsjälvförstörelse, som ett resultat av vilken tumörblödning får en fördel över normala och gradvis förskjuter den. När volymen av tumörmassan höjs visas kliniska symptom i samband med hyperplasi av myeloidvävnad; I framtiden, som genetisk instabilitet utvecklas, utvecklas nya subkloner, utvecklingen av sjukdomen utvecklas till blasttransformationsfasen - BC GML.

1.3 Epidemiologi

Kronisk myelolomikos (HML) är en sällsynt sjukdom. Enligt en befolkningsstudie i 6 regioner i Ryska federationen är incidensen 0,7 per 100 000 vuxen befolkning. Medianåldern hos vuxna patienter är 50 år gammal (från 18 till 82), är toppen av sjukligheten i åldern 50-59 år, men andelen unga patienter under 40 år är betydande: upp till 33%. Sjukdomen kan detekteras vid vilken ålder som helst. Under 2012 numrerades 5655 patienter i det allriska registeret av patienter med HML, varav 93,1% i HF, 6,4% i Fa och 0,4% - i BC [2].

1,4. CCTV 10

C92.1. - kronisk myeloid leukemi, BCR-ABL. -positiv

1.5 Klassificering

Genom faser av sjukdomen

Under CML är 3 faser utmärkta, vilket återspeglar graden av progression av sjukdomen, kan sjukdomen först avslöja vid vilket som helst stadium.

Nivån på bevis A, nivån av bevisförlitlighet ++ [19].

  • Kronisk fas (HF) Det är det initiala steget av HML och diagnostiseras i majoriteten (upp till 94%) för första gången identifierade patienter [27]. Diagnosen HF är etablerad i avsaknad av FA och BC.

  • Accelerationsfas (FA) Det bestäms hos 3-5% primära patienter med HML och är mer avancerad jämfört med HF-scenen av utvecklingen av den patologiska processen med HML. Fa kan också utvecklas när sjukdomen utvecklas.

  • BLASK CRISIS (BC) Det är det mest aggressiva scenen av HML. Debiteringen av sjukdomar med BC är ett ogynnsamt prognostiskt tecken och observeras hos 1-2% av HML-patienterna. Median livslängden hos patienter med BC HML är 6-12 månader [25] [26] [5] [18].

Fasvärderingen utförs i debut av sjukdomen, när man utvecklar sjukdomen och vid byte av behandling. Differentiella diagnostiska kriterier för PHML-faserna visas i tabell 1.

Bord 1.

Fas HML enligt ELN-klassificeringar [19]

Fas HML

Eln Classification [19]

Kronisk

Brist på tecken på FA eller BC

Accelerationer

15-29% av blastcellerna i perifert blod och / eller benmärg;

  • Mängden blast och promoelocyter? 30% (samtidigt blast <30%);
  • Antal basofiler i blodet? 20%;
  • Persistent trombocytopeni <100 x 109 / l är inte relaterad till terapi;
  • Vissa DHA * i pH-positiva celler, För terapi

Blastkris

  • Tillgänglighet i perifert blod eller i benmärg? 30% av blastcellerna
  • Framväxten av extrumedullära infiltrerade av blastceller

* Ofta hittade anomalier ("huvudrot") - trisomi av 8 kromosom, trisomi av pH (der (22) t (9; 22) (Q34; Q11)) kromosom, isokromosom 17 (I (17) (Q10)), trisomi av 19 och ider (22) (Q10) t (9; 22) (Q34; Q11) [19],

Även -7 / del7q och perestroika 3 (Q26.2)) är prognostiskt ogynnsamma, omfattande avvikelser, inklusive 2 DHA och mer [105]

FA eller BC skapar i närvaro av minst ett kriterium

Av riskgrupp för HF HML

Grupp av risk för HML Det beräknas på grundval av prognostiskt signifikanta kliniska hematologiska egenskaper och beräknas hos patienter med HF vid tidpunkten för diagnosen av sjukdomen före behandlingstarten ( Bevisnivå АNivån på bevisförlitlighet är 1+). ) [30] [31];

Sokal Risk Group

  • låg risk;

  • mellanrisk;

  • hög risk;

Grupp av risk för EUTOS.

  • Låg risk

  • hög risk;

En kombination av kriterier som karakteriserar riskgrupper på J.E. Sokal, och Eutos presenteras i tabell 2.

Tabell 2. Definition av Sokal Risk Groups, Eutos

Tecken

Sokal kriterier

Eutos kriterier

Ålder år gammal

0,0116 * (Ålder - 43.4)

Selezenka (se från under ribbbågen)

0,0345 * (mjältens storlek, se från under ribbbågen - 7,51)

4 * (mjältens storlek, se från under ribbbågen)

Blodplättar (x109 / l)

0,188 * [(blodplättar / 700) 2-0,563]

Blast (benmärg)

0,0887 * (% av blaster - 2.10)

Eosinofiler (Periphe. Krov

Basofiler (perifetiska)

7 x basofiler

Relativ riskindex

Utställningsbelopp *

Belopp

Riskgrupper

Låg

<0,8.

87.

mellanliggande

0,8-1,2

Lång

> 1,2

> 87.

* 2,72 till grad (0,0116 * (ålder - 43,4) + 0,0345 * (mjältens storlek, cm från under ribbbågen - 7,51) + 0,188 * [(blodplättar / 700) 2-0,563] + 0,0887 * (% av Blasts - 2,10))

2. Diagnostik

2.1 Klagomål och historia

Den kliniska bilden vid HML kan i de flesta fall präglas av asymptomatiskt flöde, den ursprungliga perioden för sjukdomen hos de flesta patienter kan flöda över ett antal år.

  1. syndrom av tumörförgiftning (svaghet, minskning av aptit, viktminskning, svettning, subfebrile temperatur);

  2. tumörproliferationssyndrom (smärta och känsla av tyngdkraft i vänster sida med splenomegali);

  3. anemiskt syndrom (generell svaghet, andfåddhet, minskning av tolerans mot fysisk ansträngning, hudpallor och slemhinnor, takykardi);

  4. Trombotiska komplikationer för hypertroscopytos och

  5. Hemorragisk syndrom på grund av trombocytopeni

Bevisnivå А Nivån på bevisförlitlighet är 1 ++).  

Kommentar: Kliniska symtom vid HML är inte specifik, utseendet på dessa syndrom är mest karakteristiska för avancerade faser av sjukdomen (FA och BC). Hos de flesta patienter i HF-klagomål och kliniska symptom finns det inga tecken på sjukdomen vid tidpunkten för diagnos, ändras endast i det allmänna blodprovet (leukocytos, myelokitantisk skift, basofil-eosinofilförening) när man utför en profylaktisk undersökning eller vid åtkomst en läkare om den andra patologin.

  1. medföljande sjukdomar;

  2. Samtidig terapi;

  3. Förekomsten av Siblingov.

Bevisnivån är nivån av bevisförlitlighet 1+).  

Kommentar: Med tanke på det faktum att läkemedelsbehandlingen för HML utnämns under lång tid, när man väljer spektrumet av medföljande patologi, såväl som möjligheten till trafikinteraktioner beaktas. Syskoninformation är nödvändig för att bedöma möjligheterna till implementering av allotgsk

2.2 Fysisk undersökning

  • Rekommenderad Vid en fysisk undersökning utförs det [24] [25] [26] [27]:
  1. inspektion av hud och synliga slemhinnor;

  2. palpation av perifera lymfkörtlar;

  3. Bestämning av lever- och mjältens storlek (palpatorial, i centimeter från kanten av ribbbågen);

Nivån på bevis A, nivån av tillförlitlighet av bevis 1+.  

2.3 Lab Diagnostics

Rekommenderad Utför laboratorieundersökningar vid fastställandet av diagnosen CML [2] [3] [28] [29]:

          Obligatorisk forskning:

  1. Klinisk analys av blod med räkning av leukocytformel och bestämning av trombocytnivåer;
  2. Standardcytogenetisk studie (SCI) av benmärgen: Bekräftelse av närvaron av translokation T (9; 22) (Q34; Q11) (pH-kromosom). Med SCIs icke-informativitet (ingen mitos, otillfredsställande materialkvalitet) visar studien av benmärgen med fiskmetoden: detektion av chimär gen BCR-ABL. ;
  3. Molekylär genetisk studie av perifert blod: Bestämning av uttrycket av chimär transkript BCR-ABL. P210 med högkvalitativ och kvantitativ PCR;
  4. I avsaknad av pH-kromosom och kliniska hematologiska tecken på HML visas benmärgsstudien av fiskmetoden för att identifiera "kryptisk" (dold) eller variabel translokationer (chimär gen BCR-ABL. ), som inte kan detekteras under SCI;
  5. I avsaknad av ett typiskt transkript BCR-ABL. P210 visar definitionen av sällsynta transkript BCR-ABL. (P190, P230) och annan metod för högkvalitativ eller kvantitativ PCR;
  6. Morfologisk studie av benmärgspunkturen (myelogram);
  7. Blodbiokemiska indikatorer: Allmänt Bilirubin, AST, ALT, LDH, Urinsyra, Urea, Kreatin, Vanligt protein, Albumin, Alkaliskt fosfatas, Elektrolyter (Kalium, Natrium, Kalcium, Fosfor, Magnesium), Amilasa, Lipas, Glukos, Allmänt Kolesterol, höga och lågdensitetslipider;

    Ytterligare studier om indikationer  

  1. HLA-typing i närvaro av Siblingov eller sökandet efter en HLA-kompatibel icke-relevant givare i frånvaro av cibbles för patienter med debut i Fa eller BC; patienter med ogynnsamma prognostiska faktorer (hög risk);

  2. Cytokemisk studie av blodceller och benmärg: myeloperoxidas, lipider, PAS-reaktion, alfa-naftylteras med blastos mer än 30%;

  3. Immunofenotypning av blastceller med blastos mer än 30%;

  4. Histologisk studie av benmärgen (trepalobiopsi) med bestämning av cellulariteten och graden av fibros under cytopeni;

    Bevisnivån är nivån på tillförlitligheten av bevis 1 ++  .

    Kommentarer : Diagnosen av HML är etablerad med den obligatoriska upptäckten av pH-kromosom och / eller chimär gen för att uppskatta HML-fas- och riskgruppen, det är nödvändigt att uppskatta resultaten av ett allmänt blodprov, myelogram. I Fa och BC är HML, hos patienter med böljande fabriker i prognosen, nödvändigt att omedelbart besluta om sökandet efter den HLA-kompatibla givaren och genomförandet av Allo TGSC.

2.4 Instrumental diagnostik

  1. Ultraljudsundersökning av bukorganen: lever, mjälte, dimensioner av perifera lymfkörtlar;

  2. EKG-standard i 12 ledningar (med definition QTCB, QTCF);

  3. Röntgen av korgkavitetens organ;

  4. Ultraljud av bukspottkörteln; njurar, sköldkörteln, små bäckenorgan;

    Bevisivå B, Nivå av bevisförlitlighet 1+

Kommentarer : Dessa studier rekommenderas om det finns indikationer. Vid val av terapi bör särskild uppmärksamhet ägnas åt bedömningen av kardiovaskulära risker. Enligt vittnesbörd kan ett korsning av ett ankel-brachic-index tilldelas, vaskulär ultraljud för att bestämma aterosklerotiska förändringar.

2.5 Övriga diagnostik

Rekommenderad Tänk på den samtidiga patologin vid val av terapi hos patienter med HML [24] [25] [26] [27].

Nivån på bevis B, nivån av bevisförlitlighet 1+.  

Kommentar: För detta ändamål kan konsultationer av specialister konsulteras: kardiolog, endokrinolog, gynekolog, andra specialister, om det finns indikationer. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt bedömningen av kardiovaskulära risker.

3. Behandling

3.1 Konservativ behandling

ЦModern HML-terapi är den maximala undertryckningen av en pH-positiv tumörklon, vilket förhindrar utveckling av motstånd och ger långsiktig överlevnad i god livskvalitet. De viktigaste sättet att terapi och behandlingsstandarden är för närvarande behandling av ITC. Dessa läkemedel har en mekanism av riktade (riktade) påverkan på BCR-ABL-positiva tumörceller och bör tilldelas alla patienter efter att ha bekräftat diagnosen av HML. Mekanismen för driften av ITC beror på blockaden av ATP-bindande ficka hos BCR-ABL-molekylen, vilket berövar BCR-ABL-proteinet av tyrosinkinasaktivitet, vilket ger tumörceller en proliferativ fördel.

Överensstämmelse med principen om kontinuerlig och kontinuerlig inverkan på tumörklonen är grunden för behandlingens effektivitet. Breaks i receptionen kan bidra till att minska effektiviteten av behandlingen och progressionen av sjukdomen. Regelbunden kontroll av resultaten av terapi med cytogenetiska och molekylära genetiska metoder, aktuell utvärdering av svaret och omkopplingen till nästa behandlingslinje är grundläggande för att förhindra utveckling av motstånd vid CML [13] [14] [15] [16]. Allogen transplantation av hematopoietiska stamceller (Allo-TGSC) beaktas för patienter med HF HF med en hög riskgrupp av progression, hos patienter med misslyckande av den första raden, såväl som i avancerade GML-faser.

  • Rekommenderad ITC-terapi i kontinuerligt läge - dagligen, lång, ständigt. Den inledande dosen av det är inte beror på golvet, kroppsvikt, tillväxt, patientlöpning. Mottagning av ITC kan startas vid ett antal leukocyter [2] [28] [29] [34] [35] [36] [37].

Bevis nivå A, Nivå av tillförlitlighet av bevis 1 ++ .

Kommentar: Tydligt vittnesbörd om säker upphörande av ITC: s terapi i klinisk praxis har ännu inte utvecklats, observation utan terapi utförs endast inom ramen för kliniska studier hos patienter med stabil djupt mo. Att minska dosen och pauserna är endast tillåtna med utvecklingen av toxicitetsfenomen 3-4 grader. Med de konstanta effekterna av ITC, minskningen av tumörklonen och restaureringen av normal hematopois, är risken för sjukdomsprogressionen reducerad, överlevnadshastigheten hos patienter ökar. Att uppnå ett fullständigt cytogenetiskt svar (FOS) och ett stort molekylärt svar (BMO) är ett gynnsamt prognostiskt tecken på långsiktig överlevnad utan progression som är föremål för konstant terapi.

Definitionerna av ett hematologiskt cytogenetiskt, molekylärt svar för behandling av ITC hos patienter med HML presenteras i tabell 3.

Tabell 3. Typer av svar på behandlingen av ITC med HML

Utsikt över svaret

Definition

Hematologisk (klinisk hematologi)

Full (Pgo)

Leukocyter mindre än 10x109 / l

Basofiler mindre än 5%

I hemogrammet finns inga myelocyter, promoelocyter, myeloblaster

Blodplättar mindre än 450x109 / l

Mjälten är inte palpabel

Cytogenetisk 1

Full (FOS)

PH-kromosom i metafaser bestäms inte (pH + 0%)

Delvis (CZO) 2

PH-kromosom 1-35% metafaz (pH + 1-35%)

Liten (MCO)

PH-kromosom i 36-65% metafaz (pH + 36-65%)

Minsta (Mixo)

PH-kromosom i 66-95% metafaz (pH + 66-95%)

Brist (ingen central)

PH-kromosom i mer än 95% metafaz (pH +> 95%)

Molekyl 3

BMO (MO3.0)

BCR-ABL / ABL-förhållande? 0,1% och> 0,01% på den internationella skalan (IS)

Djup mo

Mo4.0

Förhållande BCR-ABL / ABL? 0,01 och> 0,0032% på den internationella skalan (IS) eller en obestämd BCR-ABL-nivå med ABL? 1000

Mo4.5

Förhållande BCR-ABL / ABL? 0,0032% och> 0,001% på den internationella skalan (IS) eller en obestämd BCR-ABL-nivå med ABL? 32000

MO5.0

Förhållande BCR-ABL / ABL? 0,001% på den internationella skalan (är) eller en obestämd BCR-ABL-nivå med ABL? 10000

1. Om SCI är icke-informativ kan definitionen av ett fullständigt cytogenetiskt svar baseras på resultaten av fisk (en analys av minst 200 kärnor) Antalet celler som bär chimär gen bör inte överstiga 1%.

2. Delvis cytogenetiskt svar och ett fullständigt cytogenetiskt svar ingår i begreppet ett stort cytogenetiskt svar (BCC-pH + 0-35%).

3. För att standardisera resultaten krävs omräkning av varje resultat i den internationella skalan (IS). För att utesluta intradoratorisk variabilitet är byte av BCR-ABL-nivån mindre än 1 logg (mindre än 10 gånger från föregående värde) behöver bekräftelse vid återanalys.

Förberedelser för HML-terapi och doseringsläge

I Ryska federationen för behandling av HMLS som för närvarande är registrerade hos ITC i den första generationen Imatinib ** och ITC2 Nilotinib **, Dazatinib **, Bostutinib. De tre första läkemedlen används i den första andra behandlingslinjen och efter misslyckandet av två terapi linjer, bosutinib - i den andra behandlingslinjen och efter misslyckandet av två terapi. Valet av ITC utförs med hänsyn till samtidig patologi, mutationsstatus, fasen av HML.

Bevis nivå A, Nivå av tillförlitlighet av bevis 1 ++ .

Kommentarer: Imatinib - ITC i den första generationen, med selektivitet för BCR-ABL-tyrosinkinas, kan också hämma C-kit, PDGFR-kinasaktivitet. Vid tillämpning av imatinib är den totala överlevnadsgraden med 8 år 85%, överlevnadsgraden utan progression till Fa och BC är 92%, frekvensen av sjukdomsprogression vid 5-8 års terapi överstiger inte 0,5%. Det stora molekylära svaret (BMO) kan erhållas från 86% av patienterna. De flesta patienter behåller en god livskvalitet och förmåga att arbeta

Den omognaba-dosen är 400 mg per dag för CF och 600 mg per dag för FA och BC [38]. Läkemedlet rekommenderas att ta under måltiderna, plocka upp ett fullt glas vatten. Doser av läkemedlet beroende på HML-fasen visas i tabell 5.

Minskad dos måste utföras i utvecklingen av toxicitetsfenomen.

I en del av patienterna uppnås inte den kliniskt signifikanta effekten av behandlingsterapi imatinib eller, det vill säga, motståndskraft mot behandling [8] [3] [9] [5] utvecklas [7]. Hos patienter med omognad motstånd och intolerans är det effektivt att använda ITK2 i den andra raden av terapi [10] [11] [12]. Förbättring av imatinibdosen med ineffektiviteten hos standarddosen av läkemedlet kan vara effektivt hos patienter med cytogenetiskt motstånd; Effektiviteten av att öka imatinibdosen i frånvaro av PGO är extremt låg [112,113,114]. Med tanke på att fördelen med att byta terapi på ITC2 är unikt bevisat innan en ökning av imatinibdosen [115], bör en ökning av imatinibdosen betraktas som en tillfällig åtgärd före utnämningen av ITQ2 eller AllotGSK.

Tabell 4. Dosnivåer imatiniba

Dos

Hml hf

Hml fa och bk

Startdos

400 mg / dag

600 mg / dag

Upphöjningsdos (+1)

600 mg / dag

800 mg / dag

Höj dosen (+2)

800 mg / dag

Dosreduktion (-1)

300 mg / dag

400 mg / dag

Bevis nivå A, Nivå av tillförlitlighet av bevis 1 ++ [39] [40] [41] [42].

Kommentarer: Nilotinib är en kraftfull, hög selektiv BCR-ABL-tyrosinkinasinhibitor. Den har större affinitet för BCR-ABL-tyrrosinkinas jämfört med imatinib, aktiv i förhållande till mutantformer BCR-produceras i form av kapslar vid 150 och 200 mg. I den första raden av terapi visas patienter med HF HML i den ursprungliga dosen på 600 mg / dag och i en dos på 800 mg / dag i Fa. I den andra raden av terapi föreskrivs nilotinib i en dos på 800 mg / dag i HF och Fa [41]. Oavsett HML-fasen utförs mottagningen 2 gånger om dagen i lika doser (300 mg eller 400 mg) med ett intervall på ca 12 timmar. Läkemedlet rekommenderas strikt på en tom mage, eftersom maten väsentligt ökar biotillgängligheten hos läkemedlet (upp till 80%), vilket leder till en ökning av koncentrationen av nilotinib i plasma. Ta drogen inte tidigare än 2 timmar efter måltider, efter att ha tagit nilotinib mat att acceptera inte tidigare än efter 1 timme. Kapslar ska pressas med tillräckligt med vatten.

Med utvecklingen av giftiga fenomen kan dosen av nilotinib minskas till 300 mg 2 gånger om dagen eller 400 mg 1 gång per dag (tabell 6). Ökningen i dosen från 600 till 800 mg kan leda till en förbättring av cytogenetiska eller Mo, men dessa resultat erhålls på ett litet antal patienter, med en liten längd av observation, därför finns det tillräckliga skäl att rekommendera en ökning av dosen av nilotinib i motståndet mot standarddosen av läkemedlet.

Bevis nivå A, Nivå av tillförlitlighet av bevis 1 ++ .

Kommentarer : Dasatinib är ett mångsidigt läkemedel som interagerar med många tyrosinkinas och icke-skinnproteiner. Dazatinib hämmar följande tyrosinkinaser: BCR-ABL och SRC-familjer (SRC, LCK, YES, FYN), C-kit, EPHA2, PDGFR ?, PDGFR? In vitro är aktiv i in vitro-mutantformer inhiberar tillväxten av cellinjer med BCR-ABL-hyperuttryck, aktivering av alternativa onkogena vägar, inklusive kinaser av SRC-familjen (Lyn, HCK) [43]. Möjligheten för dasatinib visas att penetrera blodhematorefaliska barriären [44].

Dasatinib produceras i form av tabletter av 20, 50, 70 och 100 mg. Den rekommenderade dosen av dasatinib för HF är 100 mg / dag och för FA och BC 140 mg / dag. När toxicitetsfenomenen av dosdos av dasatinib patienter i HF kan reduceras till 80 mg 1 gång per dag, patienter i Fa och BC upp till 100 mg x 1 gång per dag, med re-episoder av toxicitet upp till 80 mg / dag (tabell 6). Uppgifter om effektiviteten av ökad dos av dosatinib till 140 mg / d med motstånd mot standarddosen är inte. I detta avseende är i klinisk praxis en ökning av dosen av läkemedlet olämpligt.

Bevisnivån är nivån på tillförlitligheten av bevis 1 ++ .

Kommentarer: Bozutinib-hämmare BCR-ABL-kinas, såväl som kinaser av SRC-familjen, inklusive SRC, Lyn och HCK. Läkemedlet har en minimal inhiberande aktivitet för PDGFR-receptorer och en frisättningsform - ett piller för oral administrering av 100 och 500 mg. Standarddos - 500 mg per dag.

När det gäller oönskade fenomen som hindrar fortsättningen av terapi i en standarddos, kan dosen minskas till 400 och 300 mg 1 gång per dag (tabell 5). Det finns inga data om effektiviteten av att öka dosen av bostutinib med ineffektiviteten hos den vanliga dosen av läkemedlet, så ökningen av doser är olämplig.

Tabell 5. Doser av nilotinib, dazatinib och bozutinib

Dos

Nilotinib

Dazatinib

Bostutinib

1: a linjeterapi hf

2: a linjen av terapi hf och fa

1: a linjen och 2: a hf terapi linje

1: a linjen och 2: a linjeterapi FA och BC

2: a och efterföljande linjer av terapi HML HF, FA och BC

Startdos

600 mg per dag - (300 mg x 2 gånger på dagen)

800 mg per dag (400 mg x 2 gånger på dagen)

100 mg x 1 tid per dag

140 mg x 1 tid per dag

500 mg X1raz i domstol

Dosreduktion (-1)

400 mg x 1 tid per dag

600 mg per dag (300 mg x 2 gånger på dagen)

80 mg x 1 tid per dag

100 mg x 1 tid per dag

400 mg X1raz i domstol

Dosreduktion (-2)

400 mg x 1 tid per dag

50 mg x 1 tid per dag

80 mg x 1 tid per dag

300 mg x1 gånger på dagen

Den första raden av terapi av ITC-patienter HML

Bevis nivå A, Nivå av tillförlitlighet av bevis 1 ++

Kommentarer : Användningen av ITQ2 (nilotinib, dazatinib) i den första behandlingslinjen är tillförlitligt mer effektivt jämfört med imatinib för att minska sannolikheten för HML-progression och en högre frekvens för att uppnå djupgående Mo i tidigare tid. . Byta nilotinib i första raden i en dos på 600 mg / dag tillåtet efter 2 års terapi för att uppnå BMO hos 71% av patienterna jämfört med uppnåendet av BMO i 44% av patienterna som fick imatinib 400 mg / dag. Med 5 års terapi uppnåddes djupt MO4.5 hos 54% av patienterna i nilotinibgruppen 600 mg / dag i jämförelse med 31% av patienterna i imatinibgruppen [45] [18]. En jämförelse av dazatinib i en dos av 100 mg / dag med imatinib i en dos av 400 mg / dag i den första linjen visade också en fördel för att uppnå BMO till 2 års behandling: hos 64% av patienterna som fick dasatinib och i 46 % av patienterna med imatinibbehandling [17].

Nilotinib och dazatinib ger en högre frekvens av prestation mo; och Mo4.5 jämfört med imatinib [67], som kan öka antalet patienter som är färdiga i perspektiv till kontrollerad observation utan terapi. Med 5 års terapi uppnåddes djupt MO4.5 hos 42% av patienterna i dasatinibgruppen i jämförelse med 33% av patienterna i imatinibgruppen [49, 111].

Samtidigt kräver möjligheten att utveckla biverkningar (till exempel ocklusion av perifera kärl med användning av nilotinib, utvecklingen av pleural effusion under långtidsbehandling av Dazatinib) uppskattning av relevanta riskfaktorer hos patienter [55] [ 12] [56] [68]. Imatinibe toxicitetsprofil är säker, erfarenhet i den första behandlingslinjen är den längsta. Det är också det mest prisvärda drogen idag. Men sannolikheten för den snabba uppnåendet av BMO och Deep Mo jämfört med ITQ2 är lägre, deras kvitto är möjligt att bara förvänta sig med en lång behandlingstid [66] [67]. Imatinib kan vara optimal terapi för patienter med lågriskgrupp, patienter över 60 år och / eller patienter med relaterade sjukdomar som begränsar tilldelningen av ITQ2.

Den andra och följande rader av terapi av ITC hos patienter med HML.

Bevis nivå A, Nivå av tillförlitlighet av bevis 1 ++ .

Kommentarer : Användningen av ITC2 i den andra linjen av behandlingen av HML är effektiv både i intolerans och omogna motstånd. I 59% av patienterna i HML HML, vid användning av nilotinib i den andra behandlingslinjen, uppnåddes BCC hos patienter med motstånd eller intolerans mot IMMUREBA, medan 44% av patienterna observerades i [46] [18]. Användningen av dasatinib i den andra behandlingslinjen hos patienter i HF HML under intolerans eller resistens mot Imatinby gjorde det möjligt att uppnå BCC hos 59% av patienterna, i 49% - för att erhålla en PCT [47] [12]. Användningen av dazatinib i Fa fick uppnå en BCC i 33% och en dator hos 24% av patienterna [48]. Dasatinib-variationen i BC gjorde det möjligt att erhålla en BCC hos 30% av patienterna med myeloid BC och 50% av Patienter med lymfoid BC i 6 månader, men dessa svar är inte varna [49].

Bostutinib visade sig också vara effektiv hos patienter med motstånd (n = 200) eller intolerans (n ​​= 88) av tidigare terapi imatinib. Med median av observation? 24 månader Den kumulativa frekvensen av prestation av PGO, BCC och PC var 77%, 57% respektive 46%, BMO och Deep Mo erhölls från 35% och 28%. Bozutinib visade också effektivitet hos patienter, med misslyckande av terapi, inte bara imatinib utan också ny ITC (Dazatinib, Nilotinib). PGO, PCO och BMO nådde 62/86 (72%), 16/72 (22%) och 20/78 (25%) patienter efter omog och dasatinibbehandling. Dessa samma indikatorer uppnåddes i 20/26 (77%), 5/24 (21%) och 1/19 (5%) av patienter som tidigare fått imatinib och nilotinib. Således kan patienter med det tidigare misslyckandet av terapi med två ITC på bakgrunden av mottagning av bosutinib inte bara nå PGO, utan också djupare (cytogenetiska och molekylära svar [50] [51] [52].

Principer för valet av ITC vid byte av terapi

Bevisivå B, Nivå av bevisförlitlighet 1+

Kommentar: Vissa sjukdomar och stater är riskfaktorerna för utveckling av oönskade fenomen vid tillämpning av individuell ITC. Med hänsyn till toxicitetsprofilen används ITC med försiktighet i några av de sjukdomar som anges nedan och stater.

        Nilotinib **:

  1. Pankreatit i historien - i sällsynta fall är förvärringen av pankreatit noterad; Det kan finnas en ökning av nivån av amylas, lipas;

  2. Diabetes - mot bakgrunden av terapi kan nilotinib uppträda hyperglykemi;

  3. Aterosklerotisk skada på fartyg, kardiovaskulära ischemiska händelser, ocklusiv perifer arteriell sjukdom - Den ökade sannolikheten för deras utveckling hos patienter med redan befintliga riskfaktorer för utvecklingen av kardiovaskulära sjukdomar jämfört med befintliga i den totala befolkningen [54] visas.

     Dazatinib **:

    1. Kroniska hjärt-kärlsjukdomar, kroniska obstruktiva lungsjukdomar, bronkial astma, lunginflammation, bröstskada, autoimmuna störningar - Faktorer som påverkar frekvensen av utveckling av pleuralutlopp [55] [56];

2. Kroniska sjukdomar i mag-tarmkanalen med hög risk för blödning, konstant mottagning av antiagreganter - Dazatinib har en antiagregant effekt [57].

Bostutinib: Tungt överträdelse av lever- och njurfunktion [58].

All ITC bör användas med försiktighet till patienter med ett långsträckt QT-intervall, såväl som med kliniskt uttalat hjärtsvikt, vänster ventrikulär dysfunktion, arytmier. Den samtidiga användningen av ITC med induktorer och hämmare av CYP3A-isoenzymet, såväl som med läkemedel som förlänger QT-intervallet, bör undvikas.

Bevis nivå A, Nivå av tillförlitlighet av bevis 1 ++ .

Kommentar : BCR-ABL-mutationer bestämmer känsligheten hos leukemiska celler till effekterna av en viss ITC. Vid tidpunkten för diagnos är mutationsstatus lämpligt att bestämma vid debutering av HML i FA och BC. Dessutom rekommenderas närvaron av mutationer av tyrosinkinasdomänen BCR-ABL att undersökas med behandlingen och innan den ändras.

Mutationer som definierar låg känslighet för ITC:

  1. Dazatinib - F317V / L / I / C, T315A, V299L, Q252H. När man identifierar dessa mutationer är terapin att föredra Nilotinib ;

  2. Nilotinib - Y253H, E255K / V, F359V / C / I. När man identifierar dessa mutationer, helst terapi Dasatinib ;

  3. Till Bostutinib - E255K / V (företrädesvis behandling av dazatinib), V299L (företrädesvis terapi nilotinib), G250EV299L (eventuellt utnämning av nilotinib och dasatinib).

Terapi av all ITC-listad (Immatinib, Nilotinib, Dazatinib, Bostutinib) är ineffektiv om det finns en mutation T315i [62] [63]. När man identifierar denna mutation rekommenderas det att söka efter en HLA-identisk givare, implementeringen av Allo-TGSK eller införandet av en sådan patient i kliniska studier. Med omöjligheten av Allo-TGSK, hydroxymeuric, små doser av cytoosar, polyhemoterapi kurser, föreskrivs interferonerapi som en alternativ behandling. Det valfria läkemedlet hos patienter med HMLS med T315i-mutation är nyligen godkänt av Ponatinib (ICLUSIG®, Ariad, USA), men för närvarande är drogen inte registrerat i Ryska federationen [64] [65].

Övervakar resultaten av ITQs terapi hos patienter med HML

Bevis nivå A, Nivå av tillförlitlighet av bevis 1 ++ .

Kommentar: För tidig utvärdering av resultaten av terapi och eventuella oönskade fenomen av terapi är det nödvändigt att regelbundet övervaka kliniska laboratorieindikatorer (tabell 6, 7). Med tanke på behovet av långsiktig mottagning av droger är det lämpligt att regelbundet konversation med patienten för att kontrollera behandlingen av behandlingen.

Tabell 6. Frekvensen av den dynamiska undersökningen av HML-patienter som mottar ITC

Studie

Övervakningsfrekvens

Kliniskt blodprov

Var 15: e dag före prestationen och bekräftelsen av PGO, i det följande, åtminstone var tredje månad eller efter behov

Standard cytogenetisk studie av benmärg (STIS mindre än 20 metafaz) (om det är omöjligt - fisk)

Den 3: e sjätte månaden av terapi;

Den 12: e månaden av terapi (när datorn nås på 3: e månaden och bekräftelse den 6: e månaden - får inte utföras);

Med misslyckandet av behandling (primär eller sekundär motstånd), när en oförklarlig cytopeni inträffar;

Om det finns en DHA (i debut eller under terapi) är mer frekvent cytogenetisk övervakning lämplig i pH-positiva och pH-negativa celler;

På nivå BCR-ABL. Mindre än 1% med metoden för kvantitativ PCR-cytogenetisk forskning är olämplig

Kvantitativ PCR realtid (nivåmätning BCR-ABL. vilket indikerar antalet kopior av kontrollgenen Abl )

Var tredje månad Innan du når och bekräftar BMO, så var sjätte månad *

Laboratoriet måste ha en omvandlingsfaktor för presentation av resultat på den internationella skalan är (%). I avsaknad av en omvandlingsfaktor är det lämpligt att studera i samma laboratorium.

Mutationsanalys BCR-ABL.

För Fel Första linjebehandling, när du byter till andra ITC eller andra typer av terapi

Blodkemi

Var 15: e dag under den 1: a månaden av terapi;

1 gång per månad under de första 3 månaderna av terapi,

Därefter, 1 gång var tredje månad till 12 månaders terapi;

Efter 12 månader - 1 gång på 6 månader.

Om det behövs visas toxicitetsberäkningen mer frekvent kontroll

EKG

Hos patienter med riskfaktorer rekommenderade kardiovaskulära sjukdomar övervakning för kliniska indikationer.

När du flyttar till andra ITC: Innan du börjar en ny ITC och i en vecka med att ta emot en ny ITC

Radiografi / fluorografi av bröstfiskorganen

1 gång per år eller kliniska indikationer

* Frekvent kontroll är möjlig för att bedöma stabiliteten hos ett djupt molekylärt svar innan det ingår i observationsforskning utan behandling

Taktiken att hålla sig beroende på behandlingsresultat

Bevis nivå A, Nivå av tillförlitlighet av bevis 1 ++

Kommentar : Effekten av första linjeterapi kan betraktas som optimal, terapifel, varning (tabell 7).

Med ett optimalt svar fortsätter behandlingen med samma TTC-läkemedel.

I avsaknad av ett optimalt svar rekommenderas det att kontrollera patientens engagemang för behandling och eventuell läkemedelsinteraktion, utföra analys på BCR-mutationer

När du ställer in VARNING OM TAPERAPY IMATINIB OCH ITC 2-öppning, fortsätt mottagandet av läkemedlet i samma dos, utför mer frekvent övervakning, för att säkerställa beredskapen att ändra behandling i händelse av ett fel.

Om terapi misslyckas, visar imatinib i den första raden övergången till ITQ2, med hänsyn till portabilitet och mutationsstatus. I förhållanden med begränsad tillgång till ITQ2, med misslyckande av terapi, imatinib i den första raden, är det nödvändigt att omedelbart öka IMUREBA-dosen till 600-800 mg, med hänsyn till portabilitet, som en tillfällig åtgärd för översättningen av ITQ2 .U-patienter med en hög sokalriskgrupp, DHA i pH-positiva celler (som är prognostiskt ogynnsamma faktorer) ändras företrädesvis av ITC än en ökning av imatinibdosen.

Med misslyckandet av ITQs terapi visar den första behandlingslinjen ändringen av läkemedlet till en annan TQ2; För patientens intresse, överväga alternativen för experimentell behandling inom ramen för klinisk forskning, visas det att utföra HLA-typing CiBbles om det är tillgängligt. Effektiviteten av en ökning av ITQ2 i den första raden är inte tillräckligt bevisad och därför är den oerposition.

Tabell 7. Rekommendationer för behandling av patienter i den kroniska fasen av CML beroende på varaktighet och karaktär av svaret på ITC-terapin i den första behandlingslinjen

Terapi

Optimalt svar

Varning

Misslyckande av terapi

Vid tidpunkten för diagnosen

Hög risk "Betydande" anomalier i pH + celler

3 månader

Full hematologiskt svar (PGO)

PH +. <35% (CZO)

BCR-ABL <10%

PH + 36% -65% (MCO)

Ingen pgo

PH +. >95%

Riskfaktorer Fel:

PH +> 65% (mindre MCO) och BCR-ABL? tio%*

6 månader

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL <1%

PH + 1-5% (CZO)

BCR-ABL 1% -10%

PH +> 35% (mindre CZO)

BCR-ABL? tio%

12 månader

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL. <0,1% (BMO)

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL 0,1-1%

PH +> 0% (mindre än FOS)

BCR-ABL? ett%

I framtiden och när som helst

BCR-ABL. <0,1% (BMO) eller mindre

DHA i PhotoP-celler (-7 eller 7Q-)

Förlust av PGO,

PSO-förlust,

Förlust BMO **

BCR-ABL-mutationer

DHA i pH + -celler

* Om endast molekyläranalys utförs rekommenderas det att studera i 1-3 månader för att bekräfta resultatet.

** Bekräftad förlust av BMO: BCR-ABL> 0,1% i två eller flera konsekutiva analyser, av vilka BCR-ABL> 1%.

Referens taktik vid inställning av fel i 3 månader. Terapi

Nivån på bevis D, nivån av tillförlitlighet av bevis 4 .

Kommentar : En av de kontroversiella och tvetydiga positionerna är frågan om tidig förändring av terapi vid BCR-ABL> 10% nivå till 3 månader av ITC-terapi. BCR-ABL> 10% är prognostiskt ogynnsam för att förutsäga övergripande överlevnad, överlevnad utan progression, för att erhålla en djup Mo vid applicering av någon av den angivna ITC (riskfaktorn för terapifel). Självklart ökar risken för sjukdomens fortsättning som inte är effektiv, risken för sjukdomsprogressionen. Men i olika år har internationella experter utvecklat olika begrepp om byte av behandling under en period av 3 månader (rekommendationer från professionella samhällen ESMO2012, ELN 2013, NCCN 2013-2016). Detta beror på bristen på randomiserade studier som jämför förändringarna i behandlingsregimen på denna period i BCR

Diskussionen om arbetsgruppen nådde enighet om att den tidiga behandlingen av terapi är möjlig att utföra, från och med 3: e månadens behandling när man identifierar BCR-ABL-nivån> 10%. För att bekräfta misslyckandet vid denna behandling visas den Att bedöma resultaten och cytogenetiska och molekylär den genetiska metoden samtidigt - för att konsolidera den signifikanta volymen av tumörmassan (pH> 65% och BCR-ABL> 10%, eftersom riskfaktorerna för ITC-terapifelet) också är motiverad av upprepade laboratorietester (cytogenetisk, molekylär genetisk) för att bekräfta de identifierade ändringarna.

Terapi med misslyckandet av den andra och efterföljande behandlingslinjen

Bevisnivån är nivån på tillförlitligheten av bevis 1 ++

Kommentar: Enligt inhemska rekommendationer, de europeiska rekommendationerna för tillämpningen av ITK2-terapi i den andra linjen, i avsaknad av PGO med 3 månader och, minst MCO till 6 månaders terapi ITQ2-programvarubeständighet mot behandlingen (tabell 12) terapi-kapacitet Med misslyckandet av den andra och mer ITC: s terapi är begränsade. Frånvaron av en reserv av normal blodbildning, lång cytopeni gör det svårt att uppfylla den långsiktiga användningen av ITC i konstant läge och i full doser, vilket minskar behandlingens effektivitet. Som terapeutiska alternativ, översättningen till en annan ITQ2, Allo-TGSC. När man erhåller klinisk och hematologisk remission, såväl som i fallet med minskningen av den leukemiska klonen (kliniskt och hematologiskt svar, cytogenetiskt svar) vid den tredje raden av terapi, bör frågan om implementeringen av Allo-TGS, adresseras omedelbart. I avsaknad av effekten och progressionen av sjukdomen med ett avskräckande syfte visas användningen av cytostatiska medel, hydroxymeurica.

Tabell 8. Kriterier för svar på ITC som en andra och mer terapi

Varaktigheten av behandlingen av ITQ2, månader

Karakteristiskt svar

Målresponsnivå

Varning

Fel

Före behandling

Hematologiska resistens mot imatinib

cytogenetisk motstånd mot den första raden

Hög risk

3 månader

BCR-ABL? tio%

och / eller pH + <65% (MCO)

BCR-ABL> 10%

och / eller pH + 65% -95% (Mixo)

Brist på PGO

eller pH +> 95%

Eller nya BCR-ABL-mutationer

6 månader

BCR-ABL? tio%

och / eller pH + <35% (CZO)

PH + 36-65% (MCO)

BCR-ABL> 10%

och / eller pH +> 65%

och / eller nya BCR-ABL-mutationer

12 månader

BCR-ABL <1%

och / eller pH + 0% (FOS)

BCR-ABL 1-10%

och / eller pH + 1% -35% (CZO)

BCR-ABL> 10%

och / eller pH +> 35%

och / eller nya BCR-ABL-mutationer

Vid någon efterföljande tid

BCR-ABL? 0,1% (BMO)

DHA i farmaceutiska celler: -7 eller 7q-

eller bcr-abl> 0,1%

Förlust av PGO eller en förlust av en PC eller CZO

Bekräftad förlust av BMO1

Utseendet på BCR-ABL-mutationer

DHA i pH + -celler

Indikationer för allogen TGSK med HML

Nivån på bevis A, nivån av tillförlitlighet av bevis 1+

Kommentarer: Taktik hos patienter vid resistans eller intolerans av behandlingen av ITC 1-3-linjer bör diskuteras individuellt med hänsyn till riskfaktorerna för progressionen av HML, Toleransen av ITC och riskfaktorerna för Allo-TSGK.

Hos patienter i HF HML till behandlingen med ITC är diskussionen om HLA-skrivning lämplig hos patienter från en förebyggande grupp med en hög riskgrupp av HML-progression (identifiering av kliniskt signifikant DHA i pH-positiva celler) som är utsatt för låg risk för Transplantationskomplikationer och relaterad donator (tabell 12). Testimonin för allogen benmärgstransplantation eller hematopoietiska stamceller av perifert blod (allo-TGSC) hos patienter i HF HML är misslyckandet av ITC hos den andra generationen, identifieringen av T315i-mutationen [28] [19]. När det gäller HLA-kompatibel syskon är de unga (under 40 år) patienter med HML HF och lågtransplantationsrisk tillrådligt att samråda med patienter i specialiserade centra som utförs av AllotGSK, för slutsats om möjligheten till AllotGSK.

Patienter i BC GML rekommenderade Hero-TGSK från en relaterad eller orelaterad givare omedelbart efter att ha nått den andra HF på bakgrunden av ITC och / eller en kombination av ITC med kemoterapi [73]. Tabell 9 presenterar rekommendationer för uppförande av allogen transplantation med HMD.

Tabell 9. Taktik för att välja terapi hos patienter med HF HML med misslyckande av terapihämmare av tyrosinkinaser och beslutet om beslutet om allogen benmärgstransplantation / hematopoietisk stamceller med HML

Den första raden av terapi:

Imatinib eller nilotinib eller dazatinib

HLA-typing patient och relaterad givare endast hos patienter från en varningsgrupp med en högriskgrupp och identifiera kliniskt signifikant DHA i pH + -celler

Andra linjen, intolerans mot den första raden

Någon annan av den registrerade ITC (imatinib eller nilotinib eller dazatinib eller bozutinib)

Den andra linjen, misslyckandet av den första linjen imatinib

Nilotinib eller dazatinib eller bozutinib eller kliniska studier

HLA-typing patient och relaterad givare

Andra raden, nilotinib misslyckande i första raden

Dasatinib eller bozutinib eller kliniska studier (ponatinib, andra preparat),

HLA-skrivning av en patient och relaterad givare, sök efter en orelaterad givare, löser frågan om Allo-TGSK

Den andra raden, misslyckandet av dasatinib i den första raden

Nilotinib eller bozutinib eller kliniska studier (ponatinib, andra preparat)

HLA-typing patient och relaterad givare, sök efter en orelaterad givare, lösa problemet med allo-tgsk

Tredje rad, misslyckande och / eller intolerans 2 ITC

Någon av de tillgängliga ITC

Deltagande i kliniska studier,

Allo TGSC för patienter som har en givare

T315i mutation när som helst

Ponatinib eller kliniska studier

HLA-skrivning av en patient och relaterad givare, sök efter en orelaterad givare, löser frågan om Allo-TGSK

Riskfaktorer för All-TKM EBMT-samhället [36]:

- Ironisk fas 0 poäng, accelerationsfas 1 punkt, prostratkris 2 poäng;

-Reper mindre än 20 år 0 poäng, 20-40 år 1 poäng, mer än 40 år 2 poäng;

-Tid från diagnos till Allo TCM mindre än 1 år 0 poäng, mer än 1 år 1 poäng;

-HLA-identisk syskon 0 poäng, andra givare 1 poäng;

- Paul donor-kvinna mottagare-man 1 poäng, 0 poäng för andra kombinationer av mottagardonor.

Citergrain och cytostatisk terapi

  • Rekommenderad Citergrain för att minska tumörmassan i den debut av sjukdomen, cykeldukleiserande och cytostatisk terapi med motstånd mot flera linjer av ITC-terapi, omöjligheten av annan terapi, med ett palliativt syfte [36]

Nivån på bevis D, nivån av tillförlitlighet av bevis 4

Kommentarer : I HF HML utförs användningen av kemoterapiprodukter i monokimoterapi, vilket är tilldelat i följande fall: 1) för att minska tumörens massa under undersökningsperioden tills resultaten av en cytogenetisk studie eller en molekylär genetisk studera och upprätthålla ett hematologiskt svar 2) När innehavet av en annan terapi är omöjlig: motstånd och / eller intolerans till ITC.

Följande läkemedel används oftast: hydroxykarbamid ** i en dos av 10-50 mg / kg / dag, beroende på blodprovindikatorer (tabell 10), merctopurin ** citarabin **. För förebyggande av komplikationer associerade med tumörlysisens syndrom under CITT-systemet, införandet av en tillräcklig volym av vätska (upp till 2-2,5 l / m2 av kroppsytan i frånvaro av hjärtsvikt), allopurinol vid A Dos av 300-600 mg / dag. Vid tecken på leukostas (mikrocirkulationsstörningar: encefalopati, reduktion av vision, njursvikt), visas leucafferes med symptomatiska ändamål. Patienter i Fa och BC kan utföras polychimoterapi enligt behandling av skarp leukemi, beroende på fenotypen av blaster, med införandet av ITC.

Tabell 10. Schema för användning av hydroxymeuruin

Antal blodleukocyter

Dos hydroxykarbamid

> 100x10 ^ 9 / l

40-100x10 ^ 9 / l

50 mg / kg dagligen

40 mg / kg dagligen

20-40x10 ^ 9 / l

30 mg / kg dagligen

10-20x10 ^ 9 / l

20 mg / kg dagligen

10-5x10 ^ 9 / l

10 mg / kg dagligen

<3x10 ^ 9 / l

* Tillfälligt avbruten

* Mottagandet av hydroxymer måste vara regelbunden, eftersom när läkemedlet avbryts, ökar leukocytnivåerna igen. Övervakning av antalet leukocyter och andra hemogramindikatorer (hemoglobin + blodplättar + blodformel) måste utföras varje vecka.

Terapi interferon alfa

Nivån på bevis D, nivån av tillförlitlighet av bevis 4

Kommentarer: Terapi droger IF-? Den utförs i speciella fall när ITC-terapin inte visas. Tillämpning av IF-? Kanske under graviditetsperioden, när T315i-mutationen detekteras och omöjligheten av implementeringen av Allo-TGSC. Drogens största effektivitet IF-? Det observeras vid förskrivning i HML HML, med Fa och BC, effektiviteten av behandlingen av IF-? Inte bevisat.

4. Rehabilitering

En viktig punkt vid behandling av patienter är deras psykologiska och sociala rehabilitering. Händelser som syftar till att återställa psykologiska och sociala funktioner bör utföras på flera nivåer:

  1. Individ - en hematologs arbete med patienter med förtydligande av särdragen i sjukdomsförloppet, utsikterna för full återhämtning i vardagen, för att bevara livslängden som är jämförbar med befolkningen, möjligheten att bevara den reproduktiva funktionen. Om det behövs är det rådgivande biståndet av en psykoterapeut och / eller en psykiater, utnämningen av nödvändiga läkemedelsbehandling och narkotikapåverkan.

  2. Familj - Tillhandahållande med tillstånd av patient med släktingar och nära människor av information om hälsotillståndet, som förklarar behovet av moraliskt stöd för patienten för att öka efterlevnaden av behandling och acceleration av hälsoåterställning.

  3. Grupp / Befolkning - Utbildning och utbildning av patienter inom "School of Patient of HML" med tillhandahållandet av den senaste informationen om utvecklingsmekanismer, prestationer vid diagnos och behandling av HML, metoder för korrigering av oönskade terapifenomen, utbyte av erfarenheter och Ömsesidigt bistånd mellan patienter med professionell och social rehabilitering, kommunikation med hälso- och sjukvårdsmyndigheter.

  4. Den otvivelaktiga prestationen i den psykologiska och sociala rehabiliteringen av HML-patienter i Ryska federationen är ett brett samarbete mellan hematologer och en offentlig organisation av HML-patienter. Resultatet av detta samarbete är att organisera och regelbundet utföra "skolor hos HML" i nästan alla regioner i landet med medverkan av ledande hematologer.

Spa-behandling

Traditionella idéer om närvaro av kontraindikationer till någon typ av fysioterapeutisk och sanatorium-resortbehandling av HML-patienter i ERA innan introduktionen av ITC för närvarande revideras. De allmänt accepterade rekommendationerna finns dock inte, om patienter med djupa svarnivåer (FOS, BMO), bör behandlingen av sådana patienter i lokala sanatorier tillåtas med hjälp av fysioterapeutiska lokala exponeringsmetoder. Eventuella provokationsfaktorer för försämring av sjukdomen kan vara ultraviolett bestrålning (insolation), metoder för elektromagnetiska effekter. Ytterligare kontraindikationer kan vara manifestationer av biverkningar av ITC-terapi.

5. Förebyggande och dispensär observation

5 primärt förebyggande

På grund av oförmågan att för närvarande skilja de etiologiska faktorerna i sjukdomen. Att utveckla specifika rekommendationer om det primära förebyggandet av CML är för närvarande omöjligt.

  • Rekommenderad Förebyggande av bakgrundsbestämmelsesjukdomar och stater, engagemang för hälsosam livsstil, eliminering av kronisk förgiftning, begränsning av kontakt med skadliga produktionsfaktorer, deltagande i dispensära händelser [28] [29].

Nivån på bevis d, nivån av övertygande bevis 4.

5.1 Sekundär profylax

Efter att ha identifierat sjukdomen är de viktigaste faktorerna för patientens bevarande och hälsa så snabbt som möjligt i början av behandlingen av ITC och strikt engagemang för patienten att uppfylla rekommendationerna om behandling och övervakning av svaret på Terapi. [28] [29].

Modern läkemedelsbehandling av HML-patienter är mycket effektiv från den överväldigande majoriteten av patienterna. Rekommendationer för kontroll av oönskade ITC-fenomen och möjligheten till alternativt urval av droger gör det möjligt att nästan helt bevara det fysiska tillståndet och den dagliga aktivitetsnivån före förekomsten av sjukdomen [28] [29].

6. Ytterligare information som påverkar kursen och resultatet av sjukdomen

Taktik för att hålla med utveckling av oönskade fenomen av ITC-terapi.

Anti-Temium-effekten är den ovillkorliga prioriteringen av HML-terapi. För att bevara principen om maximalt och konstant inflytande på tumörklonen är det emellertid viktigt att minimera de biverkningar av terapi, med tanke på behovet av långsiktig mottagning av droger [28] [2] [29].

De flesta av de oönskade effekterna av ITC-terapi är välkontrollerade, låga toxicitet. De långsiktiga resultaten av användningen av imatinib i mer än 15 år har inte avslöjat ytterligare eller glasögonfenomen av toxicitet. Användningen av ITQ2 har en mindre observationsperiod, data om nya oönskade fenomen fortsätter att ackumulera den aktuella tiden.

Toxicitet för terapi mot bakgrunden av användningen av ITC kan delas in i hematologisk och icke-hematologisk. Graden av svårighetsgrad av oönskade fenomen uppskattas i enlighet med kriterierna för toxicitet NCI CTCAVER4.0 [74]. Vissa typer av toxicitet ITC presenteras i G1-bilagan.

Hematologisk toxicitet

Den hematologiska toxiciteten avser en minskning av nivån av hemoglobin, neutropeni och trombocytopeni.

Anemi någon omfattning i alla faser av HML är inte en indikation på avbrott i ITC-terapi. En ytterligare undersökning av patienten visade sig eliminera andra orsaker till anemi, med beaktande av den kliniska situationen. Vid kliniskt signifikanta manifestationer av anemiskt syndrom visas ersättningstransfusion av erytrocytmassan [28] [2] [29] [28]. Anpassningen av utnämningen av erytropoietinberedningar är kontroversiell. Med neutropeni och trombocytopeni 1-2 grader, i vilken fas, är dosen av dosen av ITC och avbrott i behandling inte nödvändig [28] [2] [29]. I HF HML vid 3-4 grader av neutropeni och / eller trombocytopeni visades den tillfälliga avbokningen av ITC med kontroll av klinisk analys av blod en gång i veckan [28] [2] [29].

Efter restaureringen av det absoluta antalet neutrofiler (ACH) till nivån på mer än 1.0x109 / l, drar blodplättar mer än 50x109 / l terapin av ITC )[28] [2] [29]:

  • Om brytningen i behandlingen är mindre än 2 veckor återupptas behandlingen i samma dos, under en paus i mer än 2 veckor - i dubbel dosnivå (se tabell 6 och tabell 7 - dos av ITC);

  • Om dosen av ITC tidigare reducerades, med stabila hemogramindikatorer efter 1 månad är det lämpligt att återgå till standarddoseringen;

  • Med långvarig neutropeni är en kortvarig användning av en granulocytkoloni-positiv faktor (M-KSF) möjlig: Filgrastim i en dos av 5 | ig / kg / dag subkutant, i avsaknad av en effekt från införandet av Mr. KSF, En dosreduktion krävs eller en förändring i ITC, med beaktande av resultaten av bedömningen av leukemisk klon-nivå Bcr-abl;

  • Med långvariga upprepade cytops är det nödvändigt att genomföra en undersökning (myelogram, histologisk undersökning av benmärgen) för att utesluta sjukdomsprogressionen, utvecklingen av benmärgsfibros.

I Fa och BC bör CML även i närvaro av neutropen och trombocytopeni 3-4 grader för induktion av remission under den första 4 veckor-terapin av ITC inte avbrytas. Med trombocytopeni 3-4 grader visar hemorragisk syndrom transfusion av trombocytkoncentrat [28] [2] [29]. Om myelosuppression kvarstår efter 1 månad av terapi, visas det att utföra sternal punktering med ett sielogramräkning för att eliminera sjukdomsprogressionen [28] [2] [29]:

Antalet blaster är mindre än 5% och reducerar benmärgscellerna bör fortsätta en paus i terapi. Övervakning av klinisk analys av blod utförs minst en gång i veckan. Återuppta terapi efter återställandet av det absoluta antalet neutrofiler (ACH) till nivån på mer än 0,5x10 ^ 9 / l och blodplättar mer än 50x10 ^ 9 / l. Med en återuppkomst av myelosuppression, bör dosen ITEK minskas. Med långvariga och / eller upprepade episoder av neutropeni och frånvaron av blastos i det perifera blodet och benmärgen är användningen av M-KSF möjlig;

Om det finns mer än 5% av blaster och hyperclell benmärg, bör frågan om byte av terapi taktik diskuteras. När man byter från en TQ till en annan är det möjligt att utveckla tvärhematologisk toxicitet, eftersom utvecklingen av Trapid-cytops hos patienter med HML, tydligen, är mer ansluten inte så mycket med funktionerna i den specifika ITC, som med en minskning av normala blodreserver. Detta är speciellt tydligt uppenbart hos patienter med avancerade HML-faser, såväl som patienter med motstånd mot 1-2 linjer av ITC-terapi. Med upprepade cytoppar på 3-4 grader, vilket gör det svårt att utföra behandlingen av ITC i kontinuerligt läge och, följaktligen bidra till minskningen av behandlingseffektiviteten, visas diskussionen om genomförandet av Allo-TGSC.

Negativ toxicitet

Förutom hematologisk toxicitet kan ITC-terapi kompliceras av andra biverkningar som endast är associerade med den relativa selektiviteten hos ITC och möjligheten att påverka ett brett spektrum av tyrosinkinaser som styr olika processer av organismen. De vanligaste biverkningarna av behandling med ITC är illamående, kräkningar, diarré, fluidfördröjning med utveckling av ödem, hudutslag, klåda, svaghet, sömnstörningar, muskelsmärta och leder. Särskild vikt är särskilt inblandad i samband med behovet av konstant mottagning av ITC-läkemedel. Även en liten svårighetsgrad av ständigt befintliga biverkningar kan leda till en minskning av vidhäftning till behandling (överensstämmelse) - som passerar mottagningen eller minskar dosen av läkemedlet av patienter, vilket leder till en minskning av behandlingseffektiviteten. Profiler av den icke-hematologiska toxiciteten hos Immatureba, nilotinib, dasatinib och bostutinib är olika.

Vid förekomsten av negativ toxicitet bör biverkningarna av behandlingen av ITC differentieras från eventuella kliniska manifestationer av samtidiga sjukdomar. Avancerad ytterligare undersökning av patienten för att eliminera annan patologi. För att minimera toxicitetsfenomen krävs tillräcklig symptomatisk terapi.

Den totala taktiken hos patienter under olika manifestationer av icke-mahematologisk toxicitet på bakgrunden av ITC presenteras i tabell 11. Det bör betonas som bryts i behandlingen och minskningen av dosen är tillåtna med långa och / eller upprepade episoder av toxicitet 2 grader och med engångstoxicitet på 3-4 grader. Intoleransen till ITC: s terapi är möjligt att ange med en lång (mer än 2-3 månader) för att bevara toxicitetsfenomenen på 2 msk. Under förutsättning av adekvat medföljande terapi, såväl som med upprepade fenomen av toxiciteten på 3-4 grader. Intoleransen till terapi är en indikation på översättning till en annan ITC, eftersom profilen av negativ toxicitet i droger är annorlunda, och kors-inkubuse är minimal [28] [2] [29].

Tabell 11. Total taktik av terapi i ITC: s hiathematologiska toxicitet

Toxicitetsgrad

Taktikbehandling

Grad 1.

Ingen dos bryts i behandlingen och reducerad dos

Grad 2:

- Delivacy <7days

- Varaktighet> 7 dagar

eller vid återkomsten av toxicitet

Ingen dos bryts i behandlingen och reducerad dos

Avbryter helst behandlingen; Efter lösning av toxicitet, mindre än 2 grader återuppta behandling.

Under en paus i mindre än 28 dagar, återuppta behandlingen i samma dos, mer än 28 dagar är en minskning av dosen för en nivå.

Om det inte finns någon ökning av toxicitet mot bakgrund av en reducerad dos i 1 månad, är det lämpligt att återgå till en standarddos.

Grad 3 eller 4

Avbryt behandling; Efter minskande toxicitet <2 grader för att återuppta behandlingen på en dubbel dosnivå.

Med varaktigheten av toxicitet mer än 28 dagar visar upprepade episoder av samma typ av toxicitet översättningen till en annan terapi.

Det bör noteras att överskottet av vissa parametrar (såsom kolesterolnivåer) formellt definieras inom I-II-graden enligt CTCAE-kriterier, under terapi, kräver nilotinib särskild uppmärksamhet och korrigering, med hänsyn till den ökade sannolikheten för utvecklingen av ischemisk vaskulära händelser i användningen av detta läkemedel [53]. Pleural Traffic med Dazatinib Therapy, trots den låga graden av toxicitet som definieras av CTCAE, tillåter inte alltid att fortsätta terapi i konstant läge på grund av en återkommande natur [75]. Diarré 1-2 msk. CTCAE under terapi Bozutinib kan avsevärt förvärra patienternas livskvalitet, men det är väl mottaget för korrigering med en minskning av graden av svårighetsgrad och utvecklingsfrekvens under behandlingen.

Taktik av terapi i vissa typer av negativa toxicitet kräver separat övervägning.

De vanligaste fenomenen av negativ toxicitet.

Hyperholesterolemi och risk för ischemiska vaskulära händelser

Brott mot lipidmetabolism och hyperkolesterolemi märktes hos 22% av patienterna med nilotinib, medan det vid användning av IMMUREBA endast i 3%, kan detta oönskade fenomen redan registreras efter 3 månaders mottagning av Nilotinyba- och var förknippad med förekomsten av ischemisk vaskulära händelser, i synnerhet perifera ocklusionsartärer [76] [77] [78] [79]. Kolesterolnivån är mer än 240 mg / dl (6,2 mmol / l), erkänd som hög risk, i enlighet med förvaltningen av den amerikanska föreningen av kliniska endokrinologer (AACE), hyperkolesterolemi är också en av de faktorer som ingår i riskskalan från vaskulär händelsespoäng [80].

Hyperholesterolemi kan minskas med den komplexa användningen av icke-läkemedelsmetoder: en diet, fysisk aktivitet och leder också framgångsrikt narkotikorrigering vid applicering av olika hypolypidemiska läkemedel, till exempel statiner. Följaktligen är åtgärder som syftar till att minska kolesterolnivåerna lämpliga för att minska risken för vaskulära ischemiska händelser hos patienter med HML. Målnivåerna av kolesterol och dess aterogena fraktioner (LDL) är täckta i detalj i ryska rekommendationer för diagnos och korrigering av lipidmetabolismstörningar för att förhindra och behandla ateroskleros [80]. Beslutet att genomföra hypolipidemisk terapi bör genomföras efter samråd med kardiologen.

Riskbedömning av ischemiska vaskulära händelser

Att samla Anamnesis och fysisk bedömning Hjälp identifiera modifierbar (mottaglig för korrigering) och ommodifierbara (permanent) riskfaktorer för utveckling av kardiovaskulära komplikationer i varje enskild patient. Det är viktigt att samla in information om följande parametrar: ålder, höjd, vikt, rökning, kroppsviktindex, systoliskt blodtryck, generellt kolesterol, LDL, HDL, närvaro av diabetes mellitus med riktade organ, närvaro i familjehistoria av familjen dumpidemi.

Syftet med särskild uppmärksamhet är patienterna med redan bestående av vaskulära händelser: Koronar hjärtsjukdom (IBS), ateroskleros av hjärna, perifera artärer och aorter, såväl som patienter med diabetes och riktade organ. Alla är relaterade till kategorin av mycket hög risk för dödsfall från kardiovaskulära händelser, och det är från denna kategori av patienter är det nödvändigt att uppnå målnivåerna av kolesterol, såväl som så mycket som möjligt på modifierbara riskfaktorer Kardiovaskulära händelser som är: arteriell hypertoni, diabetes, rökning, låg fysisk aktivitet, fetma. Omodifierade faktorer för utvecklingen av ischemiska händelser är manliga golv, ålder, belastad familjehistoria på kardiovaskulära sjukdomar (CVD)

Hos patienter som inte har kliniska manifestationer av IBS, visas en bedömning av risken för utveckling av CVD och ateroskleros för att förhindra utvecklingen. Det första steget är en bedömning av en 10-årig död från CVD på poängskalan Patienter äldre än 40 år , i enlighet med de godkända rekommendationerna [80]. Poängen innehåller följande indikatorer: ålder, kön, rökning, systoliskt blodtryck, kolesterolnivåer. Beroende på det erhållna resultatet hänvisar patienten till kategorin av lämplig risk: låg, måttlig, hög, mycket hög.

För att beräkna risken för utvecklingen av CVD som erhållits vid utvärdering av poängparametern (sannolikheten för utveckling i%) multipliceras med motsvarande koefficient (x 4 för kvinnor, x 3 för män); Och i närvaro av diabetes, koefficienten x 5 hos kvinnor, x3 hos män.

För att beräkna den relativa risken för utvecklingen av CVD hos unga patienter i mindre än 40 år tillhandahålls en separat poängskala, där systoliskt tryck, rökning, kolesterolnivåer beaktas.

Dessutom rekommenderas det för närvarande att ta hänsyn till nivån på HDL, vilket är en gynnsam faktor som skyddar ateroskleros.

Beroende på den etablerade kategorin av risk, individuell terapeutisk taktik, inklusive ett komplex av åtgärder som verkar med modifierbara riskfaktorer, inklusive med hjälp av hypolipidemiska droger. För patienter som är relaterade till varje kategori av risk upprättas deras målkolesterolnivå i enlighet med rekommendationer [80].

Vid behandling av terapi bör nilotinib för livsindikationer säkerställas med motsvarande korrigering av negativa riskfaktorer. Om det är nödvändigt visar det sig att övervaka specialisterna (kardiologen, endokrinologen), som fastställer det slutliga omfattningen av undersökningen och ytterligare bedömningsmetoder i varje specifikt fall: definitionen av ett ankle-axelindex, detekterar aterosklerotiska plack i duplex angiosisering, utförande multispiral beräknad tomografi.

I händelse av en hög risk för utvecklingen av CVD är det att föredra för imatinibbehandling, Dazatinib, Bostutinib.

Poformural effusion och ackumulering av vätska i serösa håligheter (oftast - pleuralhålighet, mindre ofta - perikardial, buken)

Detta oönskade fenomen är specifikt för terapi med dazatinib, uppträder oftare vid applicering av en dos på 140 mg per dag jämfört med lägre doser. Sannolikheten för utveckling varierar från 14% till 25% enligt olika studier [111]. Patienterna bör varnas att om de verkar symptomen på pleural effusion (andfåddhet, hosta, takykardi), brådskande undersökning av doktorn och ytterligare diagnostik: slagverksdefinitionen av lungorna, lungans lungor, röntgenstudien av Bröstorganen, ultraljud av pleurala hålrum med syfte att uppskatta volymen av pleural effusion. Detta oönskade fenomen kan utvecklas på olika långsiktiga termer av terapi (efter 2,5-5,5 års behandling), inklusive patienter med tidigare omöjlig tolerans av dasatinib [55] [56]. Mängden effusion kan beräknas med radiologiska kriterier och enligt ultraljudsdiagnostik, beroende på volymen av pleuralhålan som upptas (tabell 12).

Tabell 12. Klassificering av pleural utflöde

Grad

Kliniska symptom och tillämpad terapi

Volymen av vätska i pleuralhålan

0

Frånvarande

-

1

Asymptomatisk och inte krävande behandling

<10% av mängden pleuralhålighet

2

Kliniskt uttalad, vilket kräver diuretikum eller högst två pleurala punkteringar

11-25% av mängden pleuralhålighet

3

Kliniskt uttalad, vilket kräver syreinhalation, mer än två pleurala punkteringar och / eller etablering av pleural dränering, Plegrodez

26-50% av mängden pleuralhålighet

4

Hotande livet åtföljd av hemodynamiska störningar eller kräver konstgjord ventilation av lungorna

51-75% av mängden pleuralhålighet

Närvaron av symtom och volymen av den ackumulerade vätskan kan ofta inte sammanfalla. För att bestämma terapeutisk taktik är närvaron av kliniska symptom och graden av känslighet för andningssvikt större betydelse.

Taktik av terapi av pleural effusion orsakad av användning av dasatinib, enligt följande:

  • En paus i terapi, i framtiden är det möjligt att återuppta beredningen av läkemedlet i en reducerad dos;

  • Syftet med diuretika (Furosemid 10-20 mg / dag, toramsemid 5-10 mg / dag) med kontrollerande nivå av blodelektrolyter och / eller korta steroider (prednison 0,5-1,0 mg / kg i 5-7 dagar);

  • Vid behov - inandning av syre;

  • Med svåra former av pleural effusion (3-4 grader observeras hos 4% av patienterna) med andningsfel i II-III grader - thoraccenters med flytande borttagning.

Genomförande av pleural punktering visas i de livshotande staterna (mediestinumets rörelse, uttalad andfåddhet i vila) eller med ett diagnostiskt mål när orsaken till pleural effusion är oklart.

I sig försämrar det faktum att utseendet av pleural effusion inte prognosen. Med ett optimalt svar på terapi är det möjligt att minska dosen av läkemedlet. Om svaret på behandlingen är missgynnade visas översättningen av patienten till ett alternativt IT-komplex att pleural effusion ofta är en återkommande natur, i sådana fall är en översättning till en annan ITC tillrådligt.

Pulmonell arteriell hypertoni (LAG)

Extremt sällsynta (0,45% av fallen), men samtidigt en allvarlig komplikation som uppstår vid användning av dasatinib, vid tidpunkten för fastställandet av denna diagnos hos de flesta patienter, noterades signifikanta hemodynamiska störningar, såväl som hjärtsvikt, vilket krävde observationer i den intensiva vårdenheten. Median av Utvecklingsdagen för LAG är 34 månader (8-48 månader) terapi av Dazatinib [82] [83] [84]. Den kan detekteras som hos patienter med pleural effusion (68% av fallen) och utan det. Dyspné och svimning är ledande i den kliniska bilden, svaghet, trötthet, smärta i hjärtsmärta, inte tillåtet genom att ta emot nitrater kan också vara närvarande. Tecken på hypertrofi och överbelastning av de högra huvuddiagnostiska metoderna för bekräftelse av fördröjning kan detekteras på EKG för att bekräfta LAG: transtorisk ekkokardiografi, kateterisering av de högra hjärtavdelningarna.

Det har fastställts att detta fenomen kan vara reversibel vid avbryta dasatinib. I utvecklingen av LAG visar uppsägning av terapi av Dazatinib och utnämningen av andra ITC.

Pneumonit

Det är extremt sällsynt komplikation som kräver en differentialdiagnos. I de flesta fall beskrivs det i användningen av imatinib, liksom i asiatiska länder; Det kan vara reversibelt eller irreversibelt [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91].

Vid användning av dasatinib i den andra linjen i en dos på 70 mg två gånger om dagen, beskriver 17% av patienterna ändringarna av lungparenkymen, enligt typen av "matt glas" eller förtjockning av septalskivor [91]. Det är lämpligt att överföra till andra ITC.

Illamående

Utvecklingen av illamående är mest karakteristiska för användningen av imatinib eller bostutinib. Nilotinib och Dazatinib orsaka illamående sällan. Med illamående bör en on-line immature elimineras, rekommendera att ta ett läkemedel med en måltid, drick med mycket vatten. Det senare intaget av Imatunib ska vara senast 2 timmar före sömn, särskilt hos patienter med esofagit som anamnesis. Om toxicitet, trots alla aktiviteter, är 2 grader, är det lämpligt att utse anti-meticiska droger: Cerukal, Ondansetron, andra. Det bör dock komma ihåg att anti-anemiska droger kan förlänga QT-intervallet. Antaciddroger minskar effektiviteten av ITC.

Vätska fördröjning med ödemutveckling

Det är nödvändigt att begränsa saltintag i kosten, minska volymen av den använda vätskan. I mer allvarliga fall föreskrivs diuretika, förberedelser väljs individuellt.

Muskelryckningar

Symptom som är karakteristisk för behandling med imatinib. Det är vanligare i början av terapin, men kanske mycket länge. Spasms (oftare tacka muskler, fotmuskler) uppstår som regel på natten efter träning. För att eliminera dem är det nödvändigt att fylla på underskottet av mineraler (kalium, kalcium, magnesium, fosfor). Med uttalade manifestationer av toxicitet (3-4 grader), en paus av mottagande ITC (3-5 dagar), som ofta minskar kliniska manifestationer, en tillfällig minskning av dosen av läkemedlet med 1 nivå.

Smärtor i benen och lederna

Vanligtvis uppstår i början av behandlingen, minskar frekvensen av dem efter 1-2 månaders behandling. Kort (i 3-5 dagar) Bryt i receptionen av läkemedlet och en kort kurs av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel kan stoppa dessa fenomen.

Hudutslag

Det är vanligtvis stoppat i syfte att antihistaminpreparat, kalciumklorid och / eller med lokal behandling med kortikosteroidala salvor. Med en mer uttalad dermatit blir det nödvändigt att avbryta mottagningen av ITC och tilldela systemiska kortikosteroider i en dos av 1 mg / kg per operativsystem med en gradvis dosreduktion till 20 mg / dag. Hos patienter med ett stort antal basofiler (> 30%) i blodet kan orsaken till utseendet på urturutslag vara frisättningen av histamikliknande ämnen från basofilgranuler, eftersom mängden basofiler minskar utslagets intensitet.

Måttliga hudutslag under terapi nilotinib - ett frekvent oönskat fenomen som inte åtföljs av klåda, obehag och sällan kräver doskorrigering av läkemedlet.

Blödning och blödning

Den oftast observerade blödningen - från mag-tarmkanalen (hos 4% av patienterna), mindre ofta - blödningar i hjärnan (svår - mindre än 1% av patienterna). Observerades huvudsakligen vid behandling av dasatinib. Som regel uppstår de med svår trombocytopeni. I de flesta fall, med blödning, är det möjligt att klara av suspensionen av beredningen av läkemedlet och användningen av transfusioner av blodkomponenter, främst tromboconcentraten.

Under terapi med imatinib i 11% av fallen kan blödningar märkas i skleren som regel som regel passerar efter en kort paus i behandlingen eller minskningen av doser; I vissa fall beskrivs den framgångsrika användningen av steroider [84, 86], [53] [92].

Diarre

Det är stoppat med en diet med undantag för produkter som förbättrar tarmmotorcykeln, utnämningen av symptomatiska anti-scenfonder (absorbenter, loperamid). För terapi är Bozutinib effektivt fokuserad på användningen av loperamid.

Hepatotoxicitet

Att öka nivån av levertransaminas kan inträffa vid olika tidpunkter för behandling av ITC. I vissa fall beskrivs tyngre leverskador vid användning av imatinib och acetaminofen (paracetamol), såväl som med viral hepatit V. Därför visas det att eliminera närvaron av viral hepatit, avbryta potentiella hepatotoxiner (alkohol, konserver, medicinska preparat med hepatotoxisk effekt). Hepatoprotektorer (Heptral, UrsoFalc) används också inåt, i allvarliga fall - intravenöst i kombination med desinfekta åtgärder. Med kontinuerlig hepatotoxicitet av 2 grader efter dess tillstånd är dosen av läkemedlet lämpligt att tillfälligt minska. Vid återutveckling av levertoxicitet är det nödvändigt att genomföra en mer noggrann studie av leverfunktionen. Diskussionen om frågan om övergång till behandling av annan ITC visas, med beaktande av frånvaron av korshepatotoxicitet.

Öka kroppsvikten

En liten viktökning kan bero på en vätskebehållning, delvis - en förbättring av övergripande välbefinnande mot bakgrund av regression av symptom på förgiftning och normalisering av aptit. Med överviktiga patienter är det nödvändigt att varna om möjligheten att öka när den tar ITC och rekommendera att begränsa saltintag, lågkalori diet och ökad fysisk ansträngning.

QTCF-intervallförlängning

Alla ITC är droger som kan förlänga varaktigheten av QT-intervallet. Med en betydande förlängning av QT (mer än 480 ms) finns det risk för att man utvecklar livsnedbrytna arytmier - Pyruette takykardi. Vid uppskattning av QT-intervallet är det nödvändigt att använda den justerade (med hänsyn till hjärtfrekvensen), till exempel QTCF (qt, proorigued av Fridericia-metoden). Fall av förlängning av QTCF är extremt sällsynta - mindre än 1% av patienterna. Patienter med initial förlängning av QTCF, såväl som med samtidig hjärtpatologi, bör förbli i uppmärksamhetsgraden ur övervakningsändringar i EKG. Före behandlingens början bör ITC om möjligt eliminera faktorer som också påverkar förlängningarna av detta intervall. I synnerhet bör kalium- och magnesiumnivåer normaliseras. När man tar droger, som också förlänger QT om de medföljande sjukdomarna, bör möjligheten att ersätta den senare beaktas. Det bör komma ihåg att förekomsten av en medfödd förlängning av qt, vilket kräver särskild uppmärksamhet åt sådana patienter vid behandling av ITC. Algoritmen för att genomföra patienter med förlängning av QTCF ges i tabell. 13.

Tabell 13. Taktik för att genomföra patienter när de förlänger QTCF-intervallet på bakgrunden av ITC-terapi

QTCF-förlängning

Taktikbehandling

> 480 ms.

- tillfälligt sluta ta emot

- Bestäm innehållet i K + och Mg ++ i blodserumet. Med ett underskott fyller du sin nivå till normal.

- Analysera de samtidiga läkemedlen som tas av patienten och eliminera medel som sträcker sig qt

- Om QTCF förblir> 480 ms, upprepa EKG på kliniska indikationer, minst 1 gång per dag, tills QTCF är <480 ms

- ITQs terapi kan återupptas i samma dos om orsaken till att öka QT är installerat och elimineras, och QTCF har återvänt till värdet på <450 ms och ligger inom 20 ms från värdet på initialnivå.

- Om när det är omdefinierat värdet av QTCF går utöver 20 ms från värdet på initialnivå eller är mellan 450 och? 480 ms, dosen av UTC bör minskas med 1 nivå

- När man förnyar behandlingen av ITC i samma eller reducerad dos efter tillfällig upphörande av behandling på grund av ökningen av QTCF till> 480 ms är det nödvändigt att hålla en EKG till 2: a, 3: e och den 8: e dagen efter återupptagandet av behandling

- I fallet med en upprepad ökning av QTCF till> 480 ms för att sluta ta emot läkemedlet, krävs behandlingen.

Hyperbilirubini

Den vanligaste laboratorieavvikelsen inträffade vid behandling av nilotinib (69% - antingen grad, 7% - 3-4 grader). Detta fenomen är förknippat med att störa konjugeringen av indirekt bilirubin, så ökningen sker huvudsakligen på grund av denna fraktion. Det är vanligare hos patienter med polymorfism av promotorregionen hos UGT1Al-genen (fenotyp (TA) 7 / (TA) 7; (TA) 7 / (TA) 6, etc.)), kännetecken för godartad hyperbilirubinea (Zhilbera, Rotor, Dabinde Johnson). Om hemolys är utesluten, ökas inte aktiviteten av amylas och lipas, och graden av bilirubinemi är 1-2, behandlingen av nilotinib bör fortsättas i samma dos. Enligt majoriteten av forskare är även toxiciteten i den 3 graden inte en anledning till uppsägning av terapi och en minskning av dosen. Med en lång hyperbilirubinemi är det lämpligt att utse Choleretics (UrsoFalk, Isosan).

Asymptomatisk ökning av amylas och / eller lipas

Kan ofta observeras vid behandling av nilotinib. Pankreatitfenomen (buksymptom i kombination med laboratorieförändringar) observerades hos mindre än 1% av patienterna i 2-fas av kliniska studier. Vid 1-2 grader av svårighetsgrad av dessa fenomen behövs observation i dynamik (upprepade biokemiska tester, bedömning av den kliniska bilden). När man utvecklar 3-4 grader av toxicitet upphör du att utföra CT-bukhålan med kontrasterande för att utesluta pankreatisk patologi; När man identifierar tecken på pankreatit - dess behandling. Med en vanlig CT-bild efter att ha minskat symptom till? 1 grad bör återupptas behandling för nilotinib i en reducerad dos (400 mg / dag). Med upprepad asymptomatisk ökning av amylas och lipas upp till 3-4 grader kan behandlingen av nilotinib avbrytas eller fortsättas med en läkares beslut.

Hyperglykemi

Förekommer också endast vid behandling av nilotinib. Med någon grad av denna bieffekt bör korrigeringen börja omedelbart när det detekteras: en hypoglykemisk diet. I avsaknad av normalisering av nivån av glukos på bakgrunden av kosten visas samrådet med endokrinologen för att eliminera diabetes.

Hipofosfamia

Det finns under behandling av alla ITC, som regel, kliniskt obetydlig (låg grad, snabb normalisering). Rekommenderad diet med en ökning av kosten av rik på fosfor av mjölk och fiskprodukter, minskning av glukos; Syfte i preparat som innehåller fosfater (vitaminer, näringstillskott).

Hypokalcemi

Rekommenderad diet med införandet av produkter med ökat kalciuminnehåll (mejeriprodukter), minska kolhydratförbrukningen. Vid behov, syftet med kalciumberedningar inuti.

Hypolomannia, hypokalemi

Med tanke på risken för förlängning av QT-intervallet med brist på dessa elektrolyter krävs korrigering i form av utnämningen av kombinerade kalium- och magnesiumpreparat (Panangin, Asparkov) inuti; Med en isolerad hypomantee - magnesiumpreparat - magnesot inuti.

Medicinska interaktioner för ITC-terapi

Metabolismen hos alla OTC utförs huvudsakligen i levern med deltagande av enzymer som hänför sig till cytokromsystemet P450; I grund och botten genom CYP3A4, i mindre utsträckning - av dess andra isoformer, såsom CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9.

Den samtidiga mottagandet av läkemedel som aktiverar eller överväldigande aktiviteten av cytokrom P450 kan leda till en förändring i koncentrationen av både ITC och den akuta medicinen som tillsammans tas, vilket bör beaktas i klinisk praxis. Om HML-patienten tar samtidigt flera läkemedel som en samtidig terapi, och samtidigt finns det en ineffektivitet av behandling eller allvarlig toxicitet för terapi, är det möjligt att misstänka närvaron av läkemedelsinteraktioner som påverkar nivån på ITC i blodet. För att maximera effektiviteten av terapin vid förekomsten eller vägning av toxicitet är det därför viktigt att eliminera eller minimera samtidig mottagning av läkemedel som aktiverar eller överväldigande aktiviteten av cytokrom P450, föredrar analoger med andra metabolismsmetoder.

Med samtidig mottagning av läkemedel som ökar aktiviteten hos CYP3A4 P450 kan en minskning av koncentrationen av ITC i blodplasman observeras, vilket minskar ITC: s effektivitet. Följaktligen leder inhibitorerna hos CYP3A4 P450-enzymhämmarna en ökning av koncentrationen av ITC i plasman, som uttrycks kliniskt för att stärka manifestationerna av toxiciteten för terapi.

I närvaro av uttalad toxicitet eller otillräckligt svar på behandlingen för att eliminera eventuella interfessionella interaktioner i mottagandet av läkemedel om samtidig sjukdomar är det lämpligt att bestämma koncentrationen av ITC i plasma (serum).

Grapefruktjuice är också en kraftfull inhibitor av detta enzym, så patienterna bör förhindras om behovet av att undvika användningen.

Dessutom, som noterat ovan, kan ITC potentiellt förlänga QT-intervallet. I detta avseende rekommenderas de inte samtidigt med andra droger som påverkar förlängningen av QT-intervallet. En kort lista över läkemedel som kan innebära QT-intervallet presenteras i ansökan G1.

Taktik av graviditet

Enligt anvisningarna för användning av ITC är graviditeten en kontraindikation för terapi.

Kvinnor som accepterar ITC visar ett effektivt preventivmedel [28] [19] [29]. Patienter måste informeras om den potentiella teratogena effekten av imatinib och dazatinib; Liten studerad effekt av ITQ2 på frukten och den beskrivna embryotoxiska verkan i prekliniska experiment; Möjligheterna för återkommande HML vid avbrutning av terapi under en period av graviditet Ett litet antal observationer av fall av graviditet vid CML [81] [93] [94].

Rekommendationer för planering och underhåll av graviditet vid HML är baserade på en liten observationserfarenhet och kräver individuell användning i varje specifikt fall [95]. Installera graviditet Det är möjligt att diskutera hos patienter med en stabil djupt MO4, under den strikta kontrollen av nivån på nivån minsta restsjukdom. Vid oplanerad graviditet och kategoriskt misslyckande hos patienten från dess avbrott bestäms taktiken för CML-terapi individuellt. Med tanke på sällsynthet av fall är det lämpligt att ackumulera och analysera de data som erhållits i registret över fall av graviditet vid HML.

Under amning av ITQs terapi visas upphörandet av amning, eftersom droger penetrerar bröstmjölk [96].

För män som mottar ITC finns det inga kontraindikationer till befruktningen. Enligt uppgifter som är tillgängliga i litteraturen har fall av framgångsrik slutförande av graviditeten en partner för patienter med HML som fick ITC, och födelsen av friska barn [94] [95]. I vissa fall beskrivs en minskning av spermatogenes mot bakgrunden av mottagning ITC [97].

Kriterier för bedömning av vårdkvaliteten

Kvalitetskriterier

Uppskattning

Nivån av bevisförlitlighet

Nivå av övertygande rekommendationer

Bekräftelse av diagnosen av standardcytogenetisk studie av benmärg och / eller benmärgsstudier av fisk för att detektera chimär gen BCR-ABL.

Tja, nej

1 ++.

А

Bekräftelse av diagnosen av molekylär genetiska data data med typ av transkript typ bestämning BCR-ABL.

Tja, nej

1 ++.

А

Målad terapi har utförts av tyrosinkinashämmare

Tja, nej

1 ++.

А

Cytokemisk studie av blastceller på deras nivå> 30%

Tja, nej

1 ++.

А

Terapi utförs av tyrosinkinasinhibitorer i 1 månad efter cytogenetisk och / eller molekylär genetisk bekräftelse av diagnosen

Tja, nej

1 ++.

А

En bedömning av kliniska hematologiska indikatorer i behandlingsprocessen är minst 2 gånger i månaden före uppnåendet av ett fullständigt hematologiskt svar.

Tja, nej

1 ++.

А

En vanlig cytogenetisk studie av benmärgen utförs: en studie av minst 20 metafaz till 3 månaders terapi

Tja, nej

1 ++.

А

Molekylär genetisk studie av perifert blod utförs: Bestämning av uttrycket av chimär transkript BCR-ABL. P210 med kvantitativ PCR med 3 månaders terapi

Tja, nej

1 ++.

А

En vanlig cytogenetisk studie av benmärgen utförs: en studie av minst 20 metafaz till 6 månaders terapi

Tja, nej

1 ++.

А

Molekylär genetisk studie av perifert blod utförs: definitionen av chimär transkript BCR-ABL. P210 med metoden för kvantitativ PCR till 6 månaders terapi

Tja, nej

1 ++.

А

Molekylär genetisk studie av perifert blod utförs: Bestämning av uttrycket av chimär transkript BCR-ABL. P210 med metoden för kvantitativ PCR eller högkvalitativ PCR i närvaro av atypiska transkript BCR-ABL. Med 12 månaders terapi

Tja, nej

1 ++.

А

Molekylär genetisk studie av perifert blod utförs: Bestämning av uttrycket av chimär transkript BCR-ABL. P210 med metoden för kvantitativ PCR i frånvaro av ett stort molekylärt svar var tredje månad av terapi eller med ett stort molekylärt svar var sjätte månad

Tja, nej

1 ++.

А

Bestämningen av den kimära transkriptens mutationsstatus BCR-ABL. I enlighet med följande indikationer: Fasen av acceleration eller fasen av ett blastchip eller kvantitativ nivå BCR-ABL. mer än 10% med 3 månaders terapi eller mer än 1% i efterföljande behandlingsvillkor eller inga indikationer för bestämning av mutationsstatus BCR-ABL.

Tja, nej

1 ++.

А

Terapi har slutförts i avsaknad av tecken på behandlingens misslyckande * eller en förändring av läkemedelsinhibitor-tyrosinkinaser, med hänsyn till mutationsstatusen och den samtidiga patologin, med misslyckande av behandlingen * och / eller kontinuerlig / återkommande toxicitet hos 2 grader och mer

Tja, nej

1 ++.

А

* Terapiens misslyckande är frånvaron av ett fullständigt hematologiskt eller något cytogenetiskt svar på 3 månaders terapi; eller brist på partiellt cytogenetiskt svar eller nivå BCR-ABL. mer än 10% med 6 månaders terapi; Eller frånvaro av ett fullständigt cytogenetiskt svar eller förlust av ett fullständigt hematologiskt svar eller ett fullständigt cytogenetiskt svar eller en bekräftad förlust av ett stort molekylärt svar vid vilken tidpunkt som helst av terapi över 6 månader

Terapi fortsätter i avsaknad av tecken på behandling misslyckande * eller med behandlingen av behandlingen * gjorde en slutsats om genomförbarheten och möjligheten att utföra Allo TCM.

Referenslista

  1. [1] "Vorobiev A.i. Abdulkadyrov K.M., Khorosko N.D., Diagnos och terapi av kronisk myelolecosis. 2011; Moskva. från. 53. "

  2. [2] "Kulikov S.M., Vinogradova O.YU., Chelyrava E.YU. och andra. Förekomsten av kronisk myelolomikos i 6 regioner i Ryssland enligt uppgifterna om befolkningsstudien 2009-2012. Terapeutiskt arkiv. 2014; 86 (7): 24-30. "

  3. [3] "Golenkov A.k. Vysotskaya L.L., Trifonova E.V. Effektiviteten av behandlingsprogrammet för kronisk myelolecos av greaves i bred klinisk praxis. Almanack Clinical Medicine Monica. 2008; (18): 9-13. "

  4. [4] "Stakhina O.V., Turkina A.g., Gusarova G.A., Vinogradova O.YU., Zakharova E.S., Abakumov e.m, och andra. Fjärrresultat av överlevnad hos patienter i den sena kroniska fasen pH + kronisk myelolecosis vid behandling av imatinib mesilat ( Glijek®). Bulletin hematolog. "

  5. [5] "Deiningerm., O'Briens.g., Guilhotf., Goldmanj.m., Hochhausa., Hughest.p., Etal. Internationell randomiserad studie av Interferon vs STI571 (IRIS) 8-års uppföljning: Hållbar överlevnad och låg risk för progression eller händelser hos patienter med nydiagnos. "

  6. [6] "Kantarjian H.M., Talpaz M., O'Brien S., Jones D., Giles F., Garcia-Manero G., et al. Överlevnadsfördel med imatinib mesylat mot interferon-? Baserade regimer i nyligen diagnostiserad kronisk fas kronisk myelogen leukemi. Blod. 2006; 108 (6): 1835-40. "

  7. [7] "O'Brien S.G., Guilhot F., Goldman J.m., Hochhaus A., Hughes T.P., Radich J.P. et al. Internationell randomiserad studie av interferon mot STI571 (IRIS) 7-års uppföljning: Hållbar överlevnad, låg omvandlingshastighet och ökad hastighet av större molekylär. "

  8. [8] Abdulkadyrov Km, Lomaya, t.ex. Shuvayev V.A., Abdulkadyrov A.S., Udalieva V.Yu., Usacheva E.I., "Utvärdering av överlevnad, uppnå molekylär, cytogenetiska svar hos patienter med kronisk myelolomikos i den kroniska fasmottagningsterapin Imatinib: data av nio -Jaårig befolkningsobservation av patienter med kronisk myelolekos av St. Pete, " Hematologi bulletin , Vol. 5, nej. 2, sid. 5, 2010.

  9. [9] "Shuvayev V.A. Abdulkadyrova A.S., Martynciewichevich I.S., Udaleva V.YU., USACHEVA E.I., Zotova I.I., och andra. Erfarenheten av behandling av kronisk myelolecos i St Petersburg. Hematologi hematologi. 2011; 7 (1): 43. "

  10. [10] "Turkina A.g. Helman R., Pospelova T.i., Vinogradova O.YU., Ionova T.i. Praktiska aspekter av terapi av kronisk myelolecos i den kroniska fasen. Materialen i de all-ryska kongressen av hematologer, Moskva, 3 juli 2012 Oncohematology. 2012; 201. "

  11. [11] "Lecoutrep., Ottmanno.g., Gilesf., Kimd.-w., Cortesj., Gattermann., Etal. Nilotinib (tidigare AMN107), en högt selektiv BCR-ABL-tyrosinkinashämmare, är aktiv hos patienter med imatinib-resistent eller -intolerant accelererad fas kronisk mye. "

  12. [12] "Mauro M., Cervantes F., Lipton JH, Matloub Y., Sinha R., Stone RM Dasatinib 2-årig Effekt hos patienter med kronisk fas-kronisk myelogen leukemi (CML-CP) med motstånd eller intolerans mot imatinib (Start-c). Journal of Clinical Oncology. 2008. "

  13. [13] Domracheva E.V., Vinogradova O.YU., ASEEVA E.A., Vorontsova A.V., Turkina A.g., "påverkan av olika kromosomala anomalier i rörledningar av benmärgen för kronisk myelolecosis-terapi hämmare tyrrosinkiner," Oncoematologi , Vol. 4, PP. 24-34, 2012.

  14. [14] Khorosko N.D., Vinogradova O.YU., ASEEVA E.A., Neverova A.L., Turkina A.G., "klonala kromosomala anomalier i pH-negativa celler hos patienter med kronisk myelolomikos som mottar behandlingsterapi i inhibitorer tyrosinkinas," Klinisk oncohematologi , Vol. 4, PP. 361-367, 2010.

  15. [15] Domracheva E.V. et al. "Den cytogenetiska studiernas roll vid behandling av kroniska myelolecosishämmare av tyrosinkinaser," Hematologi och transfusiologi , Vol. 52, nej. 2, PP. 25-28, 2007.

  16. [16] "Turkina A.g., Domracheva E.V., Vorontsova A.V., Aseeva E.A., Vinogradova O.YU., Khorosko N.D. et al. trisomi 8 kromosomer i pH-negativa benmärgsceller hos patienter med kronisk myelolomikos vid behandling av BCR-ABL-hämmare tyrosinkinaser. Terapeutisk. "

  17. [17] "Kantarjianh.m., Shahn.p., Cortesj.e., Baccaranim., Agarwalm.b., Unrurragam.s., Etal. Dasatinib eller imatinib i nyligen diagnostiserad kronisk fas kronisk myeloid leukemi: 2-årig uppföljning från en randomiserad fas 3-försök (dasision). Blod. 2012 119: 1123. "

  18. [18] "Kantarjian H., Hochhaus A., Saglio G. et al nilotinib mot imatinib för behandling av patienter med ny diagnosen kronisk fas, Philadelphia kromosom-positiv, kronisk myeloid leukemi: 24-månaders minsta uppföljning av fasen 3 RandomiseEdenestnd Trial Lancet Oncol 2011; 12: 841-51 "

  19. [19] "Baccarani M., Deinser M.W., Rosti G., Hochhaus A., Soverini S., Apperley J.F. et al. European Leukemianet rekommendationer för hantering av kronisk myeloid leukemi: 2013. blod. 2013; 122 (6): 872-84. "

  20. [20] "Baccarani M., Saglio G., Goldman J., Hochhaus A., Simonsson B., Appelbaum F., et al. Utvecklande begrepp i manligemi av kronisk myeloid leukemi: rekommendationer från en expertpanel på uppdrag av den europeiska leukemianet. Blod. 2006; 108 (6): 1809-20. "

  21. [21] "Baccarani M., Pileri S., Steegmann J.-l., M. Muller, S. Soverini, M. Dreyling, et al .. kronisk myeloid leukemi: ESMO Clinical Practice riktlinjer för diagnos, behandling och följd- Upp. Annaler av onkologi. 2012; 23 (S7): 72-7. "

  22. [22] "Radich, J.P. NCCN Clinical Practice riktlinjer i onkologi. Kronisk myelogen leukemi, version 1.2016 / J.P. Radich, M.W. Deininger, C.N. Abbound, et al. // natl. Dessutom. Cancer Netw. (NCCN). - 2016. - Tillgångsläge: http // www.nccn.org. "

  23. [23] "Elektronisk resurs. Oxford Center of Bevis Medicine. Bevisivåer (mars 2009. Utvecklat Bob Philips KB, Dave Sakette, Daug Badenh, Sharon Strauss, Brian Haynes, Martin Dzhas i november 1998. Åtkomstläge: http://www.cebm.net/oxford-cen. "

  24. [24] "Abdulkadyrov K.M., Blinov M.N., Shcherbakova, t ex Sorokin E.M., Hatchman G.P., Kuravlev v.v., et al. Differentiell diagnos av idiopatisk myelofibrosis och kronisk myelolecosis. 1985; Leningrad. c. 43. "

  25. [25] "Abdulkadyrov Km, klinisk hematologi: Katalog. 2006; St Petersburg: Peter: Peter Print. S.748. "

  26. [26] "Vorobyev A.i. Hematologistuide. M. newdiamed. 2003; 3: C. 9-15. "

  27. [27] "Hoffmann V., Baccarani M., Hasford J. et al. Eutos populationsbaserade register: Incidens och kliniska egenskaper hos 2904 cml-patienter i 20 europeiska länder. Leukemi. 2015; 29: 1336-43. "

  28. [28] "Abdulkadyrov Km Turkina A.g., Khorosko N.D. Rekommendationer för diagnos och terapi av kronisk myelolecosis. 2013; Sankt Petersburg - Moskva. från. 80. "

  29. [29] Abdulkadyrov K.M., Abdullaev Ao, Avdeva L.B., Afanasyev B.V., Vinogradova E.YU., Vinogradova O.YU., "Federal Clinical Recommendations om diagnos och terapi av kronisk myelolecosis" Hematologi bulletin , Vol. 9, nej. 3, sid. 4-41, 2013.

  30. [30] "Sokal J., Cox E., Baccarani M., Turas S., Gomez G., Robertson J., et al. Prognostisk diskriminering i "godrisk" kronisk granulocytisk leukemi. Blod. 1984; 63 (4): 789-99. "

  31. [31] "Hasford J., Baccarani M., Hoffmann V., Guilhot J., Saussle S., Rosti G., et al. Förutsäga fullständigt cytogenetiskt svar och efterföljande progressionfri överlevnad på 2060 patienter med CML på imatinibbehandling: Eutos-poängen. Blod. 2011; 118 (3): 686-9. "

  32. [32] J. Hashord, M. Pfirrmann, R. Hehlmann, NC Allan, M. Baccarani, JC Kluin-Nelemans, G. Alimena, JL Steegmann och H. Ansari, "ett nytt prognostiskt betyg för överlevnad av patienter med kronisk Myeloid leukemi behandlad med interferon alfa. Skrivkommitté för samarbetsgruppen CML prognostiska faktorer, " J Natl cancer inst , Vol. 90, nej. 11, PP. 850-858, 1998.

  33. [33] M. PFIRRMANN, M. BACCARANI, S. Saussle, J. Guilhot, F. Cervantes, G. Ossenkoppele, V. S. Hoffmann, F. Castagnetti, J. Hasford, R. Hehlmann och B. Simonsson, Prognos av långsiktig överlevnad med tanke på sjukdomsspecifik död hos patienter med kronisk myeloid leukemi Nej. November 2015. NaturePublishingGroup, 2015.

  34. [34] Aksenova e.v. Krutov A.A., Soldatova I.n., Chelysheva E.YU., Turkina A.g., Khorosko N.D., "Molekylär övervakning hos patienter med kronisk myelolomikos: korrelation med ett cytogenetiskt svar, prognostiskt värde, ett svar på svaret på terapi," Klinisk oncohematologi , Vol. 3, nej. 2, pp. 151-159, 2010.

  35. [35] "Zarutsky A.YU. Vinogradova O.YU., Loria S.S. et al. Faktorer av prognos för imatinib-terapi mesylat hos patienter i den kroniska fasen av pH-positiv kronisk myelolecosis: data av en multicenter Neranger-studier i Ryssland. Terapeutisk båge. "

  36. [36] "Branford S., Lawrence R., Grigg A., Seymour J.F., Schwarer A., ​​Arthur C., et al. Långvarig uppföljning av patienter med CML i kronisk fas behandlad med första linjen imatinib föreslår att tidigare uppnås ett större molekylärt svar leder till större St. "

  37. [37] "Turkina A.g. N.d. et al., Praktiska rekommendationer för behandling av patienter med kronisk myelolomikos. M. Tver: Triad, 2005; s.43. "

  38. [38] "tabletter g.i.m., imatinib receptinformation. 2007: East Hanover, New Jersey, Novartis Pharmaceuticals Corporation, reviderad november. "

  39. [39] "Griffin J.D., Weisberg E.L. Samtidig administrering av AMN107 och imatinib vid behandling av imatinib-känslig och imatinib-resistent kronisk myeloid leukemi. Aska abstraktioner. 2005; 106 (11): 694. "

  40. [40] "Jabbour E., Cortes J., Giles F., O'Brien S., Kantarijan H. Drogutvärdering: Nilotinib - en ny bcr-abl tyrosinib - en ny bcr-abl tyrosinkinasinhibitor för behandling av kronisk Myelocytisk leukemi och bortom. Idrugs. 2007; 10 (7): 468-79. "

  41. [41] "Tasigna® (Nilotinib) Sammanfattning av produktegenskaper. Basel s.n.p.a. 2011. "

  42. [42] "Giles F.J., Rosti G., Beris P., Clark R.e., Le Coutre P., Mahon F.-X., et al. Nilotinib är överlägsen imatinib som första linjen terapi av kronisk myeloid leukemi: energistudien. Expertrecension av hematologi. 2010; 3 (6); 665-73. "

  43. [43] "Tokarski J.S., Newitt J.A., Chang C.Y.J., Cheng J.D., Wittekind M., Kiefer S.e., et al. Strukturen av dasatinib (BMS-354825) bunden till aktiverad ABL-kinase-domän belyser sin inhiberande aktivitet mot imatinib-resistenta ABL-mutanter. Cancerforskning. "

  44. [44] "Porkka K., Koskenvesa P., Lund? N T., Rimil? Inen J., Mustjoki S., Smykla R., et al. Dasatinib korsar blod-hjärnbarriären och är en effektiv terapi för centrala nervsystemet Philadelphia-kromosom-positiv leukemi. Blod. 2008; 112 (4): 1005-12. "

  45. [45] "Hochhaus A, et al, långsiktiga fördelar och risker för frontlinjen Nilotinib vs Imatinib för kronisk myeloid leukemi i kronisk fas: 5-årig uppdatering av den randomiserade enestnd Trialleukemia 2016.30 (5): 1044-54;"

  46. [46] "Powell B.L., Khoury H.J., Lipton J.H., Rizzieri D.A., Williams D., Turner A.R. Nilotinibsvar och tolerans bekräftas i nordamerikanska patienter med kronisk myeloid leukemi (CML) från Enact (expanderande nilotinibåtkomst i kliniska prövningar). Ash AB. "

  47. [47] "Hochhaus A., Kantarjian H.M., Baccarani M., Lipton J.H., Apperley J.F., Druker B.J., et al. Dasatinib inducerar anmärkningsvärda hematologiska och cytogenetiska svar i kronisk fas-kronisk myeloid leukemi efter misslyckande av imatinibbehandling. Blod. 2007; 109 (6): 2. "

  48. [48] ​​"Guilhot F., Apperley J., Kim D.-W., Bullorsky E.O., Baccarani M., Roboz G.j., et al. Dasatinib inducerar signifikanta hematologiska och cytogenetiska svar hos patienter med imatinib-resistent eller -intolerant kronisk myeloid leukemi i accelererad fas. Bloo. "

  49. [49] "Cortes J., Rousselot P., Kim D.-W., Ritchie E., Hamerschlak N., Coutre S., et al. Dasatinib inducerar fullständiga hematologiska och cytogenetiska svar hos patienter med imatinib-resistent eller -intolerant kronisk myeloid leukemi i blastkrisen. Blod. 2007; tio."

  50. [50] "BRummendorf T.H. et.al. Bosutinib (BOS) som tredje linjeterapi för kronisk fas (CP) kronisk myeloid leukemi (CML) efter misslyckande med imatinib (IM) och dasatinib (DAS) eller nilotinib (noll). J Clin oncol. 2011; 29 (Suppl): Abstr 6535. "

  51. [51] "Gambacorti-Passerini, et al. Bosutinib Effekt och säkerhet i kronisk fas kronisk myeloid leukemi efter imatinib-resistens eller intolerans: Minsta 24-månaders uppföljning. American Journal of Hematology. 2014: 89 (7): 732-742. "

  52. [52] "Elektronisk resurs. Access Mode: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/203341lbl.pdf. "

  53. [53] "Steegmann J.Sl., Baccarani M., Breccia M., et al. European Leukemianet rekommendationer för förvaltningen och undvikande av biverkningar av behandling vid kronisk myeloid leukemi leukemi 2016 apr 28. doi: 10.1038 / leu.2016.104. [EPUB före utskrift]. "

  54. [54] "TEFFERI A., LETENDRE L. NILOTINIB BEHANDLING-ALDRIERAD PERIPHERAL PERTERY-sjukdom och plötslig död: Ännu en anledning att hålla fast vid imatinib som frontlinjeterapi för kronisk myelogen leukemi. American Journal of Hematology. 2011; 86 (7): 610-1. "

  55. [55] "Krauth M.-t., Herndlhofer S., Schmook M.-t., Mitterbauer-Hohendanner G., Schl? Gl E. Valent P. omfattande pleural och perikardiell effusion i kronisk myeloid leukemi under behandling med dasatinib Vid 100 mg eller 50 mg dagligen. Haematologica. 2011; 96 (1): 163. "

  56. [56] "Quint? S-Cardama A., Kantarjian H., O'Brien S., Borthakur G., Bruzzi J., Munden R.et al. Pleural effusion hos patienter med kronisk myelogen leukemi behandlad med dasatinib efter imatinib misslyckande. Journal of Clinical Oncology. 2007; 25 (25): 3908-14. "

  57. [57] "Quint? S-Cardama A., Han X., Kantarjian H., Cortes J. Tyrosinkinasinhibitorinducerad blodplättdysfunktion hos patienter med kronisk myeloid leukemi. Blod. 2009; 114 (2): 261-3. "

  58. [58] "Drugkatalog. Vidal. Beskrivning av läkemedlet Bosulif (Bosulif). Access Mode: www.vidal.ru/dugs/bosulif__43441. "

  59. [59] "Soverini S., Coorossi S., GNANI A., Rosti G., Castagnetti F., Poerio A., et al. Bidrag från ABL-kinasdomänmutationer till imatinib-resistens i olika delmängder av Philadelphia-positiva patienter: av Gimema-arbetsgruppen på kronisk myeloid leuk. "

  60. [60] "Soverini S., GNANI A., Colarossi S., Castagnetti F., Abruzzese E., Paolini S., et al. Philadelphia-positiva patienter som redan har i Imatinib-resistenta BCR-ABL-kinase-domänmutationer har en högre sannolikhet att utveckla ytterligare mutationer. "

  61. [61] S. Soverini, A. Hochhaus, Fe Nicolini, F. Gruber, T. Lange, G. Saglio, F. Pane, Mc Mu, T. Ernst, G. Rosti, K. Porkka, M. Baccarani, NCP Kors, och G. Martinelli, "Recension Artikel BCR-ABL-kinase domänmutationsanalys i kroniska myeloid leukemi patienter behandlade med tyrosinkinasinhibitorer: rekommendationer från en expertpanel på uppdrag av European Leukemianet," Blod. , Vol. 118, nej. 5, PP. 1208-1215, 2011.

  62. [62] "O'Hare T., Walters D.K., Stoffregen E.P., Jia T., Manley P.w., Mestan J., et al. In vitro-aktivitet av BCR-ABL-hämmare AMN107 och BMS-354825 mot kliniskt uppvärmningsimatinib-resistenta ABL-kinasdomänmutanter. Cancerforskning. 2005; 65 (11): 4500-5. "

  63. [63] R. R. Sara Redaelli, Rocco Piazza, M. M. Vera Magistroni, Pietro Perini och C. Gambacorti-Passerini, "Aktivitet av Bosutinib, Dasatinib och Nilotinib mot 18 Imatinib-resistenta BCR / ABL-mutanter", Clin. Oncol. , Vol. 27, nej. 3, sid. 468-469, 2008.
  64. [64] "Elektronisk resurs. Access Mode: http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm332252.htm. "

  65. [65] "O'Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X., Eide C.a., Rivera V.m., Wang F., et al. AP24534, en Pan-BCR-ABL-hämmare för kronisk myeloid leukemi, hämmar potentiellt T315i-mutanten och övervinner mutationsbaserat motstånd. Cellcell. 2009; 16 (5): 401-12. "

  66. [66] "Hochhaus A S.N., Cortes Je, dasatinib mot imatinib (IM) i nyligen diagnostiserad kronisk myeloid leukemi i kronisk fas (CML-CP): DASISION 3-års uppföljning. Program och abstraktioner av årsmötet 2012 i det amerikanska samhället av klinisk onkologi. 2012. "

  67. [67] "Kantarjian HM, Kim D.-W., Issaragrisil S., Clark re, Reiffers J. Enestnd 4-års (Y) Uppdatering: Fortsatt överlägsenhet av Nilotinib vs Imatinib hos patienter (PTS) med nyligen diagnostiserad Philadelphia Chromosome- Positiv (pH +) kronisk myeloid leukemi i Chroni. "

  68. [68] "Wei G., Rafiyath S., Liu D. Första linjebehandling för kronisk myeloid leukemi: dasatinib, nilotinib eller imatinib. Journal of Hematology & Oncology. 2010; 3 (1): 47. "

  69. [69] "Chelyrava e.yu. Turkina A.g., Missurin A.V., Zakharova A.V. Tidig upptäckt av cytogenetisk återkommande med en dynamisk studie av BCR-ABL-transkriptnivån hos patienter med kronisk myelolomikos. Hematologi och transfusiologi. 2007; 52 (2): 50-1. "

  70. [70] "Hughes T., Deininger M., Hochhaus A., Branford S., Radich J., Kaeda J., et al. Övervakning av CML-patienter som svarar på behandling med tyrosinkinashämmare: granskning och rekommendationer för harmonisering av nuvarande metodik för detektering BCR-ABL-transkript. "

  71. [71] "Pavlovsky C., Giere I., Lombardi V., Negri P., Moiraghi B., Garcia J., et al. Övervakning av minimal restsjukdom genom kvantitativ PCR i kroniska myeloid leukemi patienter i fullständig cytogenetisk remission. Aska abstraktioner. 2008; 112 (11): 4272. "

  72. [72] "Press R.D., Love Z., Tronnes A.a., Yang R., Tran T., Mongoue-Tchokote S., et al. BCR-ABL-mRNA-nivåer vid och efter tidpunkten för ett fullständigt cytogenetiskt svar (CCR) förutspår varaktigheten av CCR i imatinib-mesylatbehandlade patienter med CML. Blod. 2006; tio."

  73. [73] "de Padua Silva L., Cortes J., Jabbour E., Giralt S., Kebriaei P., O'Brien S., et al. Novell tyrosinkinasinhibitorbehandling före allogen stamcelltransplantation hos patienter med kronisk myeloid leukemi. Aska abstraktioner. 2008; 112 (11): 2154. "

  74. [74] "Elektronisk resurs. Vanliga terminologi Kriterier för biverkningar V4.0 (CTCAE). Publicera datum: 28 maj 2009, NIH Publicering nr. 09-5410. Access Mode: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae/ctcae_4.03_2010-06-14_quickreference_5x7.pdf. "

  75. [75] "Gusarova G.A., Turkina A.g., Vorontsova A.V. et al. avlägsna resultat av terapi Dazatinib och analys av det märkliga flödet av pleural effusion i vagnar i den sena kroniska fasen av kronisk myelolecos efter misslyckandet av behandling med Imatinab. Sibirisk bulletin. "

  76. [76] "Larson R., Le Coutre P., Reiffers J., et al. Jämförelse av nilotinib och 1674 imatinib hos patienter (PTS) med nyligen diagnostiserad kronisk myeloid leukemi i kronisk fas (CML-CP) enestnd bortom ett år. J Clin oncol. 2010; 28 (15s): Abstr 6501. "

  77. [77] "Rea D., Mirault T., Cluau T., et al. Tidigt inledande hyperkolesterolemi indicerad av den andra generationens tyrosinkinasinhibitor nilotinib hos patienter med kronisk fas-kronisk myloid leukemi. Haematologica. 2014; 99 (7): 1197-1203. "

  78. [78] "Aichberger K.j., Herndlhofer S., Schernthaner G.H., et al. Progressiv perifer arteriell ocklusiv sjukdom och andra vaskulära händelser under nilotinibbehandling i CML. Är j hematol. 2011; 86 (7): 533-9. "

  79. [79] "Hiwase D.K., Yeung D.t., Carne L. hyperkolesterolemi i imatinib Intoleranta / resistenta CML-CP-patienter behandlade med nilotinib: en retrospektiv analys. Blod. 2013; 122: 1503. "

  80. [80] "Diagnos och korrigering av kränkningar av lipidmetabolism för att förhindra och behandla ateroskleros, ryska rekommendationer. V Revision. Moskva. år 2012. "

  81. [81] "Pye S.M., Cortes J., Ault P., Hatfield A., Kantarjian H., Pilot R., et al. Effekterna av imatinib på graviditetsutfall. Blod. 2008; 111 (12): 5505-8. "

  82. [82] "Mattei D., Feola M., Orzan F., Mordini N., Rapezzi D., Gallamini A. Reversibel dasatinib-inducerad lungartärhypertension och höger ventrikelfel i en helt allograftig CML-patient. Benmärgstransplantation. 2009; 43 (12): 967-8. "

  83. [83] "DUMITRESCU D., SECK C., TEN FREYHAUS H., Gerhardt F., Erdmann E., Rosenkranz S. Fullt reversibel pulmonell arteriell hypertension i samband med dasatinibbehandling för kronisk myeloid leukemi. EUR Respir J. 2011; 38 (1): 218-20. "

  84. [84] "Montani D., Bergot E., Gunther S., Savale L., Bergeron A., Bourdin A., et al. Pulmonell arteriell hypertoni hos patienter som behandlats av dasatinib. Omlopp. 2012; 125 (17): 2128-37. "

  85. [85] "Shah N.P., Wallis N., Farber H.W. Klinisk egenskap av lungartärhypertension hos patienter som får dasatinib. Är j hematol. 2015; 90 (11): 1060-4. "

  86. [86] "Bergeron A., Bergot E., Vilela G., ADES L., Devergie A., Esperou H., et al. Överkänslighet pneumonit relaterad till imatinib mesylat. J Clin oncol. 2002; 20 (20): 4271-2. "

  87. [87] "Ma C.X., Hobbay T.j., Jett J.R. Imatinib mesylatinducerad interstial pneumonit. Mayo Clin Proc. 2003; 78 (12): 1578-9. "

  88. [88] "Rajda J., Phatak P.d. Reversibel läkemedelsinducerad intersibel pneumonit efter imatinib mesylatterapi.1 am Hematol. 2005; 79 (1): 80-1. "

  89. [89] "GO S.W., Kim B.K., Lee S.H., Kim T.J., Huh J.y., Lee J.M., et al. Framgångsrik rechallenge med imatinib hos en patient med kronisk myeloid leukemi som tidigare erfarna imatinib mesylatinducerad pneumonit. Tuberkulos och respiratoriska sjukdomar. 2013. "

  90. [90] "Tamura M., Saraya T., Fujiwara M., Hiraoka S., Yokoyama T., Yano K., et al. Högupplöst beräknade tomografifynd för patienter med läkemedelsinducerad lungtoxicitet, med speciell referens tohypersensitivitet pneumonitliknande mönster i gemcitabin-. "

  91. [91] "Lazareva O.V. , Kostina d.v.s. , Turkina A.g. Läkemedelsinducerad pneumonit: En sällsynt komplikation av imatinibbehandling av mesilat hos patienter med kronisk myelolomikos. ClinicaloncoHematology. 2010; 1 (3): 47-52. "

  92. [92] "Radaellif., Venerc., Ripamontif., Etal. Konjunktival hemorragiska händelser 2087 associerade med imatinib mesylat. Int j hematol. 2007; 86 (5): 390-3. "

  93. [93] "Berveiller P., Andreoli A., MIR O., Anselem O., Delezoide A.-l., Sauvageon H., et al. Ett dramatiskt fosterresultat efter transplantad överföring av dasatinib. Anti-cancer droger. 2012; 23 (7): 754-7. "

  94. [94] "Cortes J.E., Abruzzese E., Chelysheva E. Effekten av dasatinib på graviditetsresultat. Amjhematol. 2015; 90 (12): 1111-5. "

  95. [95] "Dryykh G.t., Davydov M.i., Savchenko V.G. Reproduktiv hälsa hos kvinnor med oncoematologiska sjukdomar. Moskva, 2012 "

  96. [96] "Russell M.A., Carpenter M.W., Akhtar M.S., Lagattuta T.F., Egorin M.J. Imatinib mesylat och metabolitkoncentrationer i modern blod, navelsträngsblod, placenta och bröstmjölk. J perinatol. 2000. 27 (4): 241-3. "

  97. [97] "Breccia M., Cannella L., Montefusco E., FRUSTACI A., Pacilli M., Alimena G. Manliga patienter med kronisk myeloid leukemi behandlad med imatinib som är involverade i hälsosamma graviditeter: rapport om fem fall. Leukemi forskning. 2008; 32 (3): 519-20. "

  98. [98] G. Marzocchi, F. Castagnetti, S. Luatti, C. Baldazzi, M. Stacchini, G. Gugliota, M. Amabile, G. Specchia, M. Sessarego, U. Giussani, L. Valori, G. Discoli , A. Montaldi, A. Santoro, L. Bonaldi, G. Giudici, Am Cianciulli, F. Giacibbi, F. Palandri, F. Pane, G. Saglio, G. Martinelli, M. Baccarani, G. Rosti och N . Testoni, "Variant Philadelphia translokationer: Molekylär-cytogenetisk karakterisering och prognostiskt inflytande på frontlinjen Imatinibbehandling, en Gimema-arbetsgrupp på CML-analys," Blod. , Vol. 117, nej. 25, PP. 6793-6800, 2011.

  99. [99] S. Luatti, F. Castagnetti, G. Marzocchi, C. Baldazzi, G. Gugliota, I. Iacobucci, G. Specchia, L. Zanatta, G. Rege-Cambrin, M. Mancini, E. Abruzzese, a . Zaccaria, MG Grimoldi, A. Gozzetti, G. Ameli, Ma Capucci, G. Palka, P. Bernasconi, F. Palandri, F. Pane, G. Saglio, G. Martinelli, G. Rosti, M. Baccarani, och N. Testoni, "Ytterligare kromosomala abnormiteter i Philadelphia-Positiv klon: Biverkat prognostiskt inflytande på Frontline Imatinib Therapy: En Gimema Arbetsgrupp på CML-analys," Blod. , Vol. 120, nej. 4, PP. 761-767, 2012.

  100. [100] F. Castagnetti, N. Testoni, S. Luatti, G. Marzocchi, M. Mancini, S. Kerim, E. Giugliano, F. Albano, A. Cuneo, E. Abruzzese, B. Martino, F. Palandri , M. Amabile, I. Iacobucci, G. Alimena, F. Pane, G. Martinelli, G. Saglio, M. Baccarani, och G. Rosti, "Deletioner av derivatkromosomen 9 påverkar inte svaret och resultatet av Kronisk myeloid leukemi i tidig kronisk fas behandlad med imatinib mesylat: Gimema CML Arbetspartyanalys, " Clin. Oncol. , Vol. 28, nej. 16, sid. 2748-2754, 2010.
  101. [101] F. Mitelman, P. G. Nilson och L. Brandt, "icke-slumpmässig karyotypisk utveckling i kronisk myeloid leukemi" Int j cancer. , Vol. 18, nej. 1, PP. 24-30, 1976.

  102. [102] F. Mitelman, "det cytogenetiska scenariot av kronisk myeloid leukemi.," Lymfom. , Vol. 11 Supp 1, PP. 11-5, 1993.
  103. [103] F. Guilhot, "cytogenetik i CML: viktigare än du tror," Blod. , Vol. 127, nej. 22, PP. 2661-2662, Jun. 2016.

  104. [104] A. Fabarius, A. Leitner, A. Hochhaus, Mc Mu, B. Hanfstein, C. Haferlach, B. Schlegelberger, M. Jotterend, A. Reiter, S. Jung-Munkwitz, U. Proetel, J. Schwaab, W. Hofmann, H. Einsele, AD Ho, C. Falge, K. Spiekermann, GM Baerlocher, M. lausejker, M. pfirrmann och J. Hasford, påverkan av ytterligare cytogenetiska avvikelser vid diagnos på prognos av CML: Långt -Till observation av 1151 patienter från den randomiserade CML-studien IV, "vol. 118, nej. 26, PP. 6760-6769, 2011.

  105. [105] W. Wang, JE Cortes, G. Tang, JD Khouury, S. Wang, CE Bueso-Ramos, JA DigieNeppe, Z. Chen, HM Kantarjian, LJ Medeiros och S. Hu, "Riskstratifiering av kromosomala abnormiteter I kronisk mylogen leukemi i era av tyrosinkinasinhibitorbehandling., " Blod. , Vol. 127, nej. 22, PP. Blod-2016-01-690230, 2016.

  106. [106] A. K. M. Martynkevich I. S., Martynenko L. S., Ivanova M. P., Ogorodnikova Yu., Dzihgo L. A., Moskalenko M. V., Usacheva E. I., Udaleva V. Yu., Machelayena er, Mazikova Yu. Yu., Bogdanova Yu. S., Goncharova OD, Krivautskaya MN, Pospelova Ti, Lyamkina AS, "ytterligare kromosomala avvikelser hos patienter med kronisk myelolomos," Hematologi och transfusiologi , Vol. 52, nej. 2, pp. 28-35, 2007.

  107. [107] O. Yu. Vinogradova, E. A. Aseeva, A. Vorontsova, A. G. Turkina, A. L. Neverova, O. V. Lazareva, E. Yu. Chelyrava, G. A. Gusarova, Ti Kolosheynova, L. Yu. Kolosova, Sr Gorycheva, MV Vakhrushéja, SM Kulikov , IA Tishchenko, LV Dyachenko, AI Udovichenko, g. A. ALIMOVA, E. V. Klein, L. A. Grebenyuk, M. L. Konovov, S. Yu. Smirnova, N. D. Khorosko och E. V. Domrachev, "påverkan av olika kromosomala anomalier i ph-positivt ben Marvceller för kronisk myelolecos med terapihämmare av tyrosinkinaser, " Oncoematologi , Vol. 4, PP. 24-34, 2012.

  108. [108] M. Baccarani, MW Deininger, G. Rosti, A. Hochhaus, S. Soverini, JF Apperley, F. Cervantes, Re Clark, Je Cortes, H. Hjorth-Hansen, TP Hughes, HM Kantarjian, D.- W. Kim, R. A Larson, J. H. Lipton, G. Martinelli, J. Mayer, C. M. Martin, J.-l. Steegmann, J. M. Goldman, F. Guilhot, H. Hjorth-Hansen, T. P. Hughes, H. M. Kantarjian, D.-W. Kim, R. A Larson, J. H. Lipton, F.-X. Mahon, G. Martinelli, J. Mayer, Mc M? Ller, D. Niederwieser, F. Pane, JP Radich, P. rousselot, G. Saglio, S. Sau? Ele, C. Schiffer, R. Silver, B. Simonsson, J.-L. Steegmann, J. M. Goldman, och R. Hehlmann, "Recension Artikel European Leukemianet Rekommendationer för hantering av kronisk myeloid leukemi: 2013," Blod. , Vol. 122, nej. 6, PP. 872-884, 2013.

  109. [109] MWN Deinser, J. Cortes, R. Paquette, B. Park, A. Hochhaus, M. Baccarani, R. Stone, T. Fischer, H. Kantarjian, D. Niederwieser, C. Gambacorti-Passerini, C. Så, I. Gathmann, JM Goldman, D. Smith, BJ Druker och F. Guilhot, "Prognosen för patienter med kronisk myeloid leukemi som har klonala cytogenetiska abnormiteter i Philadelphia kromosom-negativa celler," Cancer. , Vol. 110, nej. 7, PP. 1509-1519, 2007.

  110. [110] s.-e. Lee, S. Y. Choi, J.-H. BANG, S.-H. Kim, E.-J. Jang, J.-y. Byeun, J. E. Park, H.-R. Jeon, Y. J. Oh, M. Kim och D.-W. Kim, "de långsiktiga kliniska konsekvenserna av klonala kromosomala abnormiteter i nyligen diagnostiserade kroniska fas kroniska myeloid leukemi patienter behandlade med imatinib mesylat." Cancergenet. , Vol. 205, nej. 11, PP. 563-71, 2012.

  111. [111] Cortes J, Saglio G., Kantarjian H., Baccarani M., et al. Slutlig 5-årig studie Resultat av Dasision: Dasatinib mot Imatinib-studien i behandling-na? Ve kronisk myeloid leukemi patienter försök. Journal of Clinical Oncology, 34:20, 2016, 2333-2341.107. Kantarjian, Giles F., Bhalla K., et al. Nilotinib är effektivt hos patienter med kronisk myeloid leukemi i kronisk fas efter imatinibresistens eller intolerans: 24 månaders uppföljningsresultat. Blod 2011 117: 1141-1145.

  112. [112] Kantarjian H, Talpaz M, O "Brien s et al. Dosen eskalering av imatinibmesylat kan övervinna motstånd mot standarddosbehandling hos patienter med kronisk myelogen leukemi. Blod. 101 (2), 473-475 (2003).

  113. [113] Zonder Ja, Pemberton P, Brandt H, Mohamed An, Schiffer CA. Effekten av dosökning av imatinibmesylat hos patienter med kronisk eller accelererad fas kronisk myelogen leukemi med otillräckligt hematologiskt eller cytogenetiskt svar på initial behandling. Cancer res. 9 (6), 2092-2097 (2003).
  114. [114] Marin D, Goldman JM, Olavarria e, Apperley JF. Övergående fördel endast från att öka imatinibdosen i CML-patienter som inte uppnår fullständiga cytogenetiska remissioner på konventionella doser. Blod. 102 (7), 2702-2703 (2003).

  115. [115] Kantarjian H, Pasquini R, L? VY V, jootar s, holowiecki j, hamerschlak n, hughes t, bleickardt e, dejardin d, cortes j, shah np.dasatinib eller högdos imatinib för kronisk-fas kronisk myeloid Leukemi Resistent Timatinib Vid en dos av 400 till 600 milligram dagligen: Tvåårig uppföljning av en randomiserad fas 2-studie (start-R) // cancer. 2009 sep 15; 115 (18): 4136-47).

  116. [116] Hughes TP, Hochhaus A, Kantarjian HM, Cervantes F, Guilhot F, Niederwieser D, Le Coptre Pd, Rosti G, Ossenkoppele G, Lobo C0, Shibayama H, Fan X, Menssen HD, Kemp C, Larson Ra, Saglio G. Säkerhet och effektivitet att byta till nilotinib 400 mg två gånger dagligen för patienter med kronisk fas med suboptimt svar eller misslyckande på frontlinjen imatinib eller nilotinib 300 mg två gånger dagligen. //Haematologica. 2014 Jul; 99 (7): 1204-11

Bilaga A1. Sammansättning av arbetsgruppen

Afanasyev B.V., hedrad doktor i Ryssland, D.n., Prof., chef för barns onkologi, hematologi och transplantologi. R.m. Gorbacheva Gbou VPO. Det finns ingen intressekonflikt.

Abdulkadyrov K.M., hedrad doktor i Ryska federationen, prof., Ph.D., chef för den kliniska avdelningen för kemoterapi Gemoblastozes, blodmatiska depression och benmodig transplantation "Ryska forskningsinstitutet för hematologi och transfusiologi av den federala medicinska och biologiska byrån". Det finns ingen intressekonflikt.

Abdullayev A.O., Ph.D., Art. n. från. Laboratorium för molekylär hematologi FGBU hematologi Forskningscentrum för Ryska federationens ministerium, medlem av MPN ​​& MPNR-Euronet. Det finns ingen intressekonflikt.

Vinogradova O.YU., d. M., Prof. Avdelningar av hematologi, onkologi och strålterapi Gobos "Russian Research Medical University". N.i. Pyrogovamz Ryssland, huvud. Moskva City Hematology Center GBUZ GKB dem. S.P. Kotkin, Ch. n. Sot. FGBU "Federal Scientific and Clinical Center för barns hematologi, onkologi och immunologi. D. Rogachev "Ministeriet för hälsa i Ryssland, en medlem av det ryska professionella samhället av oncehematologer, National Hematology Society (NGO). Han tilldelades Diploma för Ryska federationens utexamination "för förtjänst inom hälsovårdsområdet". Det finns ingen intressekonflikt.

Golenkov A.K., hedrad läkare i Ryska federationen, d. N., Prof., Head. Institutionen för klinisk hematologi och immunoterapi GBUZ Mo Monica. MF Vladimirsky, den största hematologen i Moskvas region, en expert på OMS: s territoriella fond i Moskva, Roszdravnadzor i Moskva och Moskva-regionen, akademiker av Raen, ledamot av Hematologins vetenskapliga centrum, medlem av Monica Council. M.f. Vladimirsky, medlem av redaktionen av tidskrifter "hematologi och transfusiologi", "Rysslands bioterapeutisk tidskrift", "OnCohematology", ledamot av Ryska federationens expertråd för kronisk mielolomikos, bjudit in medlem av Europeiska rådets experter på flera smälter. Han tilldelades medaljen av ordern "för merit till faderland" Sirephen från 21Appel 2012. Det finns ingen intressekonflikt.

Gusarova G.A., Ph.D., St.N. Vetenskaplig och rådgivande avdelning för kemoterapi Meloproliferativa sjukdomar i FGBU av GSC i Rysslands hälsa. Det finns ingen intressekonflikt.

Zarutsky A.YU., D.M., prof. Institutionen för fakultetsbehandling med en slutkrinologi, kardiologi och funktionell diagnostik med en klinik av FGBOU i "First St. Petersburg State Medical University Acad. IP Pavlova" Ryska federationens ministerium, chef för Hematologins institut Statligt enhetligt företag "szfmitz dem VA Almazov" Rysslands ministeriet, Rysslands representant i den internationella fonden kronisk myelolecosis ( International Chronic Myeloid Leukemia Foundation ). 2011 EuropeaneKemianetMeriteward (honorär motion från Eln). Det finns ingen intressekonflikt.

Kuzmina L.a., Ph.D., huvud. Den vetenskapliga och kliniska avdelningen med hög synlig kemoterapi och benmärgstransplantation av FGBU av SSC-hälsovårdsministeriets hälsovårdsministerium, expert sår, en medlem av ett nationellt hematologiskt samhälle, tilldelades märket om "excellens of Health". Det finns ingen intressekonflikt.

Kutsv S.i., D.M., chef för Fano i Ryssland, chef för Fano i Ryssland, chef för det rysk-genetiska vetenskapliga centrumet. Institutionen för molekylär och cellulär genetik Gbou i RNIMA NAM. IPIROGOV av Rysslands hälsovårdsministerium, den främsta frilansspecialisten i den medicinska genetiken i Rysslands hälsa, ordförande i det medicinska genetiska rådet, en medlem av Presidiet i styrelsen för det ryska samhället av medicinsk genetik. Det finns ingen intressekonflikt.

Lomai, t ex, Ph.D., c. n. från. Neil Oncomatology Institute of Hematology av FSBI "Szfmitz dem V.A. Almozov". Heedary Diploma of the Health of Rysslands hälsa för meriterna inom hälsovård i många års samvetsgrann arbete från 2013. Intressekonflikt: Novartis, BMS, PFeiser - Föreläsningar. Novartis, BMS-Grants support.

Martynkevich är DB, chef för laboratoriet för molekylär genetik av FSBI "Ryska forskningsinstitutet för hematologi och transfusion av den federala medicinska och biologiska byrån", ledamot av det akademiska rådet för FSBI "Ryska forskningsinstitutet för hematologi och transfusiologi av Federal Medical Biological Agency. " Det finns ingen intressekonflikt.

Morozova E.V., Ph.D., docent i institutionen för hematologi, transfusion och transplantologi av PSPBGMU. Akademiker i.p. Pavlova, European Leukemia Net (ELN) -medlem. Det finns ingen intressekonflikt.

Obukhova TN, Ph.D., doktoraboratoriegenetiska, chefen för det vetenskapliga och kliniska laboratoriet för den federala statliga företagsdepartementets hälsodepartementets hälsa, ett Mendic Hematology-samhälle, Ryska Samhället av oncehematologer, det europeiska samhället av citogenetik, tilldelades hedersdepartementets hedersdiplom. Det finns ingen intressekonflikt.

Pospelova T.i., d. M., Prof., hedrad doktor i Ryssland, vice rektor för det vetenskapliga arbetet i den federala statliga budgetutbildningsinstitutionen för högre utbildning "Novosibirsk State Medical University" Rysslands hälsa, chef. Institutionen för terapi, hematologi och transfusion FPK och PPV FSBEA I NGMU av Rysslands hälsa, chefen för City Hematology Center of Novosibirsk, chefen hematologen i den sibiriska federala strukturen och Novosibirsk-regionen, ordförande i Moo " Association of Hematologists Association ". Det finns ingen intressekonflikt.

Sudarikov AB, D.BN, huvud. Laboratoriet för molekylär onkologi av FSBI i Ugts hälsovårdsministeriet, en expert på RFB, RNF, FSVK. Det finns ingen intressekonflikt.

Turkina A.g., d. M., Prof., Head. Vetenskaplig och rådgivande avdelningen för kemoterapi av myeloproliferativa sjukdomar i SSC GNS-hälsovårdsministeriet för den ryska federationen, ordförande i arbetsforskningsgruppen för kroniskt Mielolic Society of the National Hematology Society (NGO), chef för den ryska gruppen och ledamoten EuropeoEuMianet Expertrådet (ELN), European Hematology Society för studie av Leukemier, Ledamot av Ryssland i Ryssland Internationella kommittén för studie av leukemi och tillhörande sjukdomar, IACRLRD Världskommitté, en medlem av den europeiska forskningsgruppen om kronisk Mielolecosis (EICML), American Ash Hematology Association (American Society of Hematology), sibiriska samhället av hematologer. Tilldelas ett diplom för Ryska federationens hälsodepartement år 2012. Det finns ingen intressekonflikt.

Tsace G.A., d. M. N., huvud. Laboratorium för molekylärbiologi, immunofenotypning och patomorfologi GBUZ CO "Regional Children's Clinical Hospital No. 1", Baterinburg, Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics Gauz med "Institute of Medical Cellular Technologies", Bratisrugburg, medlem av det nationella samhället för barns hematologer och onkologer . Det finns ingen intressekonflikt.

Fomins M.S., Scientific Sot. FGBU "Ryska forskningsinstitutet för hematologi och transfusiologi av den federala medicinska biologiska byrån", medlem av Eha, Ash, Eln. Det finns ingen intressekonflikt.

Chelyrava E.YU., Ph.D., St.N. Vetenskaplig och rådgivande avdelning för kemoterapi Meloproliferativa sjukdomar i FGBU av GSC i Rysslands hälsa. Medlem av National Hematology Society, Eln. Intressekonflikt: Bidrag för deltagande i vetenskapliga evenemang, läsning föreläsningar - Novartis Pharma, "Bristol Myers Skwibb".

Shuvayev V.A., Ph.D., St.N. FSBI "Ryska forskningsinstitutet för hematologi och transfusiologi av den federala medicinska och biologiska byrån", en medlem av det nationella hematologiska samhället. Intressekonflikt: Bidrag för deltagande i vetenskapliga evenemang, föreläsningar - "Novartis Pharma", "Bristol Myers Skwibb", "Pfeiser".

Shukhov O.A., Ph.D., forskare. Vetenskaplig och rådgivande avdelningen för kemoterapi Myeloproliferativa sjukdomar i FGBU av SSC-ministeriet för hälsa i Ryssland, en medlem av det nationella hematologiska samhället, en medlem av EHA, Eln. Intressekonflikt: Bidrag för deltagande i vetenskapliga evenemang, läsning föreläsningar - Novartis Pharma, "Bristol Myers Skwibb".

Bilaga A2. Klinisk rekommendation Utvecklingsmetodik

Målgrupp för kliniska rekommendationer:

  1. Specialister hematologer;

  2. Specialister påkologer;

  3. Specialisterterapeuter;

  4. Specialister obstetriska gynekologer;

  5. Studenter av medicinska universitet.

Metodik för insamling av bevis

Metoder som används för att samla / val av bevis:

Sök efter publikationer i specialiserade periodiska utskrifter med slagfaktor> 0,3;

Sök i elektroniska databaser.

Databaser brukade samla / val av bevis:

Bevisbasen för rekommendationer är publikationer som ingår i Kohrinovskaya-biblioteket, PubMed och Medline-databaser. Sökdjupet var 30 år.

Metoder som används för att analysera bevis:

Metoder som används för kvalitet och kraft av bevis:

Tabell P1 Betygssystem för bedömning av bevisnivå

Nivåer av bevisförmåga

Beskrivning

1 ++.

Meta-analyser av högkvalitativa, systematiska recensioner av randomiserade kontrollerade studier (RKK) eller RCCs med en mycket låg risk för systematiska fel

1+

Kvalitativt genomförda meta-analyser, systematiska recensioner eller rkk

ett-

Meta test, systematiska recensioner eller rcks med hög risk för systematiska fel

2 ++.

Högkvalitativa systematiska forskningsrecensioner Case Control eller kohortstudier med bristen på eller mycket låg risk för blandningseffekter eller systematiska fel och den stora sannolikheten för kausal sammankoppling

2+.

Väl genomförda forskningsfallskontroll eller kohortstudier med den genomsnittliga risken för blandningseffekter eller systematiska fel och den genomsnittliga sannolikheten för kausalförhållande

2-

Forskningsfallskontroll eller kohortstudier med hög risk för blandningseffekter eller systematiska fel och den genomsnittliga sannolikheten för kausal samtycke

3

Ej analytisk forskning (beskrivningar av fall, serie av fall)

4

Opinionsexperter

Beskrivning av metoden för att analysera bevis och utveckla rekommendationer

Vid val av publikationer, som potentiella beviskällor, studerades en metod som används i varje studie för att säkerställa att principerna om bevisbaserad medicin överensstämmer. Resultatet av studien har påverkat nivån på bevis som tilldelats publicering, vilket i sin tur påverkar styrkan i de rekommendationer som härrör från den.

Metodologiska studier fokuserade på utformningsfunktionerna i studien, som hade en betydande inverkan på kvaliteten på resultaten och slutsatserna.

För att eliminera påverkan av subjektiva faktorer beräknades varje studie oberoende åtminstone två oberoende medlemmar av författarens lag. Skillnader i bedömningen diskuterades vid mötena i arbetsgruppen för författarens rekommendationer.

Baserat på analysen av bevis utvecklades delar av kliniska riktlinjer konsekvent utvecklade i enlighet med rovsystemet för rekommendationer (tabell P2).

Metoder som används för att formulera rekommendationer:

Tabell P2. - Betygsschema för bedömning av övertygande rekommendationer

Nivåer av övertygande rekommendationer

Beskrivning

A

Rekommendationer är baserade:

Åtminstone på en meta-analys, systematisk översikt eller Rck, beräknad som 1 ++, som är direkt tillämplig på målpopulationen och demonstrerar hållbarheten i resultaten

eller en grupp bevis som inkluderar forskningsresultat som beräknas som 1+, som är direkt tillämplig på målpopulationen och demonstrerar den övergripande hållbarheten i resultaten

B

Rekommendationer är baserade:

På bevisgruppen, inklusive resultaten av studier, utvärderas som 2 ++, direkt tillämplig på målpopulationen och demonstrera den övergripande hållbarheten i resultaten

eller extrapolerade bevis från studier som är klassade som 1 ++ eller 1+

C

Rekommendationer är baserade:

I en bevisning, inklusive forskningsresultat, beräknad som 2+, direkt tillämplig på målpopulationen och demonstrera den övergripande hållbarheten i resultaten

eller extrapolerade bevis från studier som är klassade som 2 ++

D

Rekommendationer baseras på bevis på nivå 3 eller 4

eller extrapolerade bevis från studier som är klassade som 2+

Indikatorer för godartad klinisk praxis (GoodPracticePoints - GPP):

Godartad utövande av rekommendationer baseras på kvalifikationerna och klinisk erfarenhet av författarens team.

Valideringsmetodikrekommendationer

Rekommendationer Valideringsmetoder:

Bilaga A3. Relaterade dokument

Typer, former, villkoren för tillhandahållande av sjukvård vid CML bestäms i enlighet med förfarandet för att tillhandahålla sjukvård, den ryska federationsdepartementets order nr 930 N. från 29.12.2014 "Om godkännande av förfarandet för att organisera tillhandahållande av högteknologisk sjukvård med hjälp av ett specialiserat informationssystem", samt med hänsyn till de standarder som utvecklats av experter på diagnos och terapi av HML.

Bilaga B. Patientledande algoritmer

 

Bilaga B. Information för patienter

Deep-devable ...........!

Du har identifierat en sjukdoms kronisk myelolomikos (HML). Vid utvecklingen av denna sjukdom uppträder en klon av leukemi-celler, vilka förskjuter cellerna med normal blodbildning i benmärgen. Leukemiska celler innehåller en markör av denna sjukdom - Philadelphia-kromosom (pH +) och / eller TranscriptBCR-ABL. Dessa markörer detekteras under cytogenetisk studie av benmärg eller molekylär genetisk studie av perifert blod. CML detekteras ofta med slumpmässigt blodprov, och de kliniska symptomen på sjukdomen vid tidpunkten för dess diagnostik kan vara frånvarande. Men i avsaknad av specifik behandling hände den gradvisa progressionen av sjukdomen oundvikligen.

För behandling av patienter med HML används modern riktad terapi - förberedelser av tyrosinkinashämmare (ITC), vilket gör det möjligt att uppnå en signifikant minskning av antalet leukemiska celler och bestämmer den gynnsamma långsiktiga prognosen för sjukdomen. För närvarande är hämmare av tyrosinkinaser 1 och 2 generationer tillgängliga i Ryska federationen. Valet av läkemedlet för din behandling av behandling utförs med hänsyn till sjukdomsfasen, samtidig patologi och biverkningar av varje ITC, i enlighet med moderna rekommendationer om HML-terapi. I de flesta fall detekteras HML i den kroniska fasen (HF) och behandlingen utförs öppen. Men i närvaro av vittnesbörd kan sjukhusvistelse utföras.

Huvudprincipen för HML-terapi är induktion av svaret på behandling och undertryckning av en klon av leukemiska pH + -celler för att minska risken för sjukdomsprogression. Resultaten av endast ett allmänt blodprov efter att ha uppnått full hematologisk remission är inte tillräckligt informativa för att bedöma svaret på terapi. De viktigaste metoderna för att uppskatta volymen av leukemisk klon och parametrar som karaktäriserar effektiviteten av terapi med HML är cytogenetiska och molekylära genetiska forskningsmetoder

Nyckeln till effektivare droger i misslyckandet av den första raden terapi misslyckas och omedelbart lösa frågan om genomförandet av allogen transplantation av blodgjorda benmärgsceller. För att bestämma indikationerna för fortsättningen av behandling eller för att byta terapi bestäms svaret på behandling med HML som optimalt, fel eller varning. På varje observationsperiod finns kriterier för dessa definitioner.

Optimalt svar För behandling med HML, överväga: Att minska nivån på transkriptet BCR-ABL. ? 10% efter 3 månader, <1% efter 6 månader? 0,1% efter 12 månaders behandling, liksom ett partiellt cytogenetiskt svar (pH +? 35%) efter 3 månaders terapi och ett fullständigt cytogenetiskt svar (FOS) till 6 månader av terapi. Det optimala svaret med god tolerans av behandling, indikerar en gynnsam prognos och lång överlevnad utan progression. Med optimalt svar och lång överlevnad utan progression fortsätter terapin i samma läge.

Misslyckande av terapi Det antar en ökad risk för sjukdomsprogression och är grunden för att diskutera frågan om möjligheten att ändra behandlingen. Om terapi misslyckas är det främst nödvändigt att bedöma patientens engagemang för behandling, det vill säga regelbundet av läkemedelsintaget. Kriterierna för behandlingen är: BCR-ABL-nivå> 10%, pH +> 95% och brist på hematologiskt svar efter 3 månader; BCR-ABL. ? 10%, pH +> 35% efter 6 månader; BCR-ABL. ? 1%, pH +> 0% efter 12 månader. Riskfaktorerna för 3 månaders terapi är BCR-ABL> 10% -nivå, pH +> 65%. Om ett otillräckligt svar inte är relaterat till läkemedlets störning, kommer mutationerna av bcr-genen att utföras - Terapi Imatinib kommer att bytas till ITC2 eller öka den omogna dosen. Valet av ITC med en förändring av behandlingen kommer att utföras med hänsyn till samtidig patologi, biverkningar och analys av mutationer BCR-ABL. .

Till kategori Varningar Dessa mellanliggande värden av svaren. Om det finns biverkningar och en högriskgrupp, för denna kategori av patienter, överväga en dosökning eller ersättning av ITC.

Således är effektiviteten av terapi planerad att beräknas efter 3, 6 och 12 månader från början av behandlingen av ITC. Under denna period är utförandet av benmärgspunkteringen, cytogenetisk och molekylär genetisk studie planerad. Efter att ha nått PCO enligt resultaten av en cytogenetisk studie (i frånvaro av pH-positiva celler) utvärderas svaret på behandling endast genom den molekylära genetiska metoden, eftersom den har en större känslighet. Perifer blod och definitionen av det relativa uttrycket av BCR-ABL kommer regelbundet att utföras, och benmärgspunkteringen kommer endast att utföras i speciella kliniska situationer genom att lösa din läkare.

Vid varje besök till läkaren är det planerat att utvärdera bärbarheten av ITC-terapi, enligt resultaten av en konversation med en patient, fysisk inspektion och utvärdering av kliniska och laboratorieparametrar: allmän blodanalys, biokemisk analys av blod. Vid toxicitet kommer ytterligare rekommendationer att ges med hänsyn till toxicitetsgraderna och dess varaktighet.

För närvarande hänvisar HML de de sjukdomar som styrs väl av ITC-terapin. Att erhålla en djup remission av sjukdomen - det så kallade djupa molekylära svaret, där uttrycksnivån av BCR-ABL inte bestäms, kan anges efter flera års terapi. Men även med ett djupt molekylärt svar, enligt moderna rekommendationer, visar det sig att fortsätta behandlingen av ITC i konstant läge, eftersom även tumörklonets minsta volym kan bli en återkommande källa vid avbryta behandling.

Det är viktigt att notera att framgången med behandlingen i stor utsträckning beror på ditt engagemang för terapi -t.e. Anslutning av rekommendationerna från en specialist och permanent mottagning av droger, med hänsyn till behandlingen kommer att genomföras åsidosättningsår. Med tanke på de optimistiska resultaten av patientens långsiktiga överlevnad (12 år gammal övergripande överlevnad upp till 85%) finns det ett verkligt perspektiv på en total livslängd som är jämförbar med sådan i den vanliga befolkningen.

I händelse av utveckling av sjukdomsbeständighet, okänslighet mot behandling, intolerans mot behandling, kommer alla åtgärder att vidtas för att välja den ytterligare optimala taktiken i din ledning. Läkare som observerar dig är alltid redo att ge dig rådgivande och medicinskt och diagnostiskt stöd.

Bilaga G.

Bilaga G1.

Lista över droger som är möjliga intercompositional interaktion med ITC

De viktigaste intercompositionsinteraktionerna är möjliga mellan ITC och droger som förlänger QT-intervallet (tabell 14), såväl som droger som är substrat av cytokrom P450 (Tabell 16)

Tabell 14. Listan över läkemedel som förlänger QT-intervallet

Droger

Titlar av droger

Antiarrytmisk

Adenosin, amiodar, freakinide, kinidin, sotalol;

Antikomponi

Felbamat, fenitoin

Antidepressiva medel

Amitriptylin, cytitalopram, desipramin, doxypin, imipramin, paroxetin, sertralin;

Antihistamin

Asthemisol, difenhydramin, loratadin, terfenadin;

Antihypertensiv

Indapamid, mibifradil, hydroklorostiazid, nifedipin;

Antimikrobiella

Makrolider, fluorokinoloner;

Antitumör

Arsenic trioxid, tamoxifen;

Antipsykotiska

Klorpromazin, clozapin, droppeol, haloperidol, risperidon;

Gastrointestinala tract

Cisaprid, dollanetron, octreotid

Tabell 15. Lista till de viktigaste hämmarna eller induktorerna av cytokrom P450

CYP3A4 / 5 stimulansprodukter som minskar koncentrationen av ITC-plasma

CYP3A4 / 5-hämmare är beredningar som ökar koncentrationen av ITC i plasma

Glukokortikoider

Gripullvin

Dexametanon

Diphenin

Karbamazepin

Oxarbazepin

Progesteron

Rifabutin

Rifampicin

Sulfadymisin

Sulfapirazon

Troglitazon

Fenylbutazon

Fenobarbital

Etosuximid

Amiodar

Anastrosol

Azitromycin

Cimetidin

Klaritromycin

Clotrimazol

Cyklosporin

Danazol.

Dexametanon

Diltiazem

Djitromycin

Disoulphyram.

Erytromycin

Etinylestradiol)

Fluochetin

Fluuofsamin

Gäst

Grapefruktjuice

Isoniazid

Irratenazol.

Ketokonazolmetronidazol.

Mibeffradil

Mikonazol (medium)

Norfloxacin

Norfluoksetin.

Omeprazol (svag)

Oxyclazol.

Paroxetin (svag)

Hinidin

Kinin

Sergindol.

Seraralin

Verapamil

Zafirlukast

Bilaga G2.

Kriterier toxicitet NCI CTCAE v4.0 *

Kriterierna för toxicitet NCI CTCAE hjälper till att bestämma graden av toxicitet hos ett oönskat fenomen för att bestämma referens taktik. Tabell 17 presenterar kriterierna för hematologisk och icke-hematologisk toxicitet, som kan observeras med ITC-terapi.

Tabell 16. Kriterier för toxicitet NCI CTCAE v4.0 * (Favoriter)

Oönskat fenomen

Toxicitetsgrad

1

2

3

4

Hematologisk

Hemoglobin

NGN * -100 g / l

100 - 80 g / l

80 - 65 g / l

Livsnedbrytande komplikationer behöver brådskande terapi

Leukocyter

NGN-3.0x 10 ^ 9 / l

3,0 - 2,0 x 10 ^ 9 / l

2,0 - 1,0 x 10 ^ 9 / l

<1,0 x 10 ^ 9 / l

Neutrofila

NGN - 1,5 x 10 ^ 9 / l

1,5 - 1,0 x 10 ^ 9 / l

1,0 - 0,5 x 10 ^ 9 / l

<0,5 x 10 ^ 9 / l

Trombocyter

NGN - 75,0 x 10 ^ 9 / l

75,0 - 50,0 x 10 ^ 9 / l

50,0 - 25,0 x10 ^ 9 / l

<25,0 x 10 ^ 9 / l

NGN - nedre gränsen

Laboratorieavvikelser

Alkaliskt fosfatas

VGN * - 2,5 x VGN

2,5- 5,0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20,0 x VGN

Bilirubin

VGN - 1,5 x VGN

1,5 - 3,0 x VGN

3,0 - 10,0 x VGN

> 10,0 x VGN

Ast

VGN - 3,0 x VGN

3,0 - 5,0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20,0 x VGN

Alt.

VGN - 3,0 x VGN

3,0 - 5,0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20,0 x VGN

Lipasa

VGN - 1,5 x VGN

1,5 - 2,0 x VGN

2,0 - 5,0 x VGN

> 5,0 x VGN

Hyperglykemi

Glukosnivå VGN Tom mage - 8,9 mmol / l

Glukosnivå på en tom mage 8,9 - 13,9 mmol / l

13,9 - 27,8 mmol / l, sjukhusvistelse är nödvändig

> 27,8 mmol / l, livsnedbrytande komplikationer

* VGN - övre gräns

Ödem (perifer)

Ingångskvinnor

Lokaliserad svullnad i ansiktet

Måttlig ödem ansikten begränsar den dagliga aktiviteten

Tung svullnad, begränsar vardaglig aktivitet och självbetjäningsförmåga

-

Edemales fackla

Jämnt eller utjämnande av anatomiska formationer vid lokal inspektion

Märkbar utjämning av anatomiska formationer, fyllning av hudvätskor, märkbar förvrängning av anatomiska konturer, begränsning av den dagliga aktiviteten

Tung svullnad, begränsar vardaglig aktivitet och självbetjäningsförmåga

-

Ödema extremiteter

5-10% skillnad i lemkrets, svullnad eller utjämning av anatomiska formationer under lokal inspektion

10-30% skillnad i lemkrets, märkbar utjämning av anatomiska formationer, fyllning av hudvätskor, märkbar förvrängning av anatomiska kretsar, begränsning av den dagliga aktiviteten

> 30% skillnad i lemkrets Tung svullnad, begränsar vardaglig aktivitet och självbetjäningsförmåga

-

Toxicitet från mag-tarmkanalen

Добавить комментарий