Doenças Mieloproliferativas: O que é esta previsão

O que é doenças mieloprolíferas

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Nem toda pessoa tem uma ideia do que é a doença mieloproliferativa. No entanto, aqueles que encontraram essa patologia sabem absolutamente tudo sobre isso.

Isto é devido ao fato de que essas pessoas são forçadas ao longo da vida de um especialista e mantêm sua saúde com drogas. Afinal, não é tão fácil lutar de forma independente contra distúrbios na medula óssea, que produz células haste mais do que necessárias.

Descrição da patologia

A doença sanguínea crônica mieloproliferativa pertence ao grupo de patologias caracterizadas pela produção excessiva de plaquetas, eritrócitos, leucócitos.

No estado normal, as células imaturas da haste são produzidas. Com o tempo, ocorre sua maturação, eles são transformados em pleno direito. Inchange, por sua vez, formar três tipos:

Trombócitos.
  • plaquetas que contribuem para impedir o sangramento, formando coágulos sanguíneos;
  • Eritrócitos, que estão envolvidos no transporte de oxigênio e nutrientes para todos os órgãos e tecidos vitais do corpo humano;
  • Leucócitos responsáveis ​​por proporcionar uma resposta protetora na luta contra doenças infecciosas ou outras patologias.

Antes que sua transformação ocorra, as células-tronco estão se desenvolvendo em vários estágios. Em caso de manifestação de doença mieloproliferativa, sua grande quantidade é transformada em um tipo de elemento de sangue em forma. Por via de regra, a progressão da patologia ocorre em um ritmo lento.

Em pacientes que têm uma parábola, aumentam significativamente o risco de cravos de sangue e complicações hemorrágicas.

As doenças mieloproliferativas na maioria dos casos são observadas em homens com mais de 40 anos. As mulheres de tal estado são significativamente menos . Essas formas de doenças são não características para pessoas sob a vigésima idade, as crianças têm apenas casos isolados.

Tipos de patologias

Por tipo de doença, a seguinte classificação de doenças mieloproliferativas é distinguida:

  • Polycythemia verdadeira. É caracterizado por um excesso de eritrócitos, como resultado de que o espessamento do sangue é observado. Estar em grandes quantidades, essas células começam a se acumular no baço, contra o fundo do qual aumenta em tamanho. Além disso, o sangramento e a formação de coágulos sanguíneos em embarcações são possíveis. Tais violações contribuem para acidente vascular cerebral ou infarto. Mas, apesar de um resultado tão possível, prossegue de forma benigna e é de maior sobrevivência em comparação com o resto das patologias.
  • A trombocitose essencial é uma grande quantidade de plaquetas.
  • Forma crônica de mielocose. Com esta patologia na medula óssea, ocorre o acúmulo excessivo de leucócitos.
  • A leucemia eosinofílica é caracterizada por um conteúdo excessivo de eosinófilos, que são um dos tipos de leucócitos. Lute com doenças infecciosas provocadas por certos tipos de parasitas e são responsáveis ​​por reações alérgicas do corpo a estímulos.
  • Mielofibrose idiopática. Há uma geração de elementos uniformes patológicos, substituição gradual do tecido fibroso da medula óssea.
  • Leucemia neutrófilo crônico. As células-tronco formam neutrófilos responsáveis ​​pela luta contra patologias infecciosas. Se desenvolve lentamente.

Todas as patologias podem ir para a leucemia da forma aguda.

Estágios de desenvolvimento

A síndrome mieloprotativa não possui um sistema de estadiamento padrão, que é usado na identificação do grau de desenvolvimento de formações tumorais. A escolha do método de tratamento é realizada dependendo do tipo de patologia no paciente.

3 caminhos principais são distinguidos pelos quais o processo do tumor se aplica ao corpo humano:

Células sanguíneas
  1. Penetração de tecido saudável.
  2. Caminho linfogênico. Célula patogênica que entra em outros sistemas e órgãos ocorre através de vasos linfáticos.
  3. Hematogênico. Ao penetrar no sistema circulatório, elementos malignos com fluxo sanguíneo se enquadram em tecidos saudáveis.

Quando o terceiro caminho de distribuição é observado, a probabilidade de a formação de tumores do tipo secundário aumenta. Este processo foi chamado de "metástase".

Sinais característicos

O quadro clínico de cada uma das doenças se manifestará de maneiras diferentes. No entanto, sintomas comuns comuns características de todas as patologias mieloproliferativas são distinguidas. Esses incluem:

Masculino cansado
  • fadiga;
  • perda rápida em peso, até anorexia;
  • zumbido;
  • consciência perturbada;
  • predisposição a contusões;
  • sangramento possível;
  • sintomas de trombose;
  • inchaço;
  • dor nas articulações;
  • Sentimentos dolorosos no abdômen e antebraço esquerdo.

O paciente pode ter tais sinais como:

  • hemorragia;
  • pele palidez;
  • aumentar o fígado ou o baço;
  • Pastor;
  • Febre acompanhada pela manifestação dos pontos de uma cor roxa nos membros e face.

Apenas a inspeção nos permitirá avaliar o estado geral, bem como identificar quaisquer desvios patológicos que não correspondam à norma de um corpo saudável.

Eventos diagnósticos

Para formar um diagnóstico de "síndrome mieloproliferativa", é necessário um exame abrangente, que deve incluir vários métodos de pesquisa e biópsia.

Diagnóstico de laboratório inclui:

  • realização de microscopia esfregaço;
  • passando um teste de sangue geral;
  • análise citogenética que determina o nível de alterações nos cromossomos de pH;
  • Reação em cadeia de polimerase.

Biópsia e aspiração não são possíveis em todos os casos . O procedimento é introduzir a agulha à área do esterno para tomar uma amostra de sangue e tecido ósseo. O estudo dos materiais obtidos permite determinar a presença de elementos patológicos.

Biópsia

Com um diagnóstico confirmado, os pacientes devem ser observados no hematologista ao longo da vida.

Como as doenças mieloproliferativas são tratadas

Atualmente, vários métodos terapêuticos são usados ​​para tratar essas doenças. A escolha de uma ou outra variante depende do estado geral do paciente e da gravidade das manifestações clínicas. O tratamento é possível de uma forma padrão, comprovadamente comprovada na prática ou experimental quando um novo meio é aplicado.

Entre os métodos mais utilizados são alocados da seguinte forma:

  1. Flebotomia. Com este método, o sangue é retirado da veia. Depois disso, o material é enviado para uma bioquímica ou análise geral. No tratamento da doença mieloproliferativa, a principal tarefa será diminuir o nível de eritrócitos.
  2. Apferes plaquetas. Este método é semelhante ao anterior, a única diferença é que as ações são enviadas para reduzir o número de plaquetas usando o equipamento destinado a isso. A essência do método é a seguinte: O sangue do paciente é passado pelo chamado separador. Em forma purificada, é re-influenciada pelo paciente.
  3. Quimioterapia. Implica o uso de drogas do grupo citostático. Eles afetam efetivamente as células tumorais, para o resultado eliminá-las e impedir o desenvolvimento de neoplasias. O uso deles é possível por via oral, intramuscular ou intravenosa. Em qualquer caso, os ingredientes ativos da droga na corrente sanguínea ocorrem, o que contribui para a supressão das células patológicas. Este método é chamado sistêmico. Na droga regional é introduzida no canal da região da coluna vertebral ou diretamente no corpo onde ocorrem mudanças de tumor.
  4. Terapia de radiação. Com base no uso de raios X ou outra radiação com altas freqüências. Este método contribui para a remoção completa dos tumores e diminui o desenvolvimento de novas formações. Na prática médica, são usados ​​dois tipos de tal tratamento:
    • Do lado de fora, a radiação vem da droga, que é descartada diretamente perto do paciente;
    • Interno quando tubos, agulhas e cateteres preenchem os meios contendo substâncias radioativas; Depois disso, eles são inseridos no próprio tumor ou no tecido localizado perto dele.

A escolha de uma forma ou de outra é baseada no que o grau de fluxo tem um processo maligno. Em pacientes com diagnóstico de "doença sanguínea mieloproliferativa", a região do baço é exposta à radiação.

transfusão de sangue
  1. Transfusão - transfusão de sangue, caracterizada pela substituição de alguns elementos para os outros. Como resultado, em vez de células de destruição, uma pessoa recebe transfusão consistindo de plaquetas, eritrócitos e leucócitos.
  2. Quimioterapia com transplante celular. As ferramentas de medicação são prescritas em doses altas, e as células afetadas são substituídas por saudáveis, que são obtidas do paciente ou no doador. Esses elementos estão sujeitos a congelamentos. Após a conclusão do curso da quimioterapia, este material é colocado no corpo. Lá eles já estão amadurecendo e formam novas células.

Comida

Em cada caso, uma dieta especial para o paciente é desenvolvida individualmente. É necessário em quão poucas quantidades podem usar alimentos gordurosos, salgados e agudos. O poder deve ser equilibrado.

Período de recuperação

Após todas as atividades terapêuticas, o paciente deve estar constantemente sob a supervisão de um especialista, isto é, para aceitar regularmente.

Para avaliar o quão eficaz foi o tratamento, esses procedimentos utilizados no diagnóstico da doença podem ser nomeados. Só depois de receber resultados repetidos, o médico pode parar, continuar ou alterar a terapia aplicada a isso.

Várias pesquisas devem ser realizadas constantemente, mesmo após o final de todo o curso do processo terapêutico. Isso permitirá que você traça mudanças no corpo e impeça ou detecte a recorrência no tempo.

Previsão

Na forma crônica do curso da doença usando métodos terapêuticos padrão, a expectativa de vida é de cerca de 5-7 anos.

Em caso de transplante, a previsão é a mais favorável. A cura é de cerca de 60%. A eficácia deste método dependerá da fase de patologia.

Recomendamos fortemente a não se engajar em auto-medicação, melhor contato com o seu médico. Todos os materiais no site estão familiarizando!

Métodos, abordagens e procedimentos de diagnóstico [9-12] Critério de diagnóstico: Reclamações, história, dados de pesquisa física é importante no diagnóstico e diagnóstico diferencial de doenças mieloproliferativas crônicas, mas não específicas em relação à qual não estão relacionados aos critérios diagnósticos . Reclamações para IP (Natureza da ocorrência e manifestação da síndrome da dor) para tontura, dores de cabeça, comprometimento da visão, coceira da pele, ataques de angina - Síndrome plética. A maioria característica da verdadeira policitemia. Coceira clara, sudorese, fraqueza, temperatura corporal elevada, dor óssea - Síndrome de mielofictvic. Nb. !A síndrome do pilor (da palavra "pletial" - full-range) - é caracterizada por um aumento na massa de eritrócitos circulantes, que leva à aparência de reclamações de tontura, dores de cabeça, visão prejudicada, coceira da pele após a lavagem, dor ardente e parestesia nas pontas dos dedos, ataques de angina. Ao examinar a pele e as membranas mucosas visíveis com uma sugestão azul (sintoma positivo de Cooperman). Complicações vasculares - trombose de qualquer localização, ataques de vermelhidão dos dedos e pernas, que são acompanhadas de dor e queima (eritrolealgia). O aumento do volume de eritrócitos circulantes leva à aparência da hipertensão arterial em pacientes, que, antes do início da doença, não se queixou desse sintoma, ou a exacerbação de uma hipertensão existente, que é mal tratada com drogas hipotensivas tradicionais . Os sintomas da doença cardíaca isquêmica, a aterosclerose cerebral estão se tornando mais pronunciadas. No estágio inicial da doença, a eritrocitose é marcada, na medula óssea - päyelosis. Como a doença está se desenvolvendo gradualmente, desde o início para formular um diagnóstico ocorre de 2 a 4 anos. A duração deste aço é de até 5 anos. Nb. !A síndrome mieloproliferativa deve-se à hiperplasia de três brotos de formação sanguínea. Ele se manifesta sob a forma de uma pele, sudorese, fraqueza, temperatura corporal elevada, dor óssea. O aumento da decadência de granulócitos é acompanhado por uma violação da troca de uratos, que se manifesta na forma de uma diatela diátora, formação de pedra nos rins, gota, poliartralgia de gota. Splenomegaly pode ser devido a um aumento na função de extremidade do sequest do baço. Exame físico: · Em caso de inspeção: a cor da pele é determinada (a sombra azul é um sintoma positivo de Cooperman). Vermelhidão da pele. Quando palpação: splenomegaly. Pesquisa laboratorial : · Análise geral de sangue - com uma contagem diferencial utilizando um analisador automático (hematócrito, contando o número de reticulócitos, plaquetas, médias de índices de eritrócitos (MCV - volume médio de eritrócitos, MCH - teor de hemoglobina média em glóbulos vermelhos, RDW - a largura da distribuição de eritrócitos em volume)); Estudo da morfologia de glóbulos vermelhos, plaquetas, neutrófilos. · мEstudo olocular-genético do sangue periférico - Determinação da carga alélica de Tipos Mutant Jak2 V617F e "selvagens" de genes JAK2 em PCR em tempo real. · Estudo citológico da medula óssea aspiração - hiperplasia de três estágios (Päyelosis): um aumento na proliferação de elementos de eritróide, brotos megacáriacóticos de mielopoower. · Estudo citogenético padrão de sangue / medula óssea - Para diagnóstico diferencial com pH-positivo MPZ. Pesquisa instrumental : · Ultrassonografia abdominal - Com a determinação do volume do baço, para eliminar o desenvolvimento do infarto de silêncio, trombose no sistema de veia portal. · TinPalobiopia medula óssea com avaliação histológica e estudos histoquímicos Identificar a fibrose de reticulina e colágeno; Também é necessário avaliar o efeito da terapia, progressão e transformação da doença. Comparar com o quadro histológico na estréia da doença (antes do tratamento). Indicações para consulta de especialistas : · Consultas de outros especialistas estreitos - por testemunho. Algoritmo de diagnóstico. [9-11]

© Autor: Soldatenkov Ilya Vitalevich, médico do departamento terapêutico, especialmente para V. Visidofo.ru (sobre os autores)

Doença mieloproliferativa (MPZ) é uma patologia hematoncológica bastante rara em que A medula óssea vermelha produz glóbulos excessivos . Essa doença perigosa carrega uma séria ameaça à vida humana. "Melo" significa "medula óssea" e a proliferação é "divisão rápida". A doença é mais frequentemente se desenvolvendo em homens de 40 a 50 anos. Entre crianças e mulheres há casos isolados de doença. Pessoas que têm má hereditariedade no desenvolvimento de oncopatologia de órgãos formadores de sangue compõem um grupo de risco.

Normalmente, as células-tronco verdes são produzidas na substância esponjosa da medula óssea na cavidade dos grandes ossos do esqueleto. Gradualmente, eles amadurecem e transformados em elementos uniformes completos:

  • Eritrócitos que entregam oxigênio a órgãos e tecidos,
  • leucócitos protegendo o corpo de agentes infecciosos e outras substâncias alienígenas
  • Plaquetas que formam coágulos sanguíneos e parando o sangramento.

Amadurecimento de elementos de sangue em forma de sangue

Se uma pessoa tem uma doença mieloproliferativa no sangue, as células são incapazes de realizar suas funções. As células-tronco na patologia são frequentemente convertidas apenas para um tipo de elementos uniformes. O processo patológico é caracterizado pela progressão lenta.

A doença mieloproliferativa é um conceito coletivo que inclui um grupo de hemoblastose, que são caracterizados por um crescimento anormal de estruturas marginais ósseas responsáveis ​​pela formação de glóbulos. Várias formas importantes do MPZ são isoladas, sob as quais vários elementos celulares são afetados:

  1. Verdadeira policitemia.
  2. Trombocitamia essencial,
  3. Mielolomicose crônica.

Esses formulários têm características gerais e são chamados de "clássico". Eles são mais frequentemente encontrados. As pessoas que recebem tratamento adequado não impõem queixas. As manifestações clínicas da doença são mínimas ou completamente ausentes por um longo tempo. As pessoas com o MPZ são forçadas a observar o médico com um médico e tomar medicação apoiando a saúde no nível ideal. É impossível lidar de forma independente com a disfunção da medula óssea. Na ausência de tratamento adequado, a patologia leva ao desenvolvimento de complicações trombomóricas.

Causas

Exemplo JAK2 mutações para verdadeira policitemia (excesso de eritrócitos)

No coração da MPZ encontra-se Adquirido  Mutação gênica devido à influência de fatores externos ou internos negativos. A mutação de genes MPL e JAK 2 leva a danos ao DNA de uma célula hematopoiética, o que dá ao começo a todos os tipos de elementos celulares. Uma forma de explosão anormalmente alterada adquire recursos negativos - deixa de se desenvolver, não amadurece completamente, não é auto-suite, mas é continuamente dividido e gera numerosos clones. É por isso que o MPZ é chamado Clonal. Os clones também permanecem no nível inicial de desenvolvimento e têm uma estrutura totalmente indiferenciada. Pode ser danificado como um, então imediatamente vários brotos de formação de sangue.

Como resultado, o número de células tipo eritrócito, plaquetas e leucócitos aumenta na medula óssea. Como se acumulam na corrente sanguínea se deterioram o bem-estar dos pacientes. A natureza da patologia, seus sintomas e a previsão depende do broto. Os formulários MPS são distinguidos pelo desenvolvimento lento. Se a doença foi revelada em um estágio inicial, o paciente tem todas as chances de conseguir um resistente.

As razões que causaram processos mutacionais permanecem completamente inexploradas. Alguns cientistas pertencem a eles fatores ambientais negativos, outros - erros na divisão celular. MPZ não é hereditário . Mutações genéticas podem surgir em toda a vida humana. Eles são chamados adquiridos. O risco de desenvolver patologia aumenta com a idade. As pessoas com mais de 50 anos devem ser cuidadosamente relacionadas à saúde e quando os sintomas suspeitos parecem lidar com o hematologista. A probabilidade do desenvolvimento da doença aumenta sob a influência dos fatores de risco - irradiação e produtos químicos que têm influência tóxica no corpo.

Classificação

Doenças mieloprotativas têm um código no CDI 10 - D47.1. Pelo tipo de fluxo, eles são divididos em aguda e crônica. O primeiro grupo inclui as doenças mais agressivas e rápidas progressivas, marcando principalmente jovens. O grupo de doenças mieloproliferativas crônicas inclui lentamente o desenvolvimento de patologias com uma previsão relativamente favorável e emergente entre os idosos.

Dependendo da brota de formação de sangue afetada, as seguintes formas do processo são distinguidas:

  • Verdadeira policitemia. - Hiperprodução de glóbulos vermelhos e espessamento de sangue. Os eritrócitos estão atrasados ​​no baço, a esplenomegalia se desenvolve. Em pacientes, há sinais de síndrome trombomorrágica, o risco de derrames e ataques cardíacos aumenta. Em geral, esta forma é distinguida por um fluxo benigno. Em comparação com outros tipos de MPZ, é caracterizado pela alta sobrevivência.
  • Trombocitose essencial - condição de risco de vida em que ocorre a formação reforçada de células plaquetas.
  • Mielolomicose crônica - doença maligna caracterizada por um de preferência danificar o broto granulocítico e a aparência de leucócitos indiferenciados no sangue.
  • Leucemia eosinofílica - aumento reforçado e danos a eosinófilos, que se relacionam com as células de leucócitos. Ao mesmo tempo, suas principais funções são violadas - a luta contra a infecção e a resposta imune a potenciais alérgenos.
  • Mielofibrose. - Educação na medula óssea de células patologicamente modificadas com a substituição do tecido funcional com fibras de tecido conjuntivo.
  • Leucemia de neutrófilos crônicos - A formação de neutrófilos imaturos que deixam de proteger o corpo de patógenos.

A classificação do MPZ é importante para o diagnóstico de doenças oncológicas dos órgãos de formação de sangue. Com sua ajuda, os hematologistas-oncologistas podem facilmente determinar o tipo de patologia formada e escolher uma terapia adequada do paciente que possa salvar a vida.

Vídeo: Palestra por classificação e patogênese HDPZ

Desenvolvimento e sintomas

Existem três maneiras de disseminar a doença no corpo:

  1. Estruturas linfogênicas - anormais penetram nos órgãos internos em vasos linfáticos.
  2. Hematogênica - penetração de células modificadas em tecidos saudáveis ​​na corrente sanguínea.
  3. Implantação - Germinação de formulários de explosão afetados em órgãos vizinhos e tecidos próximos.

A propagação de hematógeno de células malignas é considerada a mais perigosa. Tais pacientes, juntamente com atividades terapêuticas, conduzem a observação dinâmica do funcionamento dos órgãos internos. Este tipo de patologia dá metastase nas áreas mais remotas do corpo humano, o que leva à formação de focos oncológicos secundários.

A imagem clínica do MPZ depende da forma específica do processo, acompanhada pelo crescimento dos tecidos da medula óssea do sangue e da admissão excessiva à corrente sanguínea de células sanguíneas atípicas que pararam em seu desenvolvimento. Cada tipo de doença é característico de sintomas característicos. Mas existem sintomas comuns comuns. Estes são sinais de anemia ou trombose:

  • não passando fraqueza, fadiga rápida, decadência de forças,
  • Falta de apetite e perda de peso,
  • ruído em orelhas e tontura,
  • consciência permanente
  • desorientação no tempo e no espaço,
  • Hematomas no corpo
  • hemorrágio frequente e hemorragia,
  • Eyeflow de tecidos e artralgia,
  • dor abdominal
  • palidez de pele
  • hepatoplegaly.
  • Pletics ("em tempo integral"),
  • febre.

Este é um sintomativo geral decorrente de qualquer forma do MPZ. Há também manifestações específicas características de cada uma delas.

  1. Sinais típicos de policitemia : hepatomegalia e esplenomegalia, hiperemia da pele, hipertensão, suor noturno, dor de cabeça, coceira da pele, diplopia, visão de visão, dormência e queima em passos, serrar e gravidade no hipocondrium esquerdo.

    Manifestações de policitemia

  2. Trombocitemia essencial Ele é manifestado por estados desmaios e pré-corruptos, dor no peito, dor pulsante em pincéis ou pés, cefalgia, dormência da metade do corpo, fala ilegível e vago, sangramento nasal, hematúria, sangue nas fezes.

    Pintura de sangue durante a trombocitemia

  3. Sinais de mielofibrose. : falta de ar, fraqueza, palidez de pele, dor abdominal, perda de peso, hepatospleygaly, cestada, hiperidose, febre, dor nos ossos e articulações.
  4. Mielolomicose crônica Nos estágios iniciais prosseguem assintomáticos. Depois de algum tempo, os pacientes parecem fadiga rápida, sudição, peso no hipocondrium à esquerda, falta de ar, dor epigástrica após a refeição, coceira da pele, calor, dor articular, fraqueza aguda, perda de peso, sinais de síndrome hemorrágica, linfadenite regional , Paringes, infiltração nervosa.

    Leukemia total da clínica

Diagnóstico

Os sintomas do MPZ é a base para o paciente ao paciente de procedimentos diagnósticos que permitem confirmar ou refutar a presença do processo, e também descobrir qual a patologia dos órgãos de formação do sangue prossegue.

A pesquisa começa com uma pesquisa e coleta de história. Os médicos esclarecem que modo de vida é o paciente, se há vícios destrutivos, que doenças sofreram e o que foi tratado. Inspeção do paciente - determinação da condição geral e identificação de sinais que geralmente estão ausentes em pessoas saudáveis.

Diagnóstico de laboratório do MPZ é realizar várias estudos e testes:

  • O hemograma é calculado fórmula de leucócitos, determinando o número de eritrócitos, plaquetas, níveis de hemoglobina, hematócrito.
  • Microscopia de esfregaço de sangue periférico - detecção de formas explosas.
  • O tanque está determinando o estado funcional do fígado e outros órgãos internos.
  • O mielograma é o resultado da microscopia da mancha de medula óssea, refletindo a composição qualitativa e quantitativa das células contendo núcleo do tecido mielóide.

    PCTC para mielograma

  • A análise citogenética das estruturas marginais e dos elementos celulares permite determinar o alto teor de células atípicas.
  • Estudo genético molecular - identificação de mudanças patológicas nos cromossomos. A presença da mutação de JAK 2 é o principal critério para o diagnóstico, e a PCR é um método padrão para diagnosticar a patologia. A identificação de um gene mutante, sem dúvida, confirma a presença de uma doença clonal e elimina a possibilidade de eritrocitose ou trombocitose reactiva.

Além de diagnósticos laboratoriais, os resultados da pesquisa instrumental são necessários para o diagnóstico. Os pacientes realizam uma ultrassonografia abdominal para determinar o grau de hepatoplegalia. Em casos diagnosticamente complexos, eles são enviados para um estudo tomográfico.

Se o paciente for diagnosticado com "doença mieloproliferativa crônica JAK 2 positiva", ele precisa ser tratado. Ele deve estar sob a supervisão de um hematologista. A pesquisa re-diagnóstica é realizada após o curso do tratamento é concluída. Os resultados das análises laboratoriais permitem que você revele a recorrência da doença e pare seu desenvolvimento.

Tratamento

OnCohematologistologistas prescrevem tratamento com seus pacientes de acordo com os resultados da pesquisa de diagnóstico. Existem técnicas terapêuticas padrão que são usadas para vários tipos de MPZ. Se o paciente tiver o estágio inicial do processo, quando não há sinais clínicos, há uma observação dinâmica. Quando os primeiros sinais de patologia são transferidos diretamente para o tratamento.

Cada paciente é selecionado uma técnica médica individual de acordo com sua condição e o grau de gravidade dos distúrbios existentes.

  1. Flebotomia - Cerca regular de sangue venoso em um paciente, que permite reduzir o conteúdo dos eritrócitos na corrente sanguínea. O material selecionado em um volume de 400-500 ml é enviado para o laboratório para realizar estudos geralmente clínicos e bioquímicos.
  2. Apferes de trombócitos - A técnica destinada a purificar o sangue do excesso de elementos do trombocitário. Para isso, o equipamento especial é usado - o separador através do qual o sangue do paciente é passado, e depois após a purificação, é introduzido de volta.
  3. Tratamento de hemotransfusão - Transfusão de sangue comum, durante as quais as células atípicas são substituídas por doador saudável.
  4. Terapia imunomoduladora - introdução de pacientes medicinais reforçando a atividade funcional de células imunocompetentes e estimulando o sistema imunológico como um todo. Essas drogas são usadas para garantir que o corpo lutasse em sua própria doença.
  5. Quimioterapia - O uso de citostáticos, que são clássicos e geralmente aceitos meios para combater as células cancerígenas. Drogas antitumoras impedem o crescimento e o desenvolvimento de neoplasias. É possível aplicá-los sistemicamente e regional. No primeiro caso, o medicamento é administrado parentericamente, oralmente ou intramuscularmente. Os componentes ativos de citostáticos penetram na corrente sanguínea sistêmica e destroem as células atípicas. Com o uso regional, o medicamento afeta diretamente no centro da lesão. A injeção é feita na medula espinhal ou órgão patologicamente modificado.
  6. Pessoas com baço afetado e ampliado mostrando a radioterapia com base no uso de radiação de alta frequência, como raio X. Esta é uma técnica muito eficaz que permite liberar plenamente o órgão das estruturas do tumor. Terapia radioterapia externa - radiação ionizante na área do baço da droga, localizada ao lado do paciente, interna - a introdução de uma substância radioativa no tecido em torno do órgão afetado.
  7. Há também outros métodos menos eficazes de tratamento conservador - o uso de drogas "lenalidomida", "talidomida", que impedem a formação de novos vasos sanguíneos no tumor da medula óssea.
  8. Intervenção cirúrgica - esplenectomia. O baço é removido quando é significativamente aumentado.
  9. Os pacientes podem opcionalmente tentar novos tratamentos em si mesmos, que estão no estágio de teste clínico. Muitas vezes, essa terapia dá bons resultados e resulta em alguns casos para remissão de longo prazo.
  10. Transplante de medula óssea - O único método que pode curar completamente o paciente. O transplante de células é uma substituição de células atípicas cheias, que são retiradas do paciente ou doador. Os elementos celulares são congelados, e após o tratamento quimioterápico é introduzido no corpo. Este procedimento é muito seriamente transferido para pacientes, especialmente pessoas idosas com várias doenças concomitantes. Eles são prescritos pelos hematologistas com terapia antitumoral complexa, o que permite alcançar uma remissão resistente.

A quilômetro de pericatização é a técnica mais radical, mas também potencialmente eficaz, com um resultado bem sucedido.

Após o curso de tratamento completo, o período de reabilitação. O paciente deve estar sob a constante observação do médico e realizar estritamente todas as suas prescrições. permitindo que o corpo restaure o organismo.

Os pacientes são recomendados:

  • Nutrição adequada e equilibrada com restrição de pratos oleosos, salgados e a exceção completa do álcool, tabagismo;
  • Longas caminhadas no ar fresco, de preferência perto do ramo de água;
  • Exceção da sobretensão física excessiva;
  • Conformidade com o dia do dia - sono completo, alternância de trabalho e recreação.

A doença mieloproliferativa é um processo recorrente capaz de agravar a qualquer momento. É por isso que todos os pacientes precisam visitar regularmente o médico assistente e sofrer estudos diagnósticos com um objetivo profilático.

A previsão do MPZ é considerada favorável apenas no caso de transplante de medula óssea bem-sucedida, que não é permitido a todos os pacientes. Formas crônicas são transferidas mais fáceis de afiar. A expectativa de vida dos pacientes neste caso é de 5 a 7 anos, sujeita a terapia abrangente. Se as metástases forem encontradas em pacientes, a previsão se decepciona - eles morrem por 6 meses.

Vídeo: Palestra sobre a experiência do tratamento HMPZ

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Índice

Palavras-chave

  • Mielolomicose crônica
  • Cromossomo ph.
  • Inibidores da tirosina quinase,
  • Resposta de hematologia
  • Resposta citogenética
  • Resposta molecular
  • gene BCR-ABL,
  • Transcrição do BCR-ABL,
  • Mutações. BCR-ABL. ,
  • Resposta ideal
  • Falha de terapia
  • Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.

Lista de abreviações

Allo-TGSK - transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;

Achn - o número absoluto de neutrófilos;

BK - crise blástica;

BMO - uma grande resposta molecular;

VGN - o limite superior da norma;

Quem - Organização Mundial da Saúde;

Mo profundo - resposta molecular profunda;

O Sr. KSF é um fator de colônia granulocítica;

GSK - células-tronco hematopoiéticas;

DHA - aberrações cromossômicas adicionais;

ITC - inibidores da tirosina quinase;

ITQ1 - os inibidores das cinases da tirosina da primeira geração;

Itq2 - inibidores da tirosina da tirosina da segunda geração;

E SE? - interferon alfa;

Resposta moecular;

Minco - a resposta citogenética mínima;

MCO - pequena resposta citogenética;

Ngn - o limite inferior da norma;

De-PCR - reação em cadeia de polimerase com transcrição reversa;

PGO - uma resposta hematológica completa;

FOS - uma resposta citogenética completa;

PCR - reação em cadeia de polimerase;

PCR-RV - PCR quantitativo em tempo real;

SCI - estudo citogenético padrão;

Doenças cardiovasculares CSD.

F fase de aceleração;

Hml - mielolomicose crônica;

HF - fase crônica;

Resposta co - citogenética;

Czzo - resposta citogenética parcial;

ARA-C - Cytarabin;

BCR-ABL. - gene quimérico, resultado de translocação entre 9 e 22 cromossomos;

BCR-ABL - proteína com aumento da atividade da tirosina quinase, gene do produto BCR-ABL;

EBMT - Sociedade Europeia de Transplante de Medula Ólea4

Eln - Organização Europeia para o tratamento da leucemia;

Esmo - Sociedade Europeia de Oncologia Médica;

Peixe - hibridação fluorescente;

É - escala de estimativa de nível de transcrição quantitativa internacional BCR-ABL;

NCCN - Rede oncológica nacional dos EUA;

Nci ctcae - a escala de toxicidade do Instituto Nacional de Câncer dos EUA (critérios para a terminologia geral de fenômenos indesejados);

Ph - cromossoma de filadélfia;

PH + células contendo cromossomo da Filadélfia;

Photr / - - células que não contêm cromossoma de Filadélfia;

Termos e definições

Análise do gene da mutação BCR. -Abl. - Análise do gene de mutações pontuais BCR-ABL. Sequenciamento usando cantor.

Resistência hematológica - Falta de resposta hematológica (não alcançada ou perdida).

Toxicidade hematológica - Redução de hemoglobina, neutropenia e trombocitopenia.

Resposta de hematologia, resposta citogenética, resposta molecular - Tipos de respostas que caracterizam o volume do clone do tumor sob o tratamento da ITC e determinado com base nos resultados da análise clínica do sangue, pesquisa citogenética, pesquisa genética molecular.

Grupo de risco - Estima-se apenas no momento da diagnóstico da doença, antes do início da terapia com base em características prognósticas significativas em pacientes com fase crônica (HF) HML.

Aberrações cromossômicas adicionais - Anomalias adicionais do cariótipo detectadas com um estudo citogenético padrão.

Inibidor da tirosina quinase. - uma droga com seletividade em relação a BCR-ABL. Tirosina quinase usada para o tratamento da HMD.

Inibidor da tirosina quinase. A primeira geração é a preparação da imatinibe, primeiro desenvolvida para terapia direcionada de HML.

Inibidores da Tirosina da Tirosina de segunda geração - Preparações com mais ativos, em comparação com o imatinib, exposição ao clone do tumor, projetado para terapia direcionada de HML.

Teste de sangue clínico (geral) - Análise do sangue periférico com a determinação dos níveis de leucócitos, hemoglobina, plaquetas, fórmulas de sangue (hemogramas).

Primeiro, segunda terapia da próxima linha - Gravidade das abordagens terapêuticas

Escala Internacional - é) - Escala de padronização, que é usada para representar os resultados de um estudo genético molecular.

Estudo genético molecular - Medição da expressão gênica BCR-ABL. O método de PCR quantitativo em tempo real.

Intercidência da terapia - A presença de fenômenos indesejáveis ​​da terapia, que impedem sua conduta no modo recomendado.

Falha de terapia - A combinação das características da resposta à terapia da ITC (hematológica, citogenética, genética molecular), que envolve a baixa probabilidade de sobrevida uniódica de longo prazo e é uma indicação para a mudança de terapia.

Resposta ideal A combinação das características da resposta à terapia da ITC (hematológica, citogenética, genética molecular), que indica uma previsão favorável, que deverá ser uma sobrevivência altamente dedicada e espera-se ainda melhorar a resposta.

Aviso - Uma combinação das características da resposta à terapia de ITC (hematológica, citogenética, genética molecular), que indica a necessidade de monitoramento e prontidão cuidadosos para alterar a terapia, levando em conta os sinais biológicos de um curso mais agressivo da doença.

Compromisso de terapia - Conformidade com as recomendações do paciente de um especialista.

Seletividade da UTI. - Orientação estreita em relação ao clone do tumor, um número relativamente pequeno de alvos laterais de uso indevido.

Estudo citogenético padrão (SCI) - Estudo citogenético da medula óssea com a contagem de pelo menos 20 metafaz.

Mielolecose crônica fase. - determina o estágio da HML e a previsão; Estima-se na estréia da doença, sob a progressão, com uma mudança no tratamento.

Mielolomicose crônica - uma doença mieloproliferativa clonal, desenvolvendo-se como resultado da transformação maligna nas primeiras células-tronco hematopoiéticas, caracterizada pela ocorrência da anomalia cromossômica adquirida - translocação T (9; 22), como resultado da qual o oncoio quimérico é formado BCR-ABL. .

Estudo citogenético pelo método de peixe - Estudo de medula óssea citogenética por hibridação fluorescente in situ (peixe).

Resistência Citogenetic. - a ausência ou perda de uma resposta citogenética.

1. Breve informação

1.1. Determinação

Mielolomicose crônica (HML) - Esta é uma doença de tumor clonal devido ao renascimento maligno das células hematopoiéticas do caule e caracterizada pela reforço da proliferação do broto de granulócitos sem perder a capacidade de diferenciar, hiperplasia do tecido mielóide, metaplasia mielóide de órgãos formadores de sangue associados à translocação analógica cromossômica (9; 22) (Q34; q11) como resultado do qual o oncoio quimérico é formado BCR-ABL.

1.2 Etiologia e Patogênese

A etiologia da doença não está instalada. O papel de vários fatores - radiação ionizante, infecções, toxinas é discutida, mas não foi detectada uma relação clara. [24] [25] [26].

Patogenetically HML é um processo clonal mieloproliferativo, desenvolvendo-se como resultado da transformação maligna nas células-tronco hematopoiéticas precoces. A ocorrência de translocação (9; 22) (Q34; Q11), o chamado "cromossomo de filadélfia" (cromossomo pH) e, consequentemente, oncogene quimérico BCR-ABL. Colocar a patogênese da doença. GENA DO PRODUTO. BCR-ABL. É a Tyrosine Kinase com atividade anormalmente aumentada, regulando sinais responsáveis ​​pelo crescimento celular, ativação, diferenciação, adesão e apoptose [1]. Dependendo do ponto de lacuna, mais de 16 opções diferentes para TranscripcriptaBr-ABL podem ser detectadas com um peso molecular diferente. O mais comum (até 95%) é transcriptp210, significativamente mais raro e menos característico para HML são transcript190, p230. O aumento da atividade da quinase da tirosina da proteína anômala do BCR-ABL determina não apenas a multiplicação aumentada de células, mas também suas vantagens para sinais de crescimento, bloqueando a apoptose como um mecanismo de autodestruição celular, como resultado de que o sangramento tumor é uma vantagem sobre o normal e gradualmente desloca-o. Como o volume da massa do tumor é levantado, os sintomas clínicos associados à hiperplasia do tecido mielóide aparecem; No futuro, como a instabilidade genética se desenvolve, novas subclones aparecem, a progressão da doença está se desenvolvendo para a fase de transformação de explosão - BC GML.

1.3 Epidemiologia

Mielolomicose crônica (HML) é uma doença rara. De acordo com um estudo populacional em 6 regiões da Federação Russa, a incidência é de 0,7 por 100.000 habitantes de adultos. A mediana de idade em pacientes adultos é de 50 anos (de 18 a 82), o pico da morbidade cai com 50 a 59 anos, mas a proporção de pacientes jovens com menos de 40 anos é significativa: até 33%. A doença pode ser detectada em qualquer idade. Em 2012, no registro de todos os pacientes com HML, 5655 pacientes foram numerados, dos quais 93,1% em HF, 6,4% em FA e 0,4% - em BC [2].

1.4. CCTV 10

C92.1. - leucemia mielóide crônica, BCR-ABL. -positivo

1.5 Classificação

Por fases da doença

Durante a CML, 3 fases são distinguidas, refletindo o grau de progressão da doença, a doença pode ser revelada pela primeira vez em qualquer fase.

O nível de evidência A, o nível de confiabilidade da evidência ++ [19].

  • Fase crônica (HF) É o estágio inicial da HML e é diagnosticado na maioria (até 94%) para o primeiro tempo identificado pacientes [27]. O diagnóstico de HF é estabelecido na ausência de características do FA e do BC.

  • Fase de Aceleração (FA) É determinado em 3-5% dos pacientes primários com HML e é mais avançado em comparação com a fase HF do desenvolvimento do processo patológico com o HML. FA pode também se desenvolver ao progredir a doença.

  • Crise blástica (BC) É o estágio mais agressivo da HML. O débito de doenças com o BC é um sinal prognóstico desfavorável e é observado em 1-2% dos pacientes com HML. A mediana da expectativa de vida dos pacientes com BC HML é de 6 a 12 meses [25] [26] [5] [18].

A avaliação de fase é realizada na estréia da doença, ao progredir a doença e ao alterar a terapia. Os critérios de diagnóstico diferencial das fases PHML são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1.

HML de fase de acordo com as classificações eln [19]

HML de fase HML.

Classificação Eln [19]

Crônica

Falta de sinais do FA ou BC

Acelerações

15-29% das células de explosão no sangue periférico e / ou medula óssea;

  • Quantidade de explosão e promoelócitos? 30% (ao mesmo tempo, explosão <30%);
  • Número de basófilos no sangue? 20%;
  • trombocitopenia persistente <100 x 109 / cona não relacionada à terapia;
  • Alguns DHA * em células positivas de pH, Para terapia

Crise blástica.

  • Disponibilidade no sangue periférico ou na medula óssea? 30% das células de explosão
  • O surgimento de infiltrados extromeulários de células blastos

* Anomalias frequentemente encontradas ("raiz principal") - trissomia de 8 cromossomos, trissomia por pH (der (22) T (9; 22) (Q34; q11)) cromossoma, isocromossomo 17 (I (Q10)), trissomia de 19 e IDER (22) (Q10) T (9; 22) (Q34; Q11) [19],

Também -7 / Del7q e Perestroika 3 (Q26.2)) são prognosticamente desfavoráveis ​​e abrafantes abrangentes, incluindo 2 DHA e mais [105]

FA ou BC estabelecem na presença de pelo menos um critério

Pelo grupo de risco para HF HML

Grupo de risco de HML É calculado com base em características hematológicas clínicas prognósticas significativas e é estimada em pacientes com HF no momento do diagnóstico da doença, antes do início da terapia ( Nível de evidência АO nível de confiabilidade da evidência é de 1+). ) [30] [31];

Grupo de risco do Sokal.

  • baixo risco;

  • risco intermediário;

  • alto risco;

Grupo de risco de etos

  • Baixo risco

  • alto risco;

Uma combinação de critérios que caracterizam grupos de risco em J.E. Sokal, e Etos é apresentado na Tabela 2.

Mesa 2. Definição de grupos de risco de Sokal, EUTOS

Placa

Critérios de Sokal.

Critérios de etos

Anos de idade

0,0116 * (idade - 43,4)

SELEZENKA (ver sob o arco da costela)

0,0345 * (o tamanho do baço, ver sob o arco da costela - 7,51)

4 * (o tamanho do baço, ver sob o arco da costela)

Plaquetas (x109 / l)

0,188 * [(plaquetas / 700) 2-0,563]

Explosão (medula óssea)

0,0887 * (% de explosões - 2.10)

Eosinófilos (Periphe. Krov

Basófilos (perifética)

7 x Basófilos

Índice de Risco Relativo

Quantidade do expositor *

Soma

Grupos em risco

Baixo

<0,8.

87.

intermediário

0,8-1,2,2.

Alta

> 1,2.

> 87.

* 2,72 para grau (0,0116 * (idade - 43,4) + 0,0345 * (o tamanho do baço, cm de debaixo do arco da costela - 7.51) + 0,188 * [(plaquetas / 700) 2-0.563] + 0,0887 * (% de Explosões - 2,10))

2. Diagnóstico.

2.1 Reclamações e História

A imagem clínica na HML na maioria dos casos pode ser caracterizada pelo fluxo assintomático, o período inicial da doença na maioria dos pacientes pode fluir ao longo de vários anos.

  1. Síndrome da intoxicação do tumor (fraqueza, diminuição do apetite, perda de peso, sudorese, temperatura subfebril);

  2. Síndrome da proliferação do tumor (dor e sensação de gravidade no lado esquerdo com esplenomegalia);

  3. Síndrome anêmica (fraqueza geral, falta de ar, redução da tolerância ao esforço físico, palidez da pele e membranas mucosas, taquicardia);

  4. Complicações trombóticas para hipertroscopopsose e

  5. Síndrome hemorrágica devido a trombocitopenia

Nível de evidência А O nível de confiabilidade da evidência é de 1 ++).  

Comente: Os sintomas clínicos na HML não são específicos, a aparência dessas síndromes é a maioria característica de fases avançadas da doença (FA e BC). Na maioria dos pacientes nas reclamações HF e sintomas clínicos, não há sinais da doença no momento do diagnóstico, apenas mudanças no exame de sangue geral (leucocitose, mudança mielocitântica, associação basofílica-eosinofílica) ao realizar um exame profilático ou ao acessar um médico sobre a outra patologia.

  1. Doenças de acompanhamento;

  2. terapia concomitante;

  3. A presença de siblingov.

O nível de evidência é o nível de confiabilidade da evidência 1+).  

Comente: Tendo em conta o fato de que a terapia medicamentosa para o HML é nomeada há muito tempo, ao escolher o espectro de patologia acompanhante, bem como a possibilidade de interações interno é levada em conta. Informação de irmão é necessária para avaliar as possibilidades para a implementação de Allotgsk

2.2 Exame físico

  • Recomendado Em um exame físico, é realizado [24] [25] [26] [27]:
  1. inspeção de pele e membranas mucosas visíveis;

  2. palpação de linfonodos periféricos;

  3. Determinação do tamanho do fígado e baço (palpatorial, em centímetros da borda do arco da costela);

O nível de evidência A, o nível de confiabilidade da evidência 1+.  

2.3 Diagnóstico do Laboratório

Recomendado Realizar estudos laboratoriais ao estabelecer o diagnóstico de CML [2] [3] [28] [29]:

          Pesquisa obrigatória:

  1. Análise clínica do sangue com a fórmula de leucócitos e a determinação dos níveis de plaquetas;
  2. Estudo citogenético padrão (SCI) da medula óssea: confirmação da presença de translocação T (9; 22) (Q34; q11) (cromossomo pH). Com a não-informatividade do SCI (sem mitose, a qualidade do material insatisfatório) mostra o estudo da medula óssea pelo método de peixe: detecção de gene quimérico BCR-ABL. ;
  3. Estudo genético molecular do sangue periférico: determinação da expressão da transcrição quimérica BCR-ABL. P210 por PCR quantitativo de alta qualidade;
  4. Na ausência de cromossomo ph e sinais hematológicos clínicos de HML, o estudo da medula óssea é mostrado pelo método de peixe para identificar translocações "cripticas" ou variáveis ​​(gene quimérico) BCR-ABL. ), que não pode ser detectado durante o SCI;
  5. Na ausência de uma transcrição típica BCR-ABL. P210 mostra a definição de transcrições raras BCR-ABL. (P190, p230) e outro método de PCR de alta qualidade ou quantitativa;
  6. Estudo morfológico da punção de medula óssea (mielograma);
  7. Indicadores bioquímicos: general bilirrubina, AST, ALT, LDH, Urina, Ureia, Creatina, Proteína Comum, Albumina, Fosfatase Alcalina, Eletrólitos (Potássico, Sódio, Cálcio, Fósforo, Magnésio), Amilasa, Lipase, Glicose, Colesterol geral, lipídios de alta e baixa densidade;

    Estudos adicionais sobre indicações  

  1. HLA - digitando a presença de siblingov ou a busca de um doador não relevante compatível com HLA na ausência de ciberbles para pacientes com a estréia na FA ou BC; pacientes com fatores prognósticos desfavoráveis ​​(alto risco);

  2. Estudo citoquímico de células do sangue e medula óssea: mieloperoxidase, lipídios, reação do PAS, alfa naftilterase com blasso mais de 30%;

  3. Imunofenotipagem de células de explosão com blasso mais de 30%;

  4. Estudo histológico da medula óssea (trepalobiopsia) com a determinação da celularidade e grau de fibrose durante a citopenia;

    O nível de evidência é o nível de confiabilidade da evidência 1 ++  .

    Comentários : O diagnóstico de HML é estabelecido com a descoberta obrigatória do cromossomo pH e / ou gene quimérico para estimar o grupo de fase e risco da HML, é necessário apreciar os resultados de um teste de sangue geral, mielogramas. Na FA e BC, o HML, em pacientes com fábricas adversas da previsão, é necessário decidir imediatamente sobre a busca do dador compatível com HLA e a implementação de Allo TGSC.

2.4 Diagnóstico Instrumental.

  1. Exame de ultra-som dos órgãos abdominais: fígado, baço, dimensões de linfonodos periféricos;

  2. Padrão de ECG em 12 leads (com definição QTCB, QTCF);

  3. Raio-x dos órgãos da cavidade torácica;

  4. Ultra-som do pâncreas; rins, glândula tireóide, pequenos órgãos da pélvis;

    Nível de prova B, nível de confiabilidade da evidência 1+

Comentários : Esses estudos são recomendados se houver indicações. Ao escolher a terapia, deve ser dada especial atenção à avaliação de riscos cardiovasculares. De acordo com o testemunho, uma interseção de um índice braquista do tornozelo pode ser atribuída, ultra-som vascular para determinar as alterações ateroscleróticas.

2.5 Outros diagnósticos

Recomendado Considere a patologia concomitante ao escolher a terapia em pacientes com HML [24] [25] [26] [27].

O nível de evidência B, o nível de confiabilidade da evidência 1+.  

Comente: Para isso, consultas de especialistas podem ser consultadas: cardiologista, endocrinologista, ginecologista, outros especialistas, se houver indicações. Atenção especial deve ser dada à avaliação de riscos cardiovasculares.

3. Tratamento

3.1 Tratamento conservador

ЦO abeto da moderna terapia HML é a supressão máxima de um clone tumor positivo de ph, impedindo o desenvolvimento de resistência e proporcionando sobrevida a longo prazo em boa qualidade de vida. Os principais meios de terapia e o padrão de tratamento é atualmente o tratamento da ITC. Essas drogas têm um mecanismo de impacto alvo (direcionado) nas células tumorais positivas da BCR-ABL e devem ser atribuídos a todos os pacientes após confirmar o diagnóstico de HML. O mecanismo de operação do ITC é devido ao bloqueio do bolso de ligação à ATP da molécula BCR-ABL, que priva a proteína BCR-ABL da atividade de tirosinicose, o que proporciona uma vantagem proliferativa do tumor.

O cumprimento do princípio do impacto contínuo e contínuo no clone do tumor é a base da eficácia do tratamento. Quebras na recepção podem ajudar a reduzir a eficácia da terapia e progressão da doença. Controle regular dos resultados da terapia com métodos genéticos citogenéticos e moleculares, a avaliação atempada da resposta e a mudança para a próxima linha de terapia são fundamentais para evitar o desenvolvimento da resistência em CML [13] [15] [15] [16]. A transplante alogênica de células-tronco hematopoiéticas (ALLLO-TGSC) é considerada para pacientes com HF HF com um alto risco de progressão, em pacientes com o fracasso da terapia da primeira linha, bem como em fases avançadas de GML.

  • Recomendado Terapia ITC no modo contínuo - diariamente, longo, constantemente. A dose inicial disso não depende do chão, peso corporal, crescimento, corrida de pacientes. A recepção do ITC pode ser iniciada em qualquer número de leucócitos [2] [28] [29] [34] [35] [36] [37].

Nível de evidência A, nível de confiabilidade da evidência 1 ++ .

Comente: Testemunho claro para a cessação segura da terapia da ITC na prática clínica ainda não foi desenvolvida, a observação sem terapia é realizada apenas no âmbito de estudos clínicos em pacientes com moço profundo estável. A redução da dose e das rupturas só é permitida apenas com o desenvolvimento de fenômenos de toxicidade 3-4 graus. Com os efeitos constantes do ITC, a redução do clone do tumor e a restauração da hematopois normal, o risco da progressão da doença é reduzido, a taxa de sobrevivência dos pacientes está aumentando. Alcançar uma resposta citogenética completa (FOS) e uma grande resposta molecular (BMO) é um sinais prognósticos favoráveis ​​de sobrevivência a longo prazo sem a progressão sujeita a terapia constante.

As definições de uma resposta citogenética hematológica, molecular para o tratamento da ITC em pacientes com HML são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Tipos de resposta à terapia do ITC com HML

Vista da resposta

Definição

Hematológico (hematologia clínica)

Completo (pgo)

Leucócitos menores que 10x109 / l

Basófilos com menos de 5%

No hemograma não há mielócitos, promoelócitos, myeloblastos

Plaquetas com menos de 450x109 / l

O baço não é palpável

Citogenetic. 1

Completo (fos)

Cromossomo de pH em metafases não é determinado (pH + 0%)

Parcial (czco) 2

Cromossomo de pH 1-35% Metafaz (pH + 1-35%)

Pequeno (mco)

Cromossomo de pH em 36-65% metafaz (pH + 36-65%)

Mínimo (MIXO)

Cromossomo de pH em 66-95% metafaz (pH + 66-95%)

Falta (sem central)

Cromossomo de pH em mais de 95% metafaz (pH +> 95%)

Molecular 3

BMO (MO3.0)

Rácio BCR-ABL / ABL? 0,1% e> 0,01% na escala internacional (é)

Profundo mo.

MO4.0.

Rácio BCR-ABL / ABL? 0,01 e> 0,0032% na escala internacional (é) ou um nível indefinível de BCR-ABL com ABL? 1000

MO4.5.

Relacionamento BCR-ABL / ABL? 0,0032% e> 0,001% na escala internacional (é) ou um nível indefinível de BCR-ABL com ABL? 32000

MO5.0.

Relacionamento BCR-ABL / ABL? 0,001% na escala internacional (é) ou um nível indefinível do BCR-ABL com ABL? 10000

1. Se o SCI não for informativo, a definição de uma resposta citogenética completa pode basear-se nos resultados dos peixes (uma análise de pelo menos 200 núcleos) O número de células que transportam gene quimérico não devem exceder 1%.

2. Resposta citogenética parcial e uma resposta citogenética completa é incluída no conceito de uma grande resposta citogenética (BCC - pH + 0-35%).

3. Padronizar os resultados, a recálculo de cada resultado na escala internacional (é) é necessária. Para excluir a variabilidade intraboratória, a alteração do nível BCR-ABL é inferior a 1 log (menos de 10 vezes a partir do valor anterior) precisa de confirmação quando re-análise.

Preparações para Terapia HML e Modo de Dosagem

Na Federação Russa para o tratamento de HMLs atualmente registrados no ITC da primeira geração imatinib ** e ITC2 Nilotinib **, Dazatinib **, Bostutinib. As primeiras três drogas são usadas na primeira, segunda linha de tratamento e após a falha de duas linhas de terapia, Bosutinib - na segunda linha de tratamento e após a falha de duas linhas de terapia. A escolha do ITC é realizada levando em conta a patologia concomitante, o status mutacional, a fase do HML.

Nível de evidência A, nível de confiabilidade da evidência 1 ++ .

Comentários: Imatinib - ITC da primeira geração, com seletividade para a Tyrosine Kinase BCR-ABL, também é capaz de inibir o K Kit, a atividade PDGFR-quinase. Ao aplicar imatinib, a taxa total de sobrevida por 8 anos é de 85%, a taxa de sobrevivência sem progressão para o FA e AC é de 92%, a frequência de progressão da doença a 5-8 anos de terapia não excede 0,5%. A grande resposta molecular (BMO) pode ser obtida de 86% dos pacientes. A maioria dos pacientes mantém uma boa qualidade de vida e capacidade de trabalhar

A dose de imatureba é de 400 mg por dia para o CF e 600 mg por dia para o FA e BC [38]. A droga é recomendada para levar durante as refeições, pegando um copo cheio de água. Doses da droga, dependendo da fase HML são mostradas na Tabela 5.

A dose reduzida deve ser realizada no desenvolvimento de fenômenos de toxicidade.

Em parte dos pacientes, o efeito clinicamente significativo da terapia terapêutica imatinibibe não é alcançado ou acontece, ou seja, a resistência ao tratamento [8] [3] [9] [5] se desenvolve [7]. Em pacientes com resistência e intolerância imaturas, é eficaz usar ITK2 na segunda linha de terapia [10] [11] [12]. A melhoria da dose da imatinibidade com a ineficácia da dose padrão da droga pode ser eficaz em parte de pacientes com resistência citogenética; A eficácia do aumento da dose de imatinib na ausência do Pgo é extremamente baixa [112,113,114]. Considerando que a vantagem de mudar a terapia no ITC2 é unicamente comprovada antes de um aumento na dose da imatinibe [115], um aumento na dose de imatinibe deve ser considerado como uma medida temporária antes da nomeação do ITEQ2 ou da conduta do allotgsk.

Tabela 4. Níveis de dose imatiniba.

Dose

HM HF.

Hml fa e bk

Dose inicial

400 mg / dia

600 mg / dia

Aumentar a dose (+1)

600 mg / dia

800 mg / dia

Arega a dose (+2)

800 mg / dia

Redução de dose (-1)

300 mg / dia

400 mg / dia

Nível de evidência A, nível de confiabilidade da evidência 1 ++ [39] [40] [41] [42].

Comentários: O Nilotinib é um inibidor poderoso e seletivo de Kin-ABL-Tyrosina. Tem maior afinidade para a BCR-ABL-Tirrosinase em comparação com o imatinib, ativo em relação às formas mutantes BCR - é produzido sob a forma de cápsulas a 150 e 200 mg. Na primeira linha de terapia é mostrado pacientes com HF HML na dose inicial de 600 mg / dia e em uma dose de 800 mg / dia na FA. Na segunda linha de terapia, a Nilotinib é prescrita em uma dose de 800 mg / dia em HF e FA [41]. Independentemente da fase HML, a recepção é realizada 2 vezes por dia em doses iguais (300 mg ou 400mg) com um intervalo de cerca de 12 horas. A droga é recomendada estritamente no estômago vazio, uma vez que os alimentos aumenta significativamente a biodisponibilidade da droga (até 80%), o que leva a um aumento na concentração de nilotinibe no plasma. Pegue a droga não antes de 2 horas após as refeições, depois de tomar comida nilotinib para não aceitar mais cedo do que depois de 1 hora. As cápsulas devem ser espremidas com água suficiente.

Com o desenvolvimento de fenômenos tóxicos, a dose de Nilotinib pode ser reduzida a 300 mg 2 vezes por dia ou 400 mg 1 vez por dia (Tabela 6). O aumento da dose de 600 a 800 mg pode levar a uma melhora na citogenética ou no MO, no entanto, estes resultados são obtidos em um pequeno número de pacientes, com uma pequena duração da observação, portanto, há motivos suficientes para recomendar um aumento a dose de nilotinib na resistência à dose padrão da droga.

Nível de evidência A, nível de confiabilidade da evidência 1 ++ .

Comentários : Dasatinib é uma droga multiuso que interage com muitas proteínas da tirosina e não-sinose. Dazatinib inibe as seguintes quinases de tirosina: Famílias BCR-ABL e SRC (SRC, Lck, Sim, Fyn), C-Kit, Efa2, PDGFR?, PDGFR?, PDGFR? In vitro é ativo em formas mutantes in vitro inibe o crescimento das linhas celulares com a expressão hiper do BCR-ABL, ativação de caminhos oncogênicos alternativos, incluindo cinases da família SRC (Lyn, HCK) [43]. A possibilidade de Dasatinib é mostrada para penetrar na barreira hematorpalíaca do sangue [44].

Dasatinib é produzido sob a forma de comprimidos de 20, 50, 70 e 100 mg. A dose recomendada de Dasatinib para HF é de 100 mg / dia, e para FA e BC 140 mg / dia. Quando os fenômenos de toxicidade da dose dose dos pacientes de Dasatinib no HF podem ser reduzidos para 80 mg 1 vez por dia, pacientes na FA e BC até 100mg x 1 hora por dia, com re-episódios de toxicidade até 80 mg / dia (Tabela 6). Dados sobre a eficiência da dose crescente de dosatinib para 140mg / d com resistência à dose padrão não é. A este respeito, na prática clínica, um aumento na dose da droga é inadequado.

O nível de evidência é o nível de confiabilidade da evidência 1 ++ .

Comentários: Belautinib-inibidor BCR-ABL quinase, bem como quinases da família SRC, incluindo SRC, Lyn e HCK. A droga tem uma atividade inibitória mínima para os receptores PDGFR e um formulário de liberação - uma pílula para administração oral de 100 e 500 mg. Dose padrão - 500 mg por dia.

No caso de fenômenos indesejáveis ​​que impedem a continuação da terapia em uma dose padrão, a dose pode ser reduzida para 400 e 300 mg 1 vez por dia (Tabela 5). Não há dados sobre a eficácia do aumento da dose de Bostutinib com a ineficácia da dose padrão do medicamento, então o aumento das doses é inadequado.

Tabela 5. Doses de Nilotinib, Dazatinib e Bozutinib

Dose

Nilotinib.

Dazatinib.

Bostutinib.

1ª terapia de linha HF

2ª linha de terapia HF e FA

1ª linha e 2ª linha de terapia HF

1ª linha e 2ª terapia de linha FA e BC

2ª e subsequentes linhas de terapia HML HF, FA e BC

Dose inicial

600 mg por dia - (300mg x 2 vezes no dia)

800 mg por dia (400 mg x 2 vezes no dia)

100 mg x 1 vez por dia

140 mg x 1 vez por dia

500mg x1raz no tribunal

Redução de dose (-1)

400 mg x 1 vez por dia

600 mg por dia (300mg x 2 vezes no dia)

80 mg x 1 vez por dia

100 mg x 1 vez por dia

400mg x1raz no tribunal

Redução de dose (-2)

400 mg x 1 vez por dia

50 mg x 1 vez por dia

80 mg x 1 vez por dia

300mg x1 vezes no dia

A primeira linha de terapia de pacientes com ITC HML

Nível de evidência A, nível de confiabilidade da evidência 1 ++

Comentários : O uso de ITE2 (Nilotinib, Dazatinib) na primeira linha de tratamento é de forma confiável em comparação com a imatinibar para reduzir a probabilidade de progressão da HML e uma maior frequência de alcançar um mês aprofundado no momento anterior. . Substituindo o Nilotinib na primeira linha a uma dose de 600 mg / dia permitido após 2 anos de terapia para alcançar BMO em 71% dos pacientes em comparação com a realização de BMOs em 44% dos pacientes que recebem imatinib 400 mg / dia. Por 5 anos de terapia, a MO4 profunda foi alcançada em 54% dos pacientes no grupo Nilotinib de 600 mg / dia em comparação com 31% dos pacientes do grupo imatinib [45] [18]. Uma comparação de Dazatinib em uma dose de 100 mg / dia com imatiniba em uma dose de 400 mg / dia na primeira linha mostrou uma vantagem para alcançar a BMO a 2 anos de tratamento: em 64% dos pacientes que recebem Dasatinib e em 46 % dos pacientes com terapia imatinibe [17].

Nilotinib e Dazatinib fornecem uma maior frequência de realização mo; e MO4.5 comparado ao imatinib [67], o que pode aumentar o número de pacientes prontos em perspectiva para a observação controlada sem terapia. Por 5 anos de terapia, o MO4.5 profundo foi alcançado em 42% dos pacientes no Grupo dasatinib em comparação com 33% dos pacientes do grupo Imatinib [49, 111].

Ao mesmo tempo, a possibilidade de desenvolver eventos adversos (por exemplo, oclusão de vasos periféricos com a utilização de nilotinib, o desenvolvimento de derrame pleural durante a terapia a longo prazo por Dazatinib) requer estimativa de fatores de risco relevantes em pacientes [55] 12] [56] [68]. O perfil da toxicidade imatinibe é seguro, a experiência na primeira linha de tratamento é a mais longa. É também a droga mais acessível hoje. No entanto, a probabilidade de a rápida conquista de OBM e profundo MO em comparação com o ITE2 é menor, o seu recibo é possível esperar apenas com um longo período de tratamento [66] [67]. Imatinib pode ser uma terapia ideal para pacientes com baixo grupo de risco, pacientes com mais de 60 anos, e / ou pacientes com doenças relacionadas que limitam a atribuição do ITEP2.

A segunda e as seguintes linhas de terapia do ITC de pacientes com HML.

Nível de evidência A, nível de confiabilidade da evidência 1 ++ .

Comentários : O uso de ITC2 na segunda linha do tratamento da HML é eficaz tanto na intolerância quanto na resistência imatura. Em 59% dos pacientes no HML HML, quando se utilizam nilotinib na segunda linha de tratamento, o BCC foi alcançado em pacientes com resistência ou intolerância ao imatureba, enquanto 44% dos pacientes foram observados em [46] [18]. O uso de Dasatinib na segunda linha de terapia em pacientes em HF HMD durante a intolerância ou resistência ao Imatinby tornou possível atingir o BCC em 59% dos pacientes, em 49% - para obter um PCT [47] [12]. O uso de Dasatinib no FA permitido atingir um BCC em 33% e 24% dos pacientes [48] eram duráveis ​​[49].

Bostutinib também acabou por ser eficaz em pacientes com resistência (n = 200) ou intolerância (n = 88) de terapia prévia imatinab. Com mediana de observação? 24 meses a frequência cumulativa de realização do PGO, BCC e PC foi de 77%, 57% e 46%, respectivamente, BMO e profundidade de 35% e 28%. O Bozutinib também mostrou a eficácia em pacientes, com falha de terapia não apenas imatinibe, mas também novo ITC (Dazatinib, Nilotinib). Pgo, PCO e BMO atingiram 62/86 (72%), 16/72 (22%) e 20/78 (25%) pacientes após a terapia imatura e da dosatinib. Estes mesmos indicadores foram alcançados em 20/26 (77%), 5/24 (21%) e 1/19 (5%) dos pacientes que anteriormente receberam imatinibe e nilotinib. Assim, os pacientes com o fracasso anterior da terapia com dois ITC no fundo da recepção da Bosutinib podem atingir não apenas as respostas PG, mas também mais profundas (citogenéticas e moleculares) [51] [52].

Princípios da escolha do ITC ao alterar a terapia

Nível de prova B, nível de confiabilidade da evidência 1+

Comente: Algumas doenças e estados são os fatores de risco para o desenvolvimento de fenômenos indesejáveis ​​ao aplicar o ITC individual. Tendo em conta o perfil de toxicidade, o ITC é usado com cautela em algumas das doenças listadas abaixo e os estados.

        Nilotinib **:

  1. Pancreatite na história - em casos raros, a exacerbação da pancreatite é observada; Pode haver um aumento no nível de amilase, lipase;

  2. Diabetes - No contexto da terapia, o Nilotinib pode parecer hiperglicemia;

  3. Danos ateroscleróticos aos navios, eventos isquêmicos cardiovasculares, doença arterial periférica oclusiva - o aumento da probabilidade de seu desenvolvimento em pacientes com fatores de risco já existentes para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares em comparação com a população global [54].

     Dazatinib **:

    1. Doenças cardiovasculares crônicas, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, asma brônquica, pneumonia, lesão no peito, distúrbios autoimunes - fatores que afetam a frequência do desenvolvimento de efluentes pleurais [55] [56];

2. Doenças crônicas do trato gastrointestinal com alto risco de hemorragia, recepção constante de antiagregantes - Dazatinib tem um efeito antiagregante [57].

Bostutinib: Violação pesada do fígado e da função renal [58].

Todo o ITC deve ser usado com cautela em pacientes com um intervalo de QT alongado, bem como com insuficiência cardíaca clinicamente pronunciada, disfunção ventricular esquerda, arritmias. O uso simultâneo do ITC com indutores e inibidores da isoenzima CYP3A, bem como com drogas alongando o intervalo QT, deve ser evitado.

Nível de evidência A, nível de confiabilidade da evidência 1 ++ .

Comente : As mutações de BCR-ABL determinam a sensibilidade das células leucêmicas aos efeitos de um certo ITC. No momento do diagnóstico, o status de mutacional é aconselhável determinar ao estrear HML no FA e BC. Além disso, recomenda-se a presença de mutações do domínio Tyrosine Kinase BCR-ABL para ser explorado com a falha da terapia e antes de alterar o ITC.

Mutações que definem baixa sensibilidade ao ITC:

  1. Dazatinib - F317V / L / I / C, T315A, V299L, Q252H. Ao identificar essas mutações, a terapia é preferível Nilotinib. ;

  2. Nilotinib - Y253H, E255K / V, F359V / C / I. Ao identificar essas mutações, preferencialmente terapia Dasatinib. ;

  3. Para Bostutinib - E255K / V (de preferência terapia de Dazatinib), V299L (preferencialmente terapia nilotinib), G250EV299L (possivelmente nomeação de Nilotinib e Dasatinib).

Terapia por todas as ITC listadas (Imatinib, Nilotinib, Dazatinib, Bostutinib) se houver mutação T315i [62] [63]. Ao identificar essa mutação, recomenda-se procurar por um doador idêntico ao HLA, a implementação de Allo-TGSK ou a inclusão de tal paciente em estudos clínicos. Com a impossibilidade de Allo-TGSK, hidroxymeuric, pequenas doses de citosar, cursos de polietemoterapia, a interferonotherapy é prescrita como um tratamento alternativo. A droga de escolha em pacientes com HMLs com mutação T315i é recentemente aprovada por Ponatinib (ICLUSIG®, Ariad, Estados Unidos), mas atualmente a droga não está registrada na Federação Russa [64] [65].

Monitorando os resultados da terapia ITQ em pacientes com HML

Nível de evidência A, nível de confiabilidade da evidência 1 ++ .

Comente: Por avaliação atempada dos resultados da terapia e possíveis fenômenos indesejados de terapia, é necessário monitorar regularmente os indicadores de laboratório clínicos (Tabela 6, 7). Tendo em conta a necessidade de recepção a longo prazo das drogas, é aconselhável conversar regular com o paciente, a fim de controlar o compromisso de terapia.

Tabela 6. A frequência da pesquisa dinâmica dos pacientes com HML que recebem ITC

Estude

Frequência de monitoramento

Teste de sangue clínico

A cada 15 dias antes da realização e confirmação do Pgo, a seguir, pelo menos a cada 3 meses ou conforme necessário

Estudo citogenético padrão da medula óssea (STIS menos de 20 Metafaz) (se é impossível - peixe)

No 3º 6º mês de terapia;

No 12º mês de terapia (quando o PC é atingido no 3º mês e confirmação no 6º mês - não pode ser realizado);

Com o fracasso do tratamento (resistência primária ou secundária), quando ocorre uma citopenia inexplicável;

Se houver um DHA (em estreia ou durante a terapia), o monitoramento citogenético mais frequente é apropriado em células positivas e ph negativas;

No nível BCR-ABL. Menos de 1% pelo método de pesquisa citogenética de PCR quantitativa é inadequado

PCR quantitativo em tempo real (medição de nível BCR-ABL. indicando o número de cópias do gene de controle Abl. )

A cada 3 meses Antes de chegar e confirmar o BMO, depois de 6 meses *

O laboratório deve ter um fator de conversão para apresentação de resultados na escala internacional é (%). Na ausência de um fator de conversão, é aconselhável estudar no mesmo laboratório.

Análise mutacional BCR-ABL.

Pra Fracasso Terapia da primeira linha, ao mudar para outro ITC ou outros tipos de terapia

Química de sangue

A cada 15 dias durante o primeiro mês de terapia;

1 vez por mês durante os primeiros 3 meses de terapia,

Em seguida, 1 vez a cada 3 meses a 12 meses de terapia;

Após 12 meses - 1 vez em 6 meses.

Se necessário, a estimativa da toxicidade é mostrada um controle mais frequente

ECG.

Em pacientes com fatores de risco, doenças cardiovasculares recomendaram monitoramento para indicações clínicas;

Ao se mudar para outro ITC: antes de iniciar um novo ITC e em uma semana de receber um novo ITC

Radiografia / fluorografia dos órgãos do peito

1 vez por ano ou indicações clínicas

* O controle freqüente é possível avaliar a estabilidade de uma resposta molecular profunda antes da inclusão na pesquisa de observação sem terapia

As táticas de manter dependendo dos resultados da terapia

Nível de evidência A, nível de confiabilidade da evidência 1 ++

Comente : O efeito da primeira linhaterapia pode ser considerado como uma falha de terapia ideal, aviso (Tabela 7).

Com uma resposta ideal, o tratamento é continuado pelo mesmo medicamento TTC.

Na ausência de uma resposta ideal, recomenda-se verificar o compromisso do paciente com a terapia e possível interação de drogas, realizar análises em mutações BCR

Ao definir o aviso na terapia Imatinib e a abertura do ITC 2, continue a recepção da droga na mesma dose, execute um monitoramento mais frequente, para garantir a prontidão para alterar a terapia em caso de falha.

Se a terapia falhar, o imatinib na primeira linha mostra a transição para o ITQ2, levando em conta a portabilidade e o status mutacional. Em condições de acesso limitado ao ITQ2, com o fracasso da terapia, imatinib na primeira linha, é necessário aumentar imediatamente a dose de imatura para 600-800 mg, levando em conta a portabilidade, como medida temporária à tradução do ITEF2. .U pacientes com um alto grupo de risco de Sokal, DHA em células positivas de pH (que são fatores prognósticos desfavoráveis), de preferência, mudam de ITC do que um aumento na dose imatinib.

Com a falha da terapia do ITQ, a primeira linha de tratamento mostra a mudança da droga para outro TQ2; No interesse do paciente, considere as opções de tratamento experimental no âmbito da pesquisa clínica, é mostrado para executar o HLA digitando ciberbles, se disponível. A eficácia de um aumento no ITE2 na primeira linha não é suficientemente provada e, portanto, é incorretamente.

Tabela 7. Recomendações para o tratamento de pacientes na fase crônica da CML, dependendo da duração e natureza da resposta à terapia ITC na primeira linha de tratamento

Termo de Terapia

Resposta ideal

Aviso

Falha de terapia

No momento do diagnóstico

Alto risco Anomalias "significativas" em células pH +

3 meses

Resposta hematológica completa (PGO)

PH +. <35% (CZCO)

BCR-ABL <10%

PH + 36% -65% (MCO)

No Pgo.

PH +. >95%

Falha de risco Falha:

PH +> 65% (menos MCO) e BCR-ABL? dez%*

6 meses

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL <1%

PH + 1-5% (CZCO)

BCR-ABL 1% -10%

PH +> 35% (menos CZCO)

BCR-ABL? dez%

12 meses

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL. <0,1% (BMO)

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL 0,1-1%

PH +> 0% (menos de FOS)

BCR-ABL? 1%

No futuro e a qualquer momento

BCR-ABL. <0,1% (BMO) ou menos

DHA em células phopp (-7 ou 7q-)

Perda do Pgo,

Perda de pso,

Perda BMO **

Mutações de BCR-ABL

DHA em pH + células

* Se apenas a análise molecular for realizada, recomenda-se re-estudar por 1-3 meses para confirmar o resultado.

** Perda confirmada da BMO: BCR-ABL> 0,1% em duas ou mais análises consecutivas, em uma das quais BCR-ABL> 1%.

Táticas de referência ao definir a falha durante 3 meses. Terapia

O nível de evidência D, o nível de confiabilidade da evidência 4 .

Comente : Uma das posições controversas e ambíguas é a questão da mudança precoce na terapia no nível de BCR-ABL> 10% para 3 meses de terapia ITC. A BCR-ABL> 10% é prognóstica desfavorável para prever a sobrevida global, a sobrevidabilidade sem progressão, para obter um mo profundo ao aplicar qualquer um dos ITC indicados (o fator de risco de falha de terapia). Obviamente, a continuação do tratamento que não é eficaz, aumenta o risco da progressão da doença. No entanto, em diferentes anos, os especialistas internacionais desenvolveram diferentes conceitos de mudança de terapia por um período de 3 meses (recomendações de comunidades profissionais ESMO2012, Eln 2013, NCCN 2013-2016). Isto é devido à falta de estudos randomizados comparando as mudanças no regime de tratamento neste período no BCR

A discussão do Grupo de Trabalho atingiu um consenso de que a mudança precoce na terapia é possível para realizar, a partir do 3º mês de tratamento ao identificar o nível BCR-ABL> 10%. Para confirmar a falha neste tratamento, ele é mostrado Para avaliar os resultados e a citogenética, e molecular o método genético ao mesmo tempo - para consolidar o volume significativo da massa tumoral (pH> 65% e BCR-ABL> 10% como os fatores de risco da falha de terapia ITC) são também Justificado por testes de laboratório repetidos (citogenética, genética molecular) para confirmar as alterações identificadas.

Terapia com o fracasso da segunda linha de tratamento e subseqüente

O nível de evidência é o nível de confiabilidade da evidência 1 ++

Comente: De acordo com as recomendações domésticas, as recomendações europeias para a aplicação da terapia ITK2 na segunda linha, na ausência do Pgo por 3 meses e, pelo menos MCO a 6 meses de terapia ITQ2 resistência ao software aos recursos de tratamento de terapia de tratamento (Tabela 12) Com a falha da segunda e mais linhas de terapia da ITC são limitadas. A ausência de uma reserva de formação de sangue normal, a longa citopenia dificulta a realização do uso a longo prazo do ITC no modo constante e em doses completas, o que reduz a eficácia do tratamento. Como opções terapêuticas, a tradução para outro ITEQ2, ALLO-TGSC. Ao obter remissão clínica e hematológica, bem como no caso da redução do clone leucêmico (resposta clínica e hematológica, resposta citogenética) na terceira linha de terapia, a questão da implementação de Allo-TGSC deve ser abordada imediatamente. Na ausência do efeito e progressão da doença com um propósito dissuasivo, o uso de agentes citostáticos, a hidroximaurica é mostrada.

Tabela 8. Critérios para resposta ao ITC como segunda e mais terapia

A duração do tratamento do ITQ2, meses

Resposta característica

Nível de resposta ao alvo

Aviso

Fracasso

Antes do tratamento

Resistência da hematologia ao imatinib

Resistência citogenética à primeira linha

Alto risco

3 meses

BCR-ABL? dez%

e / ou pH + <65% (MCO)

BCR-ABL> 10%

e / ou pH + 65% -95% (MIXO)

Falta de Pgo

ou pH +> 95%

Ou novas mutações de BCR-ABL

6 meses

BCR-ABL? dez%

e / ou pH + <35% (CZCO)

PH + 36-65% (MCO)

BCR-ABL> 10%

e / ou pH +> 65%

e / ou novas mutações de BCR-ABL

12 meses

BCR-ABL <1%

e / ou pH + 0% (FOS)

BCR-ABL 1-10%

e / ou pH + 1% -35% (CZCO)

BCR-ABL> 10%

e / ou pH +> 35%

e / ou novas mutações de BCR-ABL

Em qualquer momento subseqüente

BCR-ABL? 0,1% (BMO)

DHA em células farmacêuticas: -7 ou 7q-

ou BCR-ABL> 0,1%

Perda de Pgo ou uma perda de um PC ou CZCO

Perda confirmada de BMO1

A aparência de mutações do BCR-ABL

DHA em pH + células

Indicações para TGSK alogênico com HML

O nível de evidência A, o nível de confiabilidade da evidência 1+

Comentários: As táticas de pacientes em casos de resistência ou intolerância do tratamento de linhas ITC 1-3 devem ser discutidas, tendo em conta individualmente os fatores de risco para a progressão da HML, a tolerância do ITC e os fatores de risco de Allo-TSGK.

Em pacientes em HF HML ao tratamento com o ITC, a discussão da digitação HLA é apropriada em pacientes de um grupo de prevenção com um grupo de alto risco de progressão HML (identificação de DHA clinicamente significante em células positivas) sujeito a baixo risco de complicações de transplante e doador relacionado (Tabela 12). O testemunho de transplante alogado da medula óssea ou células-tronco hematopoiéticas de sangue periférico (ALO-TGSC) em pacientes em HF HML é a falha do ITC da segunda geração, a identificação da mutação T315i [28] [19]. No caso do irmão compatível com HLA, os jovens (com menos de 40 anos de idade) pacientes com HML HF e baixo risco de transplante são aconselháveis ​​para consultar pacientes em centros especializados realizados pela Allotgsk, para conclusão sobre a possibilidade de Allotgsk.

Os pacientes no BC GML recomendaram herói-TGSK de um doador relacionado ou não relacionado imediatamente após atingir o segundo HF no fundo do ITC e / ou uma combinação de ITC com quimioterapia [73]. A Tabela 9 apresenta recomendações para a condução do transplante alogênico com HMD.

Tabela 9. Táticas para escolher a terapia em pacientes com HF HML com o fracasso de inibidores de terapia de quinases de tirosina e a decisão da decisão sobre transplante de medula óssea allogênica / células-tronco hematopoiéticas com HML

A primeira linha de terapia:

Imatinib ou nilotinib ou dazatinib

Donor de datilografia por HLA e doador relacionado apenas em pacientes de um grupo de aviso com um grupo de alto risco e identificando DHA clinicamente significativo em células pH +

Segunda linha, intolerância à primeira linha

Qualquer outro do ITC registrado (imatinib ou nilotinib ou dazatinib ou bozutinib)

A segunda linha, a falha da primeira linha imatinibe

Nilotinib ou Dazatinib ou Bozutinib ou Estudos Clínicos

HLA-digitando paciente e doador relacionado

Segunda linha, falha nilotinib na primeira linha

Dasatinib, ou Bozutinib ou Estudos Clínicos (Ponatinib, Outros Preparações),

HLA-Digitando de um paciente e doador relacionado, procure por um doador não relacionado, resolvendo a questão de Allo-TGSK

A segunda linha, a falha de Dasatinib na primeira linha

Nilotinib ou Bozutinib ou Estudos Clínicos (Ponatinib, Outras Preparações)

HLA - datilografando paciente e doador relacionado, procure por um doador não relacionado, resolvendo a questão de Allo-TGSK

Terceira linha, falha e / ou intolerância 2 ITC

Qualquer um dos ITC disponíveis

participação em estudos clínicos,

ALLO TGSC para pacientes com um doador

Mutação T315i a qualquer momento

Ponatinib ou estudos clínicos

HLA-Digitando de um paciente e doador relacionado, procure por um doador não relacionado, resolvendo a questão de Allo-TGSK

Fatores de risco para toda a Sociedade EBMT [36]:

- fase irônica 0 pontos, fase de aceleração 1 ponto, prostrado crise 2 pontos;

-Repers menos de 20 anos 0 pontos, 20-40 anos 1 ponto, mais de 40 anos 2 pontos;

-Time do diagnóstico a Allo TCM inferior a 1 ano 0 pontos, mais de 1 ano 1 ponto;

-Hla-irmão idêntico 0 pontos, outros doadores 1 pontuação;

- Paul Dador-mulher destinatário-homem 1 ponto, 0 pontos para outras combinações do doador beneficiário.

CENTREGRAIN E TERIA CITÓSTICA

  • Recomendado CENTREGRAIN Para reduzir a massa do tumor na estréia da doença, citionagem e terapia citesticada com resistência a várias linhas de terapia com a ITC, a impossibilidade de outra terapia, com um propósito paliativo [36]

O nível de evidência D, o nível de confiabilidade da evidência 4

Comentários : No HF HML, o uso de produtos de quimioterapia é realizado no modo monocioterapia, que é atribuído nos seguintes casos: 1) Para reduzir a massa do tumor para o período do exame até os resultados de um estudo citogenético ou de uma genética molecular estudo e manter uma resposta hematológica; 2) Quando a exploração de outra terapia é impossível: resistência e / ou intolerância ao ITC.

As drogas a seguir são mais usadas: hidroxicarbamida ** em uma dose de 10-50 mg / kg / dia, dependendo dos indicadores de teste de sangue (Tabela 10), Mercpturin ** Citarabin **. Para a prevenção de complicações associadas à síndrome da lise do tumor durante o sistema CITT, a introdução de um volume adequado de fluido (até 2-2,5 l / m2 da superfície do corpo na ausência de insuficiência cardíaca), alopurinol em um dose de 300-600 mg / dia. Em caso de sinais de leucoostasis (distúrbios da microcirculação: encefalopatia, redução da visão, insuficiência renal), os leucafferes são mostrados com fins sintomáticos. Pacientes na FA e AC podem ser realizados policimoterapia de acordo com o tratamento da leucemia afiada, dependendo do fenótipo das explosões, com a inclusão do ITC.

Tabela 10. Esquema do uso de hidroximauruine

Número de leucócitos de sangue

Dose Hydroxycarbamida.

> 100x10 ^ 9 / l

40-100x10 ^ 9 / l

50 mg / kg diariamente

40 mg / kg diariamente

20-40x10 ^ 9 / l

30 mg / kg diariamente

10-20x10 ^ 9 / l

20 mg / kg diariamente

10-5x10 ^ 9 / l

10 mg / kg diariamente

<3x10 ^ 9 / l

* Temporariamente cancelado

* A recepção das hidroximas deve ser regular, uma vez que quando a droga é cancelada, os níveis de leucócitos aumentam novamente. Monitorando o número de leucócitos e outros indicadores de hemograma (hemoglobina + plaquetas + fórmula de sangue) deve ser realizada semanalmente.

Terapia interferão alfa.

O nível de evidência D, o nível de confiabilidade da evidência 4

Comentários: Drogas Terapia If-? É realizado em casos especiais quando a terapia ITC não é mostrada. Aplicação de if-? Talvez durante o período de gravidez, quando a mutação T315i é detectada e a impossibilidade da implementação de Allo-TGSC. A maior eficácia das drogas se-? Observa-se ao prescrever em HML HML, com FA e BC, a eficácia do tratamento de If-? Não provado.

4. Reabilitação

Um ponto importante no tratamento dos pacientes é sua reabilitação psicológica e social. Eventos destinados a restaurar o funcionamento psicológico e social devem ser realizados em vários níveis:

  1. Individual - o trabalho de hematologista com pacientes com clarificação das características do curso da doença, as perspectivas de recuperação total na vida cotidiana, preservar a expectativa de vida comparável à população, a possibilidade de preservar a função reprodutiva; Se necessário, a assistência assessoria de um psicoterapeuta e / ou um psiquiatra, a nomeação da terapia medicamentosa necessária e os métodos de impacto não-medicamentos;

  2. Família - provisão com a permissão do paciente com parentes e pessoas próximas de informações sobre o estado de saúde, explicando a necessidade de apoio moral para o paciente, a fim de aumentar a adesão ao tratamento e aceleração da restauração da saúde;

  3. Grupo / População - Educação e formação de pacientes dentro da "Escola de Pacientes da HML" com a oferta das últimas informações sobre mecanismos de desenvolvimento, realizações no diagnóstico e tratamento de HML, métodos para a correção de fenômenos de terapia indesejável, troca de experiência e Assistência mútua entre pacientes com reabilitação profissional e social, comunicação com autoridades de saúde e proteção social.

  4. A conquista indiscutível na reabilitação psicológica e social dos pacientes com HML na Federação Russa é ampla cooperação entre os hematologistas e uma organização pública de pacientes com HML. O resultado dessa cooperação é organizar e realizar regularmente "escolas de pacientes da HML" em quase todas as regiões do país com o envolvimento dos principais hematologistas.

tratamento de spa

Idéias tradicionais sobre a presença de contra-indicações a qualquer tipo de tratamento fisioterapêutico e resort de sanatório de pacientes com HML na era antes que a introdução do ITC esteja atualmente sendo revisada. As recomendações geralmente aceitas atualmente não existem, no entanto, se os pacientes com níveis de resposta profunda (FOS, BMO), o tratamento de tais pacientes em sanatórios locais deve ser admitido usando métodos de exposição local fisioterapêuticos. Possíveis fatores provocantes da deterioração da doença podem ser irradiação ultravioleta (insolação), métodos de efeitos eletromagnéticos. Contra-indicações adicionais podem ser manifestações de efeitos colaterais da terapia com ITC.

5. Observação de prevenção e dispensa

5 prevenção primária

Devido à incapacidade de distinguir atualmente os fatores etiológicos da doença. Desenvolver recomendações específicas sobre a prevenção primária da CML é atualmente impossível.

  • Recomendado Prevenção de doenças pré-atubológicas de fundo e estados, compromisso com estilo de vida saudável, eliminação de intoxicação crônica, restrição de contato com fatores de produção prejudiciais, participação em eventos dispensários [28] [29].

O nível de evidência D, o nível de persuasão da evidência 4.

5.1 profilaxia secundária.

Depois de identificar a doença, os fatores mais importantes para a preservação da vida e da saúde do paciente são tão rápidos quanto possível o início do tratamento da ITC e o rigoroso compromisso com o paciente para cumprir as recomendações sobre o tratamento e o monitoramento da resposta ao tratamento terapia. [28] [29].

O tratamento medicamento moderno de pacientes com HML é altamente eficiente da esmagadora maioria dos pacientes. Recomendações para o controle de fenômenos indesejados do ITC e a possibilidade de seleção alternativa de drogas possibilitam preservar quase completamente a condição física e o nível diário de atividade antes da ocorrência da doença [28] [29].

6. Informações adicionais que afetam o curso e o resultado da doença

Táticas de acordo com o desenvolvimento de fenômenos indesejados da terapia ITC.

O efeito anti-temium é a prioridade incondicional da terapia HML. No entanto, para preservar o princípio da influência máxima e constante no clone do tumor, é importante minimizar os efeitos indesejáveis ​​da terapia, dada a necessidade de recepção de drogas a longo prazo [28] [2] [2].

A maioria dos efeitos indesejados da terapia ITC é bem controlada, baixa toxicidade. Os resultados a longo prazo do uso de imatinib por mais de 15 anos não revelaram fenômenos adicionais ou vítreos de toxicidade. O uso do ITQ2 tem um período de observação menor, os dados sobre novos fenômenos indesejáveis ​​continuam a acumular o tempo atual.

Toxicidade da terapia contra o fundo do uso de ITC pode ser dividida em hematológica e não hematológica. O grau de gravidade dos fenômenos indesejáveis ​​é estimado de acordo com os critérios para toxicidade nci ctcaver4.0 [74]. Alguns tipos de toxicidade ITC são apresentados no apêndice G1.

Toxicidade hematológica

A toxicidade hematológica refere-se a uma diminuição no nível de hemoglobina, neutropenia e trombocitopenia.

A anemia em toda a extensão em todas as fases da HML não é uma indicação para a interrupção da terapia da ITC. Um exame adicional do paciente mostrou eliminar outras causas de anemia, levando em conta a situação clínica. No caso de manifestações clinicamente significativas de síndrome anêmica, a transfusão de substituição da massa eritrócitos [28] [2] [29] é mostrada [28]. A adequação da nomeação de preparações de eritropoietina é controversa. Com neutropenia e trombocitopenia 1-2 graus, em qualquer fase, a dose da dose de ITC e interrupções no tratamento não é necessária [28] [2] [29]. Em HF HML a 3-4 graus de neutropenia e / ou trombocitopenia, o cancelamento temporário do ITC com o controle da análise clínica de sangue uma vez por semana [28] [2] foi mostrado [29].

Após a restauração do número absoluto de neutrófilos (ACH) para o nível de mais de 1.0x109 / L, plaquetas mais de 50x109 / L renova a terapia do ITC )[28] [2] [29]:

  • Se a ruptura no tratamento for inferior a 2 semanas, o tratamento é retomado na mesma dose, durante uma pausa por mais de 2 semanas - em um nível de dose dupla (ver Tabela 6 e Tabela 7 - dose de ITC);

  • Se a dose de ITC foi anteriormente reduzida, com indicadores de hemograma estável após 1 mês, é aconselhável retornar à dosagem padrão;

  • Com a neutropenia prolongada, é possível um uso de curto prazo de um fator positivo de colônia de granulócitos (M-KSF): Filgrastim em uma dose de 5 μg / kg / dia subcutaneamente, na ausência de um efeito da introdução do Sr. KSF, Uma redução de dose é necessária ou uma mudança na ITC, levando em conta os resultados da avaliação do nível de clone leucêmico BCR-ABL;

  • Com cypops repetidos duradouros, é necessário realizar uma pesquisa (mielograma, exame histológico da medula óssea), a fim de excluir a progressão da doença, o desenvolvimento da fibrose da medula óssea.

Na FA e BC, a CML, mesmo na presença de neutropenia e trombocitopenia 3-4 graus para fins de indução de remissão durante a primeira terapia de 4 semanas da ITC, não deve ser interrompida. Com trombocitopenia 3-4 graus, a síndrome hemorrágica mostra a transfusão de concentrado de plaquetas [28] [2] [29]. Se a mielossupressão persistir após 1 mês de terapia, é mostrado realizar uma punção esternal com uma contagem de siELOGRAM para eliminar a progressão da doença [28] [2] [29]:

O número de explosões é inferior a 5% e a redução das células da medula óssea deve continuar uma pausa na terapia. O monitoramento da análise clínica do sangue é realizado pelo menos uma vez por semana. Retomar a terapia após a restauração do número absoluto de neutrófilos (ACH) para o nível de mais de 0,5x10 ^ 9 / l e plaquetas mais de 50x10 ^ 9 / l. Com um re-surgimento da mielossupressão, a dose de Itek deve ser reduzida. Com episódios prolongados e / ou repetidos de neutropenia e a ausência de blesta no sangue periférico e medula óssea, o uso de M-KSF é possível;

Se houver mais de 5% de explosões e medula óssea de hiperclell, a questão das táticas de terapia de mudança deve ser discutida. Ao mudar de um tq para outro, há uma possibilidade de desenvolver a toxicidade hematológica cruzada, uma vez que o desenvolvimento de cytops trepid em pacientes com HML, aparentemente, é mais ligado não tanto com as características da ITC específica, como com uma diminuição reservas de sangue normais. Isto é especialmente claramente manifestado em pacientes com fases avançadas de HML, bem como pacientes com resistência a 1-2 linhas de terapia com ITC. Com ciclops repetidos de 3-4 graus, o que dificulta a realização do tratamento da ITC no modo contínuo e, consequentemente, contribuir para a redução da eficiência do tratamento, a discussão da implementação de Allo-TGSC é mostrada.

Toxicidade negativológica.

Além da toxicidade hematológica, a terapia da ITC pode ser complicada por outros efeitos colaterais associadas apenas à seletividade relativa da ITC e à possibilidade de influenciar uma ampla gama de quinases de tirosina que regem vários processos do organismo. Os efeitos colaterais mais frequentes do tratamento com ITC são náuseas, vômitos, diarréia, atraso fluido com o desenvolvimento de edema, erupção cutânea, coceira, fraqueza, distúrbios do sono, dor muscular e articulações. Importância especial é particularmente envolvida em conexão com a necessidade de constante recepção de drogas ITC. Mesmo uma pequena gravidade de efeitos colaterais constantemente existentes pode levar a uma diminuição na adesão ao tratamento (conformidade) - passando a recepção ou reduzir a dose da droga por pacientes, o que leva a uma diminuição da eficiência da terapia. Perfis da toxicidade não hematológica de Imatureba, Nilotinib, Dasatinib e Bostutinib são diferentes.

Na ocorrência de toxicidade negativa, os efeitos colaterais do tratamento da ITC devem ser diferenciados de possíveis manifestações clínicas de doenças concomitantes. Exame advogado adicional do paciente para eliminar outra patologia. Para minimizar fenômenos de toxicidade, é necessária uma terapia sintomática adequada.

As táticas totais de pacientes sob várias manifestações de toxicidade não-maemaatológica no fundo do ITC são apresentadas na Tabela 11. Deve-se enfatizar que quebras no tratamento e redução da dose são permitidos com episódios longos e / ou repetidos de toxicidade 2 graus e com toxicidade única de 3-4 graus. A intolerância à terapia da ITC é possível declarar um longo (mais de 2-3 meses) para preservar os fenômenos de toxicidade de 2 colheres de sopa. Sob a condição de terapia anexa adequada, bem como com repetidos fenômenos da toxicidade de 3-4 graus. A intolerância à terapia é uma indicação para a tradução para outro ITC, uma vez que o perfil da toxicidade negativológica em drogas é diferente, e a incubusa cruzada é mínima [28] [2] [29].

Tabela 11. Total total de terapia na toxicidade hiatematológica do ITC

Grau de toxicidade

Tacticsterapia

Grau 1.

Nenhuma dose se rompe no tratamento e dose reduzida

Grau 2:

- Delivacidade <7Days

- Duração> 7 dias

ou quando re-surgimento da toxicidade

Nenhuma dose se rompe no tratamento e dose reduzida

De preferência cancelar tratamento; Depois de resolver a toxicidade, menos de 2 graus de retomar o tratamento.

Durante uma pausa por menos de 28 dias, retome o tratamento na mesma dose, mais de 28 dias é uma redução na dose para um nível.

Se não houver aumento na toxicidade no contexto de uma dose reduzida por 1 mês, é aconselhável retornar à dose padrão.

Grau 3 ou 4

Cancelar tratamento; Depois de diminuir a toxicidade <2 graus para retomar o tratamento em um nível de dose dupla.

Com a duração da toxicidade mais de 28 dias, episódios repetidos do mesmo tipo de toxicidade mostra a tradução para outra terapia.

Deve-se notar que o excesso de alguns parâmetros (como os níveis de colesterol) definidos formalmente dentro do grau I-II de acordo com os critérios CTCAE, sob terapia, a Nilotinib requer atenção especial e correção, levando em conta o aumento da probabilidade do desenvolvimento de eventos vasculares no uso desta droga [53]. Tráfego pleural com terapia de Dazatinib, apesar do baixo grau de toxicidade definido por CTCAE, nem sempre permite continuar a terapia no modo constante devido a uma natureza recorrente [75]. Diarréia 1-2 colheres de sopa. CTCAE sob terapia Bozutinib pode agravar significativamente a qualidade de vida dos pacientes, mas é bem inadequada à correção com uma diminuição no grau de gravidade e frequência de desenvolvimento durante o tratamento.

Táticas de terapia em certos tipos de toxicidade negative requer consideração separada.

Os fenômenos mais frequentes da toxicidade negativológica.

Hiperholesterolemia e risco de eventos vasculares isquêmicos

A violação do metabolismo lipídico e hipercolesterolemia foram marcadas em 22% dos pacientes com nilotinib, enquanto no uso de imatura apenas em 3%, este fenômeno indesejável já pode ser registrado após 3 meses de recepção de NilotinyBa- e foi associado à ocorrência de ocorrência de eventos vasculares, em particular as artérias de oclusão periférica [76] [77] [78] [79]. O nível de colesterol é superior a 240 mg / dl (6,2 mmol / l), reconhecido como alto risco, de acordo com a gestão da associação americana de endocrinologistas clínicos (AACE), hipercolesterolemia é também um dos fatores incluídos na escala de risco da pontuação dos eventos vasculares [80].

A hiperholesterolemia pode ser reduzida com o complexo uso de métodos não-medicamentos: uma dieta, atividade física e também sugere com sucesso a correção de drogas ao aplicar várias drogas hipolipidêmicas, por exemplo, estatinas. Consequentemente, as ações destinadas a reduzir os níveis de colesterol são apropriadas para reduzir o risco de eventos isquêmicos vasculares em pacientes com HML. Os níveis alvo do colesterol e suas facções aterogênicas (LDL) são cobertos em detalhes em recomendações russas para o diagnóstico e correção de distúrbios do metabolismo lipídico, a fim de prevenir e tratar a aterosclerose [80]. A decisão de realizar a terapia hipolipidemia deve ser realizada após consultar o cardiologista.

Avaliação de risco de eventos vasculares isquêmicos

A coleta de anamnese e avaliação física ajudam a identificar modificáveis ​​(razoáveis ​​à correção) e não modificáveis ​​(permanentes) fatores de risco para o desenvolvimento de complicações cardiovasculares em cada paciente particular. É importante coletar informações sobre os seguintes parâmetros: idade, altura, peso, tabagismo, índice de peso corporal, nível de pressão arterial sistólica, colesterol geral, LDL, HDL, a presença de diabetes mellitus com órgãos alvos, presença na história da família de Dlypidemia da família.

O objeto de especial atenção é que os pacientes já consistem em eventos vasculares: doença coronariana (IBS), aterosclerose de cérebro, artérias periféricas e aorts, bem como pacientes com diabetes e órgãos direcionados. Todos eles estão relacionados para a categoria de alto risco de morte de eventos cardiovasculares, e é dessa categoria de pacientes é necessário atingir os níveis alvo de colesterol, tanto quanto possível Em fatores de risco modificáveis Eventos cardiovasculares: hipertensão arterial, diabetes, tabagismo, baixa atividade física, obesidade. Fatores não modificados para o desenvolvimento de eventos isquêmicos são do sexo masculino, idade, história familiar sobrecarregada em doenças cardiovasculares (CVD)

Em pacientes que não têm manifestações clínicas da IBS, uma avaliação do risco do desenvolvimento da DCV e da aterosclerose, a fim de evitar que seu desenvolvimento seja mostrado. A primeira etapa é uma avaliação de uma morte de 10 anos de CVD na escala de pontuação Pacientes com mais de 40 anos , de acordo com as recomendações aprovadas [80]. A pontuação inclui os seguintes indicadores: idade, gênero, tabagismo, pressão arterial sistólica, níveis de colesterol. Dependendo do resultado obtido, o paciente se refere à categoria de risco apropriado: baixo, moderado, alto, muito alto.

Para calcular o risco do desenvolvimento da DCV obtida ao avaliar o parâmetro de pontuação (a probabilidade de desenvolvimento em%) é multiplicado pelo coeficiente correspondente (X 4 para mulheres, X 3 para homens); E na presença de diabetes, o coeficiente x 5 em mulheres, x3 em homens.

Para calcular o risco relativo do desenvolvimento da DCV em pacientes jovens com menos de 40 anos, é fornecida uma escala de pontuação separada, na qual a pressão sistólica, o tabagismo, os níveis de colesterol são levados em consideração.

Além disso, atualmente é recomendado levar em conta o nível de HDL, que é um fator favorável que protege a aterosclerose.

Dependendo da categoria estabelecida de risco, táticas terapêuticas individuais, incluindo um complexo de medidas atuando por fatores de risco modificáveis, inclusive com a ajuda de drogas hipolipidêmicas. Para pacientes relacionados a cada categoria de risco, seu nível de colesterol alvo é estabelecido, de acordo com as recomendações [80].

Ao conduzir terapia, a nilotinibidade para indicações de vida deve ser assegurada pela correspondente correção de fatores de risco adversos. Se necessário, é mostrado para monitorar os especialistas (cardiologista, endocrinologista), que estabelecem o escopo final do levantamento e métodos de avaliação adicionais em cada caso específico: a definição de um índice de ombro do tornozelo, detectando placas ateroscleróticas na angiosificação duplex, realizando Tomografia computadorizada multispiral.

Em caso de alto risco do desenvolvimento da DCV, é preferível a terapia imatinibe, Dazatinib, Bostutinib.

Derrame pomural e acumulação de líquido em cavidades serosas (na maioria das vezes - cavidade pleural, com menos frequência - pericárdica, abdominal)

Este fenômeno indesejável é especificamente para terapia com a dazatinib, mais frequentemente ocorre ao aplicar uma dose de 140 mg por dia em comparação com as dosagens menores. A probabilidade de desenvolvimento varia de 14% a 25% de acordo com vários estudos [111]. Os pacientes devem ser avisados ​​de que, se aparecerem os sintomas de derramamento pleural (falta de ar, tosse, taquicardia), exame urgente do médico e diagnóstico adicional: a definição de percussão dos pulmões, a ausculta dos pulmões, o estudo de radiografia de os órgãos torácicos, ultra-som de cavidades pleurais com o objetivo de estimar o volume de derrame pleural. Este fenômeno indesejável pode se desenvolver em vários termos de longo prazo de terapia (após 2,5-5,5 anos de tratamento), incluindo pacientes com tolerância previamente impossível de Dasatinib [55] [56]. A quantidade de derrame pode ser estimada por critérios radiológicos e de acordo com o diagnóstico de ultrassonografia, dependendo do volume da cavidade pleural ocupada (Tabela 12).

Tabela 12. Classificação de efluente pleural

Grau

Sintomas clínicos e terapia aplicada

O volume de fluido na cavidade pleural

0

Ausente

-

1

Assintomático e não exigindo tratamento

<10% da quantidade de cavidade pleural

2

Clinicamente pronunciado, exigindo diurético ou não mais do que duas punções pleurais

11-25% da quantidade de cavidade pleural

3

Clinicamente pronunciado, exigindo inalação de oxigênio, mais de dois punções pleurais e / ou o estabelecimento de drenagem pleural, PLEGRODEZ

26-50% da quantidade de cavidade pleural

4

A ameaça a vida acompanhada de distúrbios hemodinâmicos ou requer ventilação artificial dos pulmões

51-75% da quantidade de cavidade pleural

A presença de sintomas e o volume do fluido acumulado muitas vezes não podem coincidir. Para determinar as táticas terapêuticas, a presença de sintomas clínicos e o grau de sensibilidade da insuficiência respiratória é maior importância.

Táticas de terapia de derrame pleural causadas pelo uso de Dasatinib, como segue:

  • Uma pausa em terapia, no futuro, é possível retomar a preparação da droga em uma dose reduzida;

  • Propósito de diuréticos (furosemida 10-20 mg / dia, toramsemid 5-10 mg / dia) com o nível de controle de eletrólitos de sangue e / ou esteróides curtos (prednisona 0,5-1,0 mg / kg durante 5-7 dias);

  • Se necessário - a inalação de oxigênio;

  • Com formas severas de derrame pleural (3-4 graus observados em 4% dos pacientes) com insuficiência respiratória de graus II-III - Thoraccentsis com remoção líquida.

Realizar a punção pleural é mostrada nos estados com risco de vida (o movimento do mediastino, falta de falta de ar em repouso) ou com um alvo de diagnóstico quando a causa do derrame pleural não é clara.

Por si só, o fato do aparecimento de derrame pleural não piora a previsão. Com uma resposta ideal à terapia, é possível reduzir a dose da droga. Se a resposta para o tratamento for desfavorecida, a tradução do paciente a um complexo alternativo é mostrada que a derrame pleural é muitas vezes uma natureza recorrente, nesses casos, uma tradução para outro ITC é aconselhável.

Hipertensão arterial pulmonar (atraso)

Extremamente raro (0,45% dos casos), mas ao mesmo tempo uma complicação grave que ocorre ao usar a Dasatinib, no momento do estabelecimento desse diagnóstico na maioria dos pacientes, foram observadas distúrbios hemodinâmicos significativos, além de insuficiência cardíaca, que exigiu observações em a unidade de terapia intensiva. A mediana da data de desenvolvimento da LAG é de 34 meses (8-48 meses) da Dazatinib [82] [83] [84]. Pode ser detectado como em pacientes com derrame pleural (68% dos casos) e sem ele. A dispnéia e a desmaio estão levando no quadro clínico, fraqueza, fadiga, dor na dor do coração, não permitida, recebendo nitratos também podem estar presentes. Sinais de hipertrofia e sobrecarga dos chefes de diagnóstico de Coração para confirmação do LAG podem ser detectados no ECG para confirmar o lag: ecocardiografia transtórico, cateterismo dos departamentos de coração certos.

Foi estabelecido que este fenômeno pode ser reversível ao cancelar a Dasatinib. No desenvolvimento da LAG mostra o término da terapia por Dazatinib e a nomeação de outro ITC.

Pneumonite

É uma complicação extremamente rara que requer um diagnóstico diferencial. Na maioria dos casos, é descrito no uso de imatinibe, bem como nos países asiáticos; Pode ser reversível ou irreversível [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91].

Ao usar a Dasatinib na segunda linha a uma dose de 70 mg duas vezes por dia, 17% dos pacientes descrevem as mudanças do parênquima pulmonar, de acordo com o tipo de "vidro fosco" ou espessamento de partições septurais [91]. É aconselhável transferir para outro ITC.

Náusea

O desenvolvimento de náusea é mais característico do uso de imatinib ou bostutinib. Nilotinib e Dazatinib causa náusea raramente. Com náusea, uma imaturidade on-line deve ser eliminada, recomendar a tomar uma droga com uma refeição, beba com muita água. A última ingestão de imatunib deve ser o mais tardar 2 horas antes do sono, especialmente em pacientes com esofagite como anamnese. Se a toxicidade, apesar de todas as atividades tomadas, é de 2 graus, é aconselhável nomear drogas anti-meticiais: Cerukal, Ondansetron, outros. No entanto, deve-se ter em mente que as drogas anti-anêmicas podem estender o intervalo QT. Drogas antiácidas reduzem a eficácia do ITC.

Atraso líquido com desenvolvimento de edema

É necessário limitar a ingestão de sal na dieta, reduzir o volume do líquido usado. Em casos mais graves, os diuréticos são prescritos, os preparativos são selecionados individualmente.

Espasmos musculares

Sintoma Característica do tratamento com imatinib. É mais comum no início da terapia, mas talvez muito tempo. Espasmos (mais frequentemente músculos de agradecimento, músculos do pé) surgem, por via de regra, à noite, após o exercício. Para eliminá-los, é necessário reabastecer o déficit de minerais (potássio, cálcio, magnésio, fósforo). Com manifestações pronunciadas de toxicidade (3-4 graus), uma quebra de receber ITC (3-5 dias), que geralmente reduz as manifestações clínicas, uma diminuição temporária na dose do medicamento em 1 nível.

Dores nos ossos e articulações

Geralmente surgem no início do tratamento, a frequência deles diminui após 1-2 meses de terapia. Breve (por 3-5 dias) quebrar na recepção da droga e um curso curto de drogas anti-inflamatórias não esteróides pode parar esses fenômenos.

Erupções cutâneas

Geralmente, é parado com a finalidade de preparações anti-histamínicas, cloreto de cálcio e / ou tratamento local com pomadas corticosteróides. Com uma dermatite mais pronunciada, torna-se necessário interromper a recepção do ITC e atribuir corticosteróides sistêmicos a uma dose de 1 mg / kg por OS com uma redução de dose gradual a 20 mg / dia. Em pacientes com um grande número de basófilos (> 30%) no sangue, a causa da aparência de erupções urcológicas pode ser a liberação de substâncias histáuticas de grânulos de basófilos, já que a quantidade de basófilas diminui a intensidade da erupção cutânea.

Incorrentes de pele moderada sob terapia nilotinib - um fenômeno pouco indesejável que não é acompanhado por coceira, desconforto e raramente requer correção de dose da droga.

Hemorrágio e hemorragia

O sangramento mais frequentemente observado - do trato gastrointestinal (em 4% dos pacientes), com menos frequência - hemorragia no cérebro (grave - menos de 1% dos pacientes). Observado principalmente no tratamento de Dasatinib. Por via de regra, eles surgem com trombocitopenia severa. Na maioria dos casos, com sangramento, é possível lidar com a suspensão da preparação do medicamento e o uso de transfusões de componentes do sangue, principalmente o tromboconcentrato.

Sob terapia com imatinib em 11% dos casos, as hemorragias podem ser marcadas no scler, por via de regra, passando após uma pequena pausa no tratamento ou redução das doses; Em alguns casos, o uso bem-sucedido de esteróides [84, 86], [53] foi descrito [92].

Diarréia

Ele é interrompido com uma dieta com exceção de produtos que melhoram a motocicleta intestinal, a nomeação de fundos anti-estágio sintomáticos (absorventes, loperamida). Para terapia, o Bozutinib é efetivamente focado no uso de loperamida.

Hepatotoxicidade

Aumentar o nível de transamase hepática pode ocorrer em vários momentos para o tratamento da ITC. Em alguns casos, o dano hepático mais pesado foi descrito ao usar imatinibe e acetaminofeno (paracetamol), bem como com a hepatite V. viral, portanto, é demonstrado eliminar a presença de hepatite viral, cancelar potenciais hepatotoxinas (álcool, alimentos enlatados, preparações medicinais, com efeito hepatotoxic). Os hepatoprotectores (heptral, ursofalc) também são usados ​​para dentro, em casos graves - por via intravenosa em combinação com medidas desinfetivas. Com a hepatotoxicidade contínua de 2 graus após sua permissão, a dose da droga é aconselhável para reduzir temporariamente. Ao re-desenvolver toxicidade hepática, é necessário realizar um estudo mais cuidadoso da função hepática; A discussão da questão da transição para a terapia por outro ITC é mostrada, levando em conta a ausência de hepatotoxicidade cruzada.

Aumentar o peso corporal

Um pequeno aumento no peso pode ser devido a uma retenção de fluido, em parte - uma melhoria no bem-estar geral contra o fundo da regressão dos sintomas de intoxicação e a normalização do apetite. Com pacientes com excesso de peso, é necessário avisar sobre a possibilidade de seu aumento ao tomar o ITC e recomendar restringir a ingestão de sal, dieta de baixa caloria e aumentar o esforço físico.

Alongamento do intervalo de QTCF.

Todo o ITC são drogas capazes de alongar a duração do intervalo QT. Com um alongamento significativo de QT (mais de 480 ms), existe o risco de desenvolver arritmias degradados de vida - taquicardia piruette. Ao estimar o intervalo QT, é necessário usar o ajuste (tendo em conta a frequência cardíaca), por exemplo, QTCF (Qt, proorigido pelo método Fridericia). Casos do alongamento de QTCF são extremamente raros - menos de 1% dos pacientes. Pacientes com alongamento inicial do QTCF, bem como com a patologia cardíaca concomitante, devem permanecer na zona de atenção do ponto de vista das mudanças de monitoramento no ECG. Antes do início do tratamento, o ITC deve, se possível, eliminar fatores que também afetam os alongamentos desse intervalo. Em particular, os níveis de potássio e magnésio devem ser normalizados; Ao tomar drogas, também alongando Qt sobre as doenças que acompanham, a possibilidade de substituir este último deve ser considerada. Deve ser lembrado pela existência de um alongamento congênito do QT, que requer especial atenção a tais pacientes no tratamento da ITC. O algoritmo para realizar pacientes com o alongamento do QTCF é dado na tabela. 13

Tabela 13. Táticas de realização de pacientes ao alongar o intervalo QTCF no fundo da terapia ITC

Extensão QTCF.

Tacticsterapia

> 480 ms.

- Parar temporariamente a receber

- Determine o conteúdo de K + e MG ++ no soro de sangue. Com um déficit, preencha seu nível para o normal.

- Analisar as drogas concomitantes tomadas pelo paciente e eliminar os fundos que estendem o QT

- Se o QTCF permanecer> 480 ms, repita o ECG em indicações clínicas, pelo menos 1 vez por dia, até que o QTCF seja <480 ms

- A terapia de ITQ pode ser retomada na mesma dose se o motivo para o aumento do QT estiver instalado e eliminado, e o QTCF retornou ao valor de <450 ms e está dentro de 20 ms do valor no nível inicial.

- Se quando redisenado o valor do QTCF vai além de 20 ms do valor no nível inicial ou entre 450 e? 480 ms, a dose de UTC deve ser reduzida em 1 nível

- ao renovar o tratamento do ITC na mesma dose reduzida após a cessação temporária do tratamento devido ao aumento do QTCF a> 480 ms, é necessário realizar um ECG ao 2º, 3º e no 8º dia após a retomada de tratamento

- No caso de um aumento repetido no QTCF a> 480 MS para parar de receber a droga, o tratamento é necessário.

Hiperbilirubey.

O desvio laboratorial mais frequente ocorreu no tratamento de nilotinib (69% - grau, 7% - 3-4 graus). Este fenômeno está associado à interrupção da conjugação de bilirrubina indireta, então o aumento ocorre principalmente devido a essa fração. É mais comum em pacientes com polimorfismo da região do promotor do gene UGT1A1 (fenótipo (TA) 7 / (TA) 7; (TA) 7 / (TA) 6, etc.)), característica do hiperbilirubinea benigno (Zhilbera, Rotor, Dabinde Johnson). Se a hemólise for excluída, a atividade de amilase e lipase não é aumentada, e o grau de bilirrubinemia é 1-2, o tratamento de nilotinib deve ser continuado na mesma dose. De acordo com a maioria dos pesquisadores, até mesmo a toxicidade dos 3 graus não é uma razão para o término da terapia e uma diminuição na dose. Com uma longa hiperbilirrubinemia, é aconselhável nomear a colerética (UrsoFalk, Isosan).

Aumento assintomático em amilase e / ou lipase

Pode muitas vezes ser observado no tratamento de nilotinib. Fenômenos de pancreatite (sintomas abdominais em combinação com mudanças laboratoriais) foram observados em menos de 1% dos pacientes em 2 fase de estudos clínicos. A 1-2 graus de gravidade desses fenômenos, é necessário observação na dinâmica (repetidos testes bioquímicos, avaliação do quadro clínico). Ao desenvolver 3-4 graus de toxicidade, cessar a terapia, para realizar a cavidade abdominal CT com contraste para excluir a patologia pancreática; Ao identificar sinais de pancreatite - seu tratamento. Com uma foto normal do CT após diminuir os sintomas? 1 grau deve ser retomado tratamento para nilotinib em uma dose reduzida (400 mg / dia). Com repetido aumento assintomático na amilase e lipase até 3-4 graus, o tratamento de nilotinib pode ser cancelado ou continuado pela decisão do médico.

Hiperglicemia.

Também ocorre apenas quando tratando nilotinib. Com qualquer grau desse efeito colateral, a correção deve começar imediatamente quando for detectada: uma dieta hipoglicêmica. Na ausência de normalização do nível de glicose no fundo da dieta, a consulta do endocrinologista é mostrada para eliminar o diabetes.

Hipofosfamia.

É encontrado sob terapia por toda a ITC, por via de regra, clinicamente insignificante (baixo grau, normalização rápida). Dieta recomendada com um aumento na dieta de rico em fósforo de produtos lácteos e peixes, redução da glicose; Finalidade dentro dos preparativos contendo fosfatos (vitaminas, suplementos nutricionais).

Hipocalcemia

Dieta recomendada com a inclusão de produtos com maior teor de cálcio (produtos lácteos), reduz o consumo de carboidratos. Se necessário, o objetivo das preparações de cálcio dentro.

Hypolomannia, hipocalemia.

Considerando o risco de alongamento do intervalo QT com uma escassez desses eletrólitos, é necessária correção na forma da nomeação de preparações combinadas de potássio e magnésio (Panangin, Asparkov) no interior; Com um hipomante isolado - preparações de magnésio - Magnesot dentro.

Interações medicinais para a terapia com ITC

O metabolismo de todos os OTC é realizado principalmente no fígado com a participação de enzimas relativas ao sistema de citocromo P450; Basicamente através do CYP3A4, em menor grau - por suas outras isoformas, como CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9.

A recepção simultânea de drogas que ativam ou esmagadora a atividade do citocromo P450 pode levar a uma mudança na concentração tanto do ITC quanto na medicação aguda tomada em conjunto, que devem ser levadas em conta na prática clínica. Caso o paciente HML leve ao mesmo tempo várias drogas como uma terapia concomitante, e ao mesmo tempo há uma ineficácia de tratamento ou toxicidade grave de terapia, é possível suspeitar da presença de interações medicamentosas que afetam o nível do ITC No Sangue. Portanto, a fim de maximizar a eficácia da terapia na ocorrência ou pesagem de toxicidade, é importante eliminar ou minimizar a recepção simultânea de drogas ativando ou esmagadora a atividade de citocromo P450, dar preferência a análogos com outros métodos de metabolismo.

Com a recepção simultânea de drogas que aumentam a atividade do CYP3A4 P450, uma diminuição na concentração do ITC no plasma do sangue pode ser observada, o que reduz a eficácia do ITC. Por conseguinte, os inibidores dos inibidores da enzima CYP3A4 P450 levam a um aumento na concentração do ITC no plasma, que é expressado clinicamente no reforço das manifestações da toxicidade da terapia.

Na presença de toxicidade pronunciada ou resposta insuficiente ao tratamento, a fim de eliminar possíveis interações interpretantes na recepção de drogas sobre as doenças concomitantes, é aconselhável determinar a concentração de ITC no plasma (soro).

O suco de toranja é também um poderoso inibidor dessa enzima, de modo que os pacientes devem ser impedidos sobre a necessidade de evitar o seu uso.

Além disso, como observado acima, a ITC pode alongar potencialmente o intervalo QT. A este respeito, eles não são recomendados para usar simultaneamente com outras drogas que afetam o alongamento do intervalo QT. Uma breve lista de drogas capazes de indonundar o intervalo QT é apresentada no aplicativo G1.

Táticas de gravidez

De acordo com as instruções para o uso do ITC, a gravidez é uma contra-indicação à terapia.

As mulheres que aceitam o ITC mostra a contracepção eficaz [28] [19] [29]. Os pacientes precisam ser informados sobre o potencial efeito teratogênico da imatinibe e da dazatinib; Pouco impacto estudado do ITQ2 sobre a fruta e a ação embriontóxica descrita em experimentos pré-clínicos; As possibilidades de recorrência da HML ao cancelar a terapia por um período de gravidez; Um pequeno número de observações de casos de gravidez na CML [81] [93] [94].

Recomendações para o planejamento e a manutenção da gravidez em HML são baseadas em uma pequena experiência de observação e exigem uso individual em cada caso específico [95]. Instalando a gravidez É possível discutir em pacientes com um MO4 profundo estável, sob o rígido controle do nível de doença residual mínima. Em caso de gravidez não planejada e falha categórica do paciente de sua interrupção, as táticas da terapia da CML são determinadas individualmente. Considerando a raridade dos casos, é aconselhável acumular e analisar os dados obtidos no registro de casos de gravidez na HML.

Durante a lactação da terapia da ITQ, a cessação da amamentação é mostrada, uma vez que as drogas penetram no leite materno [96].

Para os homens que recebem ITC, não há contra-indicações para a concepção. De acordo com os dados disponíveis na literatura, os casos de conclusão bem-sucedida da gravidez têm um parceiro de pacientes com HML que receberam ITC, e o nascimento de crianças saudáveis ​​[94] [95]. Em alguns casos, uma diminuição na espermatogênese é descrita no contexto do recebimento da ITC [97].

Critérios para avaliar a qualidade dos cuidados médicos

Critérios de qualidade

Estimativa

O nível de confiabilidade da evidência

Nível de recomendações persuasivas

Confirmação do diagnóstico de estudo citogenético padrão da medula óssea e / ou estudos de medula óssea por peixes para detectar gene quimérico BCR-ABL.

Bem não

1 ++.

А

Confirmação do diagnóstico de dados de dados genéticos moleculares com o tipo de determinação do tipo de transcrição BCR-ABL.

Bem não

1 ++.

А

Terapia direcionada foi realizada por inibidores da tirosina quinase

Bem não

1 ++.

А

Estudo citoquímico de células de explosão em seu nível> 30%

Bem não

1 ++.

А

A terapia é realizada por inibidores da tirosina quinase durante 1 mês após a confirmação genética citogenética e / ou molecular do diagnóstico

Bem não

1 ++.

А

Uma avaliação de indicadores hematológicos clínicos no processo de terapia é pelo menos 2 vezes por mês antes da realização de uma resposta hematológica completa.

Bem não

1 ++.

А

Um estudo citogenético padrão da medula óssea é realizado: um estudo de pelo menos 20 metafaz a 3 meses de terapia

Bem não

1 ++.

А

Estudo genético molecular do sangue periférico é realizado: determinação da expressão da transcrição quimérica BCR-ABL. P210 por PCR quantitativo por 3 meses de terapia

Bem não

1 ++.

А

Um estudo citogenético padrão da medula óssea é realizado: um estudo de pelo menos 20 metafaz a 6 meses de terapia

Bem não

1 ++.

А

Estudo genético molecular do sangue periférico é realizado: a definição de transcrição quimérica BCR-ABL. P210 pelo método de PCR quantitativo a 6 meses de terapia

Bem não

1 ++.

А

Estudo genético molecular do sangue periférico é realizado: determinação da expressão da transcrição quimérica BCR-ABL. P210 pelo método de PCR quantitativo ou PCR de alta qualidade na presença de transcrições atípicas BCR-ABL. Por 12 meses de terapia

Bem não

1 ++.

А

Estudo genético molecular do sangue periférico é realizado: determinação da expressão da transcrição quimérica BCR-ABL. P210 pelo método de PCR quantitativo na ausência de uma grande resposta molecular a cada 3 meses de terapia ou com uma grande resposta molecular a cada 6 meses de terapia

Bem não

1 ++.

А

A determinação do status mutacional da transcrição quimérica BCR-ABL. De acordo com as seguintes indicações: a fase de aceleração ou a fase de um chip de explosão ou nível quantitativo BCR-ABL. mais de 10% em 3 meses de terapia ou mais de 1% nos termos subsequentes de terapia; ou sem indicações para determinar o status mutacional BCR-ABL.

Bem não

1 ++.

А

A terapia foi completada na ausência de sinais do fracasso da terapia * ou uma mudança no inibidor de drogas, tendo em conta o status de mutação e a patologia concomitante, com a falha da terapia * e / ou toxicidade contínua / recorrente de 2 graus e mais

Bem não

1 ++.

А

* O fracasso da terapia é a ausência de uma completa resposta hematológica ou qualquer citogenética a 3 meses de terapia; ou falta de resposta citogenética parcial ou nível BCR-ABL. mais de 10% em 6 meses de terapia; Ou a ausência de uma resposta citogenética completa ou perda de uma resposta hematológica completa ou uma resposta citogenética completa ou uma perda confirmada de uma grande resposta molecular em qualquer momento de terapia acima de 6 meses

A terapia é continuada na ausência de sinais de fracasso da terapia * ou com o fracasso da terapia * fez uma conclusão sobre a viabilidade e possibilidade de realizar Allo TCM.

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  108. [108] M. Baccarani, MW Deininger, G. Rosti, A. Hochhaus, S. Soverini, JF ApleLey, F. Cervantes, RE Clark, Je Cortes, H. Hjorth-Hansen, TP Hughes, Hm Kantarjian, D.- C. Kim, R. A Larson, J. H. Lipton, G. Martinelli, J. Mayer, C. M. Martin, J.-L. Steegmann, J. M. Goldman, F. Guilhot, H. Hjorth-Hansen, T. P. Hughes, H. M. Kantarjian, D.-W. Kim, R. A Larson, J. H. Lipton, F.-X. Mahon, G. Martinelli, J. Mayer, Mc M? Ller, D. Niederwiberser, F. Painel, JP Radich, P. Rousselot, G. Saglio, S. Sau, S. Sau? Ele, C. Schiffer, R. Silver, B. Simonsson, J.-L. Steeegmann, J. M. Goldman, e R. Hehlmann, "Artigo Europeu Leukemianet Recomendações para a gestão da leucemia mielóide crônica: 2013", Sangue. Vol. 122, não. 6, pp. 872-884, 2013.

  109. [109] MWN Deininger, J. Cortes, R. Paquette, B. Park, A. Hochhaus, M. Baccarani, R. Stone, T. Fischer, H. Kantarjian, D. Niederwieser, C. Gambacorti-Passerini, C. Então, eu Gathmann, JM Goldman, D. Smith, BJ Druker, e F. Guilhot, "o prognóstico para pacientes com leucemia mielóide crônica que possuem anormalidades citogenéticas clonais nas células negativas do cromossomo da Filadélfia", Câncer. Vol. 110, não. 7, pp. 1509-1519, 2007.

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  111. [111] Cortes J, Saglio G., Kantarjian H., Baccarani M., et al. Resultados de estudo de 5 anos finais da Dasisão: O estudo Dasatinib versus imatinib em tratamento de pacientes com leucemia mielóides crônicos. Jornal de Oncologia Clínica, 34:20, 2016, 2333-2341.107. Kantarjian, Giles F., Bhalla K., et al. O Nilotinib é eficaz em pacientes com leucemia mielóide crônica em fase crônica após resistência ao imatinibe ou intolerância: resultados de acompanhamento 24 meses. SANGUE 2011 117: 1141-1145.

  112. [112] Kantarjian H, Talpaz M, O "Brien S et al. A escalada da dose do imatinibmesilato pode superar a resistência à terapia com dose padrão em pacientes com leucemia mielogênica crônica. Sangue. 101 (2), 473-475 (2003).

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  116. [116] Hughes TP, Hochhaus A, Kantarjian HM, Cervantes F, Guilhot F, Niederwieser D, Le Coutre PD, Rosti G, OSsenkoppele G, Lobo C0, Shibayama H, Fã, Menssen HD, Kemp C, Larson Ra, Saglio G. Segurança e eficácia da mudança para Nilotinib 400 mg duas vezes ao dia para pacientes com fase crônica com resposta sobrecarregada ou falha na linha de frente imatinib ou nilotinib 300 mg duas vezes por dia .//haematologica. 2014 jul; 99 (7): 1204-11

Apêndice A1. Composição do grupo de trabalho

AfanaSyev B.V., honrado médico da Rússia, D.N., Prof., diretor de oncologia infantil, hematologia e transplantologia. R.M. Gorbacheva Gbou VPO. Não há conflito de interesses.

Abdulkadyrov K.M., honrado médico da Federação Russa, Prof., Ph.D., chefe do Departamento Clínico de Quimioterapia Gemosblastozes, Depressão Bloodmatian e Transplantação Mody Mody "" Instituto de Pesquisa Russa de Hematologia e Transfusiologia da Agência Federal Médica e Biológica ". Não há conflito de interesses.

Abdullayev A.O., Ph.D., Art. n. a partir de. Laboratório de Hematologia Molecular FGBU Hematologia Centro de Pesquisa do Ministério da Saúde da Federação Russa, Membro do MPN & MPNR-Euronet. Não há conflito de interesses.

Vinogradova O.Yu., d. M., Prof. Departamentos de hematologia, oncologia e radioterapia Gobos "Universidade médica de pesquisa russa". N.i. Pyrogovamz Rússia, cabeça. Moscou City Hematology Center Gbuz GKB eles. S.P. Kotkin, CH. n. SOT. FGBU "Centro Científico Federal e Clínico para a hematologia infantil, oncologia e imunologia. D. Rogachev "Ministério da Saúde da Rússia, membro da Sociedade Profissional Russa de Oncohematologistas, Sociedade Nacional de Hematologia (ONG). Ele recebeu o diploma do Ministério da Saúde da Federação Russa "para mérito no campo dos cuidados de saúde". Não há conflito de interesses.

Golenkov A.K., honrado médico da Federação Russa, d. N., Prof., cabeça. Departamento de hematologia clínica e imunoterapia Gbuz Mo Monica. MF VladimirSky, o principal hematologista da região de Moscou, um especialista no fundo territorial dos OMS da região de Moscou, Roszdravnadzor em Moscou e a região de Moscou, acadêmico de Raen, membro do Conselho de Dissertação do Centro Científico de Hematologia, membro do o Conselho Monica. M.F. VladimirSky, membro do conselho editorial de periódicos "Hematologia e Transfusiologia", "Jornal Bioterápico Russo", "Oncohematology", membro do Conselho Especialista da Federação Russa para Mielolomicose Crônica, convidado do Conselho Europeu de especialistas em múltiplos Melty. Ele foi premiado com a medalha da Ordem "Por Merit to Phertland", do 21 2012. Não há conflito de interesses.

Gusarova G.a., Ph.D., ST.N. Departamento científico e consultivo de quimioterapia doenças vermesis do FGBU do GSC do Ministério da Saúde da Rússia. Não há conflito de interesses.

Zarutsky a.yu., D.M., Prof. Departamento de Terapia da Faculdade com um curso de endocrinologia, cardiologia e diagnósticos funcionais com uma clínica de Fgbou em "First St. Petersburg State Medical University ACAD. IP Pavlova" Ministério da Saúde da Federação Russa, diretor do Instituto de Hematologia do Instituto Estado Enterprise Unitária "Szfmitz Lhes VA Almazov" Ministério da Saúde da Federação Russa, representante da Rússia na mielolecose crônica do Fundo Internacional ( Fundação Internacional de Leucemia Mieloide Crônica ). 2011. Europeuukemianetmeriteward (movimento honorário de Eln). Não há conflito de interesses.

Kuzmina l.a., Ph.D., cabeça. O departamento científico e clínico de quimioterapia altamente visível e transplante de medula óssea do FGBU do Ministério da Saúde da SSC da Federação Russa, feridas especialistas, membro de uma sociedade hematológica nacional, recebeu o distintivo da "excelência da saúde". Não há conflito de interesses.

Kutsev S.I., D.M., diretor do Fano da Rússia, chefe do fano da Rússia, chefe do centro científico genético russo. O Departamento de Genética Molecular e Celular Gbou em Rnima Nam. Ipirogov do Ministério da Saúde da Rússia, o principal especialista freelancer na genética médica do Ministério da Saúde da Rússia, presidente do Conselho de Genética Médica, um membro do Presidium do Conselho de Administração da Sociedade Russa de Genética Médica. Não há conflito de interesses.

Lomai e.g., Ph.D., c. n. a partir de. NEIL OnComatology Institute of Hematology of the FSBI "szfmitz lhes v.a. almozov". Diploma honorário do Ministério da Saúde da Federação Russa para os méritos no campo dos cuidados de saúde por muitos anos de trabalho consciencioso a partir de 2013. Conflito de interesses: Novartis, BMS, Pfeiser - Palestras. Novartis, suporte a BMS-concede.

O Martynkevich é, DB, chefe do laboratório de genética molecular do FSBI "Instituto de Pesquisa Russa de Hematologia e Transfusão da Agência Federal Médica e Biológica", membro do Conselho Acadêmico do FSBI "Instituto de Pesquisa russa de Hematologia e Transfusiologia do Agência Biológica Federal ". Não há conflito de interesses.

Morozova E.V., Ph.D., Professora Associada do Departamento de Hematologia, Transfusão e Transplantologia de PSPBGMU. Acadêmico i.p. Pavlova, membro europeu da rede de leucemia (Eln). Não há conflito de interesses.

Obukhova TN, Ph.D., Doutor Laboratory Genetic, chefe do laboratório científico e clínico da Kariologia do Estado Federal Empresarial Unitária do Ministério da Saúde do Ministério da Saúde da Rússia, uma sociedade de hematologia mendic, o russo A Sociedade de Oncohematologistas, a Sociedade Europeia de Citogenética, recebeu o Diploma Honorário do Ministério da Saúde da Federação Russa. Não há conflito de interesses.

Pospelova T.I., d. M., Prof., honrado médico da Rússia, vice-reitor para o trabalho científico da instituição educacional orçamental do Estado Federal do ensino superior "Novosibirsk State Medical University" Ministério da Saúde da Federação Russa, a cabeça. Departamento de Terapia, Hematologia e Transfusão FPK e PPV FSBEA na NGMU do Ministério da Saúde da Rússia, a Chefe do Centro de Hematologia da Cidade de Novosibirsk, o hematologista chefe da Estrutura Federal Siberiana e a região de Novosibirsk, presidente do Moo " Associação da Associação de Hematologistas ". Não há conflito de interesses.

Sudarikov AB, D.BN, cabeça. O laboratório de oncologia molecular do FSBI do Ministério da Saúde da Rússia da UGTS da Rússia, especialista no RFB, RNF, FSVK. Não há conflito de interesses.

Turkina a.g., d. M., Prof., cabeça. Departamento científico e consultivo de quimioterapia de doenças mieloproliferativas do SSC GNS Ministério da Saúde da Federação Russa, presidente do Grupo de Investigação de Trabalho sobre a Sociedade Mielólica Crônica da Sociedade Nacional de Hematologia (ONGs), chefe do grupo russo e membro da Europa Conselho Especialista (ELN), Sociedade Europeia de Hematologia para o Estudo de Leucemias, Membro da Rússia na Rússia O Comitê Internacional para o Estudo da Leucemia e doenças associadas, o Comitê Mundial da IACLRD, um membro do Grupo Europeu de Investigação sobre Mielolecose Crônica (EICML), A Associação Americana de Hematologia de Ash (Sociedade Americana de Hematologia), Sociedade Siberiana de Hematologistas. Primidiu um diploma do Ministério da Saúde da Federação Russa em 2012. Não há conflito de interesses.

Tsace g.a., d. M. N., cabeça. Laboratório de Biologia Molecular, Imunofenotipagem e Patomorfologia GBUZ CO "O Hospital Clínico Dublicações Regional No. 1", Baterinburg, Doutor em Diagnóstico de Laboratório Clínico Gauz com "Instituto de Medicina Tecnologias Celulares", Bratisrugburg, membro da Sociedade Nacional de Hematologistas de Crianças e Oncologistas . Não há conflito de interesses.

Fomins m.s., científico SOT. FGBU "Instituto de Pesquisa Russa de Hematologia e Transfusiologia da Agência Biológica Federal", membro de EHA, Ash, Eln. Não há conflito de interesses.

Chelyrava e.yu., Ph.D., ST.N. Departamento científico e consultivo de quimioterapia doenças vermesis do FGBU do GSC do Ministério da Saúde da Rússia. Membro da Sociedade Nacional de Hematologia, Eln. Conflito de interesses: Subsídios para participação em eventos científicos, ler palestras - Novartis Pharma ", Bristol Myers Skwibb".

Shuvayev v.a., Ph.D., ST.N. FSBI "Instituto de Pesquisa Russa de Hematologia e Transfusiologia da Agência Médica Federal e Biológica", membro da Sociedade Nacional de Hematologia. Conflito de interesses: Subsídios para participação em eventos científicos, palestras - "Novartis Pharma", "Bristol Myers Skwibb", "Pfeiser".

Shukhov O.a., Ph.D., cientistas. Departamento científico e consultivo de quimioterapia mielofroliferativa doenças do FGBU do Ministério da Saúde da SSC da Rússia, membro da Sociedade Nacional de Hematologia, membro de EHA, Eln. Conflito de interesses: Subsídios para participação em eventos científicos, ler palestras - Novartis Pharma ", Bristol Myers Skwibb".

Apêndice A2. Metodologia de desenvolvimento de recomendação clínica

Público-alvo de recomendações clínicas:

  1. Especialistas hematologistas;

  2. Especialistas oncologistas;

  3. Terapeutas de especialistas;

  4. Especialistas ginecologistas obstétricos;

  5. Estudantes de universidades médicas.

Metodologia para coletar provas

Métodos usados ​​para coletar / seleção de evidências:

Procure por publicações em impressões periódicas especializadas com fator de impacto> 0.3;

Pesquisar em bancos de dados eletrônicos.

Bancos de dados usados ​​para coletar / seleção de evidências:

A base de evidências para recomendações são publicações incluídas nas bases de dados da Biblioteca Kohrinovskaya, PubMed e Medline. A profundidade de pesquisa foi de 30 anos.

Métodos usados ​​para analisar evidências:

Métodos utilizados para qualidade e força de evidência:

Tabela P1. Esquema de classificação para avaliar o nível de confiabilidade das provas

Níveis de confiabilidade de provas

Descrição

1 ++.

Meta-análises de revisões sistemáticas de alta qualidade dos estudos controlados randomizados (RKK), ou RCCs com um risco muito baixo de erros sistemáticos

1+

Meta-análises qualitativamente conduzidas, revisões sistemáticas ou rkk

1-

Meta testes, revisões sistemáticas ou RCKs com alto risco de erros sistemáticos

2 ++.

Revisões de pesquisa sistemática de alta qualidade Os estudos de controle ou coorte com falta de ou muito baixo risco de efeitos de mistura ou erros sistemáticos e a alta probabilidade de interconexão causal

Mais 2+

Estudos de controle bem conduzidos de pesquisa ou coorte com o risco médio de efeitos de mistura ou erros sistemáticos e a probabilidade média de relacionamento causal

2-

Pesquisa de casos de pesquisa ou estudos de coorte com alto risco de efeitos de mistura ou erros sistemáticos e a probabilidade média de interconexão causal

3

Não pesquisa analítica (descrições de casos, série de casos)

4

Especialistas em opinião

Descrição da metodologia para analisar provas e desenvolvimento de recomendações

Ao selecionar publicações, como fontes potenciais de evidência, uma metodologia usada em cada estudo foi estudada para garantir sua conformidade com os princípios da medicina baseada em evidências. O resultado do estudo influenciou o nível de evidência atribuído à publicação, que por sua vez afeta a força das recomendações decorrentes dela.

Estudos metodológicos centraram-se nas características de design do estudo, que tiveram um impacto significativo na qualidade dos resultados e conclusões.

A fim de eliminar a influência de fatores subjetivos, cada estudo foi estimado independentemente pelo menos dois membros independentes da equipe do autor. Diferenças na avaliação foram discutidas nas reuniões do grupo de trabalho do grupo de recomendações do autor.

Com base na análise de evidências, seções de diretrizes clínicas foram desenvolvidas consistentemente desenvolvidas de acordo com o esquema de rating de recomendações (Tabela P2).

Métodos utilizados para formular recomendações:

Tabela P2. - Esquema de classificação para avaliar recomendações persuasivas

Níveis de recomendações persuasivas

Descrição

A

Recomendações são baseadas:

Pelo menos em uma análise meta, visão geral sistemática ou rck, estimada como 1 ++, diretamente aplicável à população alvo e demonstrando a sustentabilidade dos resultados

ou um grupo de evidências que inclui resultados de pesquisa estimados como 1+, diretamente aplicável à população alvo e demonstrando a sustentabilidade geral dos resultados

B

Recomendações são baseadas:

No grupo de provas, incluindo os resultados dos estudos, avaliados como 2 ++, diretamente aplicáveis ​​à população alvo e demonstrando a sustentabilidade geral dos resultados

ou evidências extrapoladas de estudos avaliados como 1 ++ ou 1+

C

Recomendações são baseadas:

Em um grupo de provas, incluindo resultados de pesquisa, estimado como 2+, diretamente aplicável à população alvo e demonstrando a sustentabilidade geral dos resultados

ou evidência extrapolada de estudos avaliados como 2 ++

D

Recomendações são baseadas na evidência do nível 3 ou 4

ou evidências extrapoladas de estudos avaliados como 2+

Indicadores de prática clínica benigna (GoodpracticePoints - GPPS):

A prática benigna das recomendações é baseada nas qualificações e experiência clínica da equipe do autor.

Recomendações de metodologia de validação.

Recomendações Métodos de Validação:

Apêndice A3. Documentos relacionados

Tipos, formulários, as condições para a prestação de cuidados médicos na CML são determinados de acordo com o procedimento para fornecer cuidados médicos, a ordem do Ministério da Saúde da Federação Russa No. 930 N. de 29.12.2014. "Sobre a aprovação do procedimento para organizar a prestação de cuidados médicos de alta tecnologia, utilizando um sistema de informação especializada", bem como tendo em conta os padrões desenvolvidos por especialistas no diagnóstico e terapia da HML.

Apêndice B. Algoritmos líderes do paciente

 

Apêndice B. Informações para pacientes

Deep-devanable ...........!

Você identificou uma mielolomicose crônica de doença (HML). No desenvolvimento dessa doença, ocorre um clone de células de leucemia, que desloca as células da formação de sangue normal na medula óssea. As células leucemias contêm um marcador desta doença - cromossoma de filadélfia (pH +) e / ou transcriptbcr-abl. Esses marcadores são detectados sob estudo citogenético da medula óssea ou estudo genético molecular do sangue periférico. A CML é frequentemente detectada com teste de sangue aleatório, e os sintomas clínicos da doença no momento de seus diagnósticos podem estar ausentes. No entanto, na ausência de tratamento específico, a progressão gradual da doença é inevitavelmente aconteceu.

Para o tratamento de pacientes com HML, a terapia alvo moderna é usada - preparações de inibidores da tirosina quinase (ITC), o que possibilita a obtenção de uma diminuição significativa no número de células leucêmicas e determina a previsão favorável a longo prazo da doença. Atualmente, os inibidores da tirosina quinases 1 e 2 gerações estão disponíveis na Federação Russa. A escolha da droga para o seu tratamento da terapia é realizada levando em conta a fase da doença, patologia concomitante e efeitos colaterais de cada ITC, de acordo com as recomendações modernas sobre a terapia HML. Na maioria dos casos, a HML é detectada na fase crônica (HF), e o tratamento é realizado ambulatorial. No entanto, na presença de testemunho, a hospitalização pode ser realizada.

O principal princípio da terapia HML é a indução da resposta ao tratamento e supressão de um clone de células ph leucêmicas, a fim de reduzir o risco de progressão da doença. Os resultados de apenas um teste de sangue geral após alcançar a remissão hematológica total não são informativos o suficiente para avaliar a resposta à terapia. Os principais métodos de estimar o volume de clone e parâmetros leucêmicos que caracterizam a eficácia da terapia com HML são métodos de pesquisa genética citogenética e molecular

A chave para drogas mais eficientes na falha da primeira terapia de linha falha e resolver oportunamente a questão da implementação do transplante alogênico de células de medula óssea feita no sangue. A fim de determinar as indicações para a continuação do tratamento ou para alterar a terapia, a resposta ao tratamento com HML é determinada como ideal, falha ou aviso. Em cada período de observação, há critérios para essas definições.

Resposta ideal Para tratamento com HML, considere: reduzindo o nível da transcrição BCR-ABL. ? 10% após 3 meses, <1% após 6 meses? 0,1% após 12 meses de tratamento, bem como uma resposta citogenética parcial (pH +? 35%) após 3 meses de terapia e uma resposta citogenética completa (FOS) a 6 meses de terapia. A resposta ideal com boa tolerância ao tratamento, indica uma previsão favorável e longa sobrevivência sem progressão. Com uma ótima resposta e longa sobrevivência sem progressão, a terapia continuará no mesmo modo.

Falha de terapia Assume um aumento do risco de progressão da doença e é a base para discutir a questão da viabilidade da mudança de terapia. Se a terapia falhar, é principalmente necessário avaliar o compromisso do paciente com o tratamento, isto é, a regularidade da ingestão de drogas. Os critérios para o fracasso da terapia são: nível BCR-ABL> 10%, pH +> 95% e falta de resposta hematológica após 3 meses; BCR-ABL. ? 10%, pH +> 35% após 6 meses; BCR-ABL. ? 1%, pH +> 0% após 12 meses. Os fatores de risco para 3 meses de terapia são o nível BCR-ABL> 10%, pH +> 65%. Se uma resposta insuficiente não estiver relacionada ao distúrbio do medicamento, as mutações do gene BCR serão realizadas - Terapia Imatinib será alternada para o ITC2 ou aumentará a dose imatura. A escolha do ITC com uma mudança no tratamento será realizada levando em conta a patologia concomitante, efeitos colaterais e análise de mutações BCR-ABL. .

Para a categoria Avisos Esses valores intermediários das respostas. Se houver fatores adversos e um grupo de alto risco, para esta categoria de pacientes considerarem um aumento de dose ou substituição da ITC.

Assim, a eficácia da terapia é planejada para ser estimada após 3, 6 e 12 meses desde o início do tratamento da ITC. Nesse período, a execução da punção de medula óssea, estudo genético citogenético e molecular está programado. Depois de chegar ao PCO de acordo com os resultados de um estudo citogenético (na ausência de células positivas de pH), a resposta ao tratamento será avaliada apenas pelo método genético molecular, como tem uma maior sensibilidade. O sangue periférico e a definição da expressão relativa do BCR-ABL serão realizados regularmente, e a punção de medula óssea será realizada apenas em situações clínicas especiais, resolvendo o seu médico.

Em cada visita ao médico, é planejado avaliar a portabilidade da terapia com ITC, de acordo com os resultados de uma conversa com paciente, inspeção física e avaliação de parâmetros clínicos e laboratoriais: análise geral de sangue, análise bioquímica do sangue. Em caso de toxicidade, serão dadas recomendações adicionais, levando em conta os graus de toxicidade e sua duração.

Atualmente, a HML refere-se a essas doenças que são bem controladas pela terapia ITC. Obtenção de uma rápida remissão da doença - a chamada resposta molecular profunda, na qual o nível de expressão do BCR-ABL não é determinado, pode ser declarado após vários anos de terapia. No entanto, mesmo com uma resposta molecular profunda, de acordo com recomendações modernas, é mostrado para continuar o tratamento da ITC no modo constante, já que até mesmo o volume mínimo do clone do tumor pode se tornar uma fonte de recorrência ao cancelar o tratamento.

É importante notar que o sucesso do tratamento dependerá em grande parte do seu compromisso com a terapia -T.e. Conectando as recomendações de uma recepção especializada e permanente de drogas, levando em conta o tratamento será realizado anos de substituição. Dados os resultados otimistas da sobrevida a longo prazo dos pacientes (taxa de sobrevivência geral de 12 anos de idade até 85%), há uma perspectiva real de uma expectativa total de vida comparável a tal na população habitual.

Em caso de desenvolvimento de resistência à doença, insensibilidade ao tratamento, intolerância ao tratamento, todas as medidas serão tomadas para escolher as mais táticas ideais de sua gestão. Os médicos que observam você estão sempre prontos para fornecer suporte consultivo e médico e diagnóstico.

Apêndice G.

Apêndice G1.

Lista de drogas que são possíveis interação intercompositional com ITC

As interacções de intercomposição mais significativas são possíveis entre o ITC e as drogas que estendem o intervalo QT (Tabela 14), bem como drogas que são substratos de citocromo P450 (Tabela 16)

Tabela 14. A lista de drogas alongando o intervalo QT

Grupo de drogas

Títulos de drogas

Antiarrítmico

Adenosina, amiodar, freakinide, quinidina, sotalol;

Anticomponiano

Felbamat, fenitoin

Antidepressivos.

Amitriptilina, cytitalopram, desipramina, doxipopina, imipramina, paroxetina, sertralina;

Anti-histamínico

Asthemisol, difen hidramina, loratadina, terfenadina;

Anti-hipertensivo

Indapamida, Mibifradil, Hidroclorostiazida, Nifedipina;

Antimicrobianos.

Macrolídeos, fluoroquinolonas;

Antitumor

Trióxido de arsênico, tamoxifeno;

Anti-psicótico

Clorpromazina, clozapina, droperidol, haloperidol, risperidona;

Trato gastrointestinal

Cisaprid, Dollanetron, Octreotide

Tabela 15. Lista para os inibidores mais importantes ou indutores de citocromo P450

CYP3A4 / 5 estimulantes-produtos que reduzem a concentração do plasma do ITC

Os inibidores CYP3A4 / 5 são preparações que aumentam a concentração de ITC no plasma

Glucocorticoids.

Grefullvin.

Dexametanona.

Diphenin.

Carbamazepina

Oxarbazeepine

Progesterona.

Rifabutina.

Rifampicina.

Sulfadimisina.

Sulfapirazon.

Troglitazon.

Fenilbutazon.

Fenobarbital

Etosuximida

Amiodar.

Anastrosol.

Azitromicina.

Cimetidina.

Claritromicina.

Clotrimazol.

Ciclosporina.

Danazol.

Dexametanona.

Diltiazem.

Diritromicina.

Dissolphyram.

Eritromicina

Etinil Estradiol)

Fluocetina

Fluuofsamina.

Convidado

Suco de toranja

Isoniazida

Iratenazol.

Cetoconazoletronidazole.

Mibeffradil.

Mikonazol (Médio)

Norfloxacina.

Norfluoksetin.

Omeprazole (fraco)

Oxyconazol.

Paroxetina (fraca)

Hinidin

Quinina

Sergindol.

Seraralin.

Verapamil.

Zafirlukast.

Apêndice G2.

Critérios Toxicidade NCI CTCAE V4.0 *

Os critérios para toxicidade NCI CTCAE ajudam a determinar o grau de toxicidade de um fenômeno indesejável, a fim de determinar as táticas de referência. A Tabela 17 apresenta os critérios para toxicidade hematológica e não hematológica, que podem ser observadas com a terapia com ITC.

Tabela 16. Critérios para toxicidade nci ctcae v4.0 * (Favoritos)

Fenômeno indesejado

Grau de toxicidade

1

2

3

4

Hematologico

Hemoglobina

Ngn * -100 g / l

100 - 80 g / l

80 - 65 g / l

Complicações de Degradamento da Vida Precisa de terapia urgente

Leucócitos.

Ngn-3.0x 10 ^ 9 / l

3.0 - 2,0 x 10 ^ 9 / l

2,0 - 1,0 x 10 ^ 9 / l

<1,0 x 10 ^ 9 / l

Neutrófila

Ngn - 1,5 x 10 ^ 9 / l

1,5 - 1,0 x 10 ^ 9 / l

1,0 - 0,5 x 10 ^ 9 / l

<0,5 x 10 ^ 9 / l

Trombócitos.

Ngn - 75,0 x 10 ^ 9 / l

75,0 - 50,0 x 10 ^ 9 / l

50,0 - 25,0 x10 ^ 9 / l

<25,0 x 10 ^ 9 / l

Ngn - borda inferior

Desvios laboratoriais

Fosfatase alcalina

VGN * - 2,5 x VGN

2,5- 5.0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20,0 x VGN

Bilirrubina

VGN - 1,5 x VGN

1,5 - 3,0 x VGN

3.0 - 10,0 x VGN

> 10,0 x vgn

AST

VGN - 3,0 x VGN

3.0 - 5,0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20,0 x VGN

Alt.

VGN - 3,0 x VGN

3.0 - 5,0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20,0 x VGN

Lipoasa.

VGN - 1,5 x VGN

1,5 - 2,0 x VGN

2,0 - 5,0 x VGN

> 5.0 x vgn

Hiperglicemia.

Nível de glicose VGN vazio estômago - 8.9 mmol / l

Nível de glicose em um estômago vazio 8,9 - 13.9 mmol / l

13.9 - 27.8 mmol / L, hospitalização é necessária

> 27,8 mmol / L, complicações de degradamento de vida

* VGN - limite superior

Edema (periférico)

Fêmeas de entrada

Inchaço localizado do rosto

Faces moderados de edema restringindo a atividade cotidiana

Inchaço pesado, limitando a atividade cotidiana e a capacidade de autoatendimento

-

EDemales Torch.

Uny ou alisamento de formações anatômicas na inspeção local

Suavização perceptível de formações anatômicas, enchimento de dobras cutâneas, distorção perceptível de contornos anatômicos, restrição da atividade cotidiana

Inchaço pesado, limitando a atividade cotidiana e a capacidade de autoatendimento

-

Extremidades de edema.

5-10% de diferença na circunferência dos membros, inchaço ou suavização de formações anatômicas durante a inspeção local

10-30% de diferença na circunferência dos membros, alisamento perceptível de formações anatômicas, enchimento de dobras cutâneas, distorção perceptível de circuitos anatômicos, restrição da atividade cotidiana

> 30% de diferença na circunferência do membro inchaço pesado, limitando a atividade cotidiana e a capacidade de autoatendimento

-

Toxicidade do trato gastrointestinal

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