Mieloproliferative sykdommer: Hva er denne prognosen

Hva er myeloproliferative sykdommer

article904.jpg.

Ikke alle mennesker har en ide om hva myeloproliferativ sykdom er. Men de som har møtt denne patologien, vet absolutt alt om det.

Dette skyldes at slike mennesker blir tvunget gjennom en spesialist og opprettholder helsen med narkotika. Tross alt er det ikke så lett å selvstendig kjempe mot forstyrrelser i beinmarget, som produserer stammer blodceller mer enn nødvendig.

Beskrivelse av patologi

Kronisk myeloliferativ blodsykdom tilhører gruppen av patologier karakterisert ved overdreven produksjon av blodplater, erytrocytter, leukocytter.

I normal tilstand produseres stammen umodne celler. Over tid oppstår deres modning, de forvandles til fullverdig. Inchange, i sin tur, danner tre typer:

Trombocyter
  • blodplater som bidrar til å hindre blødning ved å danne blodpropper;
  • Erytrocytter, som er involvert i transport av oksygen og næringsstoffer til alle vitale organer og vev i menneskekroppen;
  • Leukocytter som er ansvarlige for å gi en beskyttende respons i kampen mot smittsomme sykdommer eller andre patologier.

Før transformasjonen oppstår, utvikler stamceller i flere stadier. Ved manifestasjon av myeloproliferativ sykdom, forvandles deres store mengde til en type formet blodelement. Som regel skjer progresjonen av patologi i et lavt tempo.

Hos pasienter som har en slik lignelse, øker risikoen for blodkvaliteten betydelig og hemorragiske komplikasjoner.

Myeloproliferative sykdommer i de fleste tilfeller observeres hos menn over 40 år. Kvinner i en slik tilstand er betydelig mindre . Disse former for sykdommer er ukarakteristiske for personer under den tjuende alderen, barn har bare isolerte tilfeller.

Typer av patologier

Etter type sykdom er følgende klassifisering av myeloproliferative sykdommer preget:

  • Sant polycytemi. Det er preget av et overskudd av erytrocytter, som et resultat av hvilket blodtykkelse observeres. Å være i store mengder begynner disse cellene å samle seg i milten, mot bakgrunnen som den øker i størrelse. I tillegg er blødningen og dannelsen av blodpropper i fartøy mulig. Slike brudd bidrar til hjerneslag eller infarkt. Men til tross for enda et slikt mulig utfall, fortsetter du i en godartet form og har større overlevelse i forhold til resten av patologiene.
  • Essential trombocytose er en stor mengde blodplater.
  • Kronisk form for myelolekose. Med denne patologien i beinmargen oppstår overdreven opphopning av leukocytter.
  • Eosinofil leukemi er preget av et overdreven innhold av eosinofiler, som er en av de typer leukocytter. Kamp med smittsomme sykdommer provosert av visse typer parasitter og er ansvarlige for allergiske reaksjoner av kroppen til stimuli.
  • Idiopatisk myelofibrose. Det er en generasjon av patologiske ensartede elementer, gradvis erstatning av beinmargsfibret stoff.
  • Kronisk nøytrofilt leukemi. Stamceller danner nøytrofiler som er ansvarlige for kampen mot smittsomme patologier. Utvikler seg sakte.

Alle patologier kan gå til leukemi av akutt form.

Utviklingsstadier

Myeloproliferative syndrom har ikke et standard staging system, som brukes til å identifisere graden av utvikling av tumorformasjoner. Valget av behandlingsmetode utføres avhengig av hvilken type patologi i pasienten.

3 hovedveier er preget av hvilken tumorprosessen gjelder for menneskekroppen:

Blodceller
  1. Penetrasjon av sunt vev.
  2. Lymfogen bane. Patogen celle som kommer inn i andre systemer og organer skjer gjennom lymfatiske kar.
  3. Hematogen. Når du trenger inn i sirkulasjonssystemet, faller ondartede elementer med blodstrømmen i sunne stoffer.

Når den tredje distribusjonsveien er notert, øker sannsynligheten for dannelsen av sekundære typen tumorer. Denne prosessen ble kalt "metastasation".

Karakteristiske tegn

Det kliniske bildet av hver av sykdommene vil manifestere seg på forskjellige måter. Imidlertid er vanlige vanlige symptomer som er karakteristiske for alle myeloproliferative patologier preget. Disse inkluderer:

Mannlig sliten
  • utmattelse;
  • Hurtig tap i vekt, opp til anoreksi;
  • tinnitus;
  • forstyrret bevissthet;
  • predisposisjon til blåmerker;
  • mulig blødning;
  • symptomer på trombose;
  • opphovning;
  • smerte i leddene;
  • Smertefulle følelser i magen og venstre underarm.

Pasienten kan ha slike tegn som:

  • blødning;
  • Pallor hud;
  • øke leveren eller miltet;
  • Hyrde;
  • Feber ledsaget av manifestasjonen av flekkene i en lilla farge på lemmer og ansikt.

Bare inspeksjonen vil tillate oss å evaluere den generelle staten, samt identifisere eventuelle patologiske avvik som ikke samsvarer med normen for en sunn kropp.

Diagnostiske hendelser

For å danne en diagnose av "myeloproliferative syndrom", er en omfattende undersøkelse nødvendig, som skal inneholde ulike forskningsmetoder og biopsi.

Laboratorie diagnostikk inkluderer:

  • utfører mikroskopi smøre;
  • passerer en generell blodprøve;
  • cytogenetisk analyse som bestemmer nivået av endringer i pH-kromosomene;
  • Polymerase kjedereaksjon.

Biopsi og aspirasjon er ikke mulig i alle tilfeller . Prosedyren er å introdusere nålen til brystbenet for å ta en prøve av blod og beinvev. Studien av de oppnådde materialene gjør at du kan bestemme tilstedeværelsen av patologiske elementer.

biopsi

Med en bekreftet diagnose bør pasientene observeres i hematologen gjennom livet.

Hvordan behandles myeloproliferative sykdommer

For tiden brukes flere terapeutiske metoder til å behandle slike sykdommer. Valget av en eller annen variant avhenger av pasientens generelle tilstand og alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner. Behandlingen er mulig på en vanlig måte, gjentatte ganger påvist i praksis eller eksperimentell når et nytt middel påføres.

Blant de mest brukte metodene er allokert som følger:

  1. Phlebotomy. Med denne metoden blir blod tatt fra venen. Deretter sendes materialet til et biokjemi eller en samlet analyse. Ved behandling av myeloproliferativ sykdom vil hovedoppgaven være å redusere nivået på erytrocytter.
  2. Aperes blodplate. Denne metoden ligner den forrige, den eneste forskjellen er at handlinger sendes for å redusere antallet blodplater som bruker utstyret som er beregnet for dette. Essensen av metoden er som følger: Pasientens blod føres gjennom den såkalte separatoren. I renset form er det påvirket av pasienten.
  3. Kjemoterapi. Det innebærer bruk av narkotika av den cytostatiske gruppen. De påvirker effektivt tumorceller, til resultatet som eliminerer dem og forhindrer utviklingen av neoplasmer. Bruken av dem er mulig oralt, intramuskulært eller intravenøst. I alle fall oppstår de aktive ingrediensene i stoffet i blodet, noe som bidrar til undertrykkelse av patologiske celler. Denne metoden kalles systemisk. På det regionale legemidlet blir introdusert i kanalen i spinalområdet eller direkte inn i kroppen der tumorendringer oppstår.
  4. Strålebehandling. Basert på bruk av røntgen eller annen stråling som har høye frekvenser. Denne metoden bidrar til fullstendig fjerning av svulster og senker utviklingen av nye formasjoner. I medisinsk praksis brukes to typer slik behandling:
    • Utenfor kommer strålingen fra stoffet, som kastes direkte nær pasienten;
    • internt når rør, nåler og katetre fyller midler som inneholder radioaktive stoffer; Etter det settes de inn i svulsten selv eller inn i stoffet i nærheten av det.

Valget av en eller annen måte er basert på hva graden av strømning har en ondartet prosess. Hos pasienter med diagnose "myeloliferativ blodsykdom", er massen av milten utsatt for stråling.

blodoverføring
  1. Transfusjon - blodtransfusjon, preget av substitusjon av noen elementer til andre. Som et resultat, i stedet for ødeleggelse celler, mottar en person transfusjon bestående av blodplater, erytrocytter og leukocytter.
  2. Kjemoterapi med celletransplantasjon. Medisineringsverktøy er foreskrevet i høye doser, og de berørte cellene er erstattet av sunt, som er oppnådd fra pasienten eller ved donoren. Slike elementer er utsatt for frysing. Etter fullføring av kjemoterapi er dette materialet plassert i kroppen. Der er de allerede modne og danner nye celler.

Mat

I hvert tilfelle utvikles et spesielt kosthold for pasienten individuelt. Det er nødvendig i hvor få mengder kan bruke fett, salt og akutt mat. Kraften må balanseres.

Gjenopprettingsperiode

Etter at alle terapeutiske aktiviteter utføres, må pasienten være konstant under tilsyn av en spesialist, det vil si å regelmessig komme til å akseptere.

For å evaluere hvor effektiv behandlingen var, kan disse prosedyrene som ble brukt i diagnosen av sykdommen utnevnes. Først etter mottak av gjentatte resultater, kan legen stoppe, fortsette eller endre terapien som brukes på dette.

En rekke undersøkelser bør utføres konstant, selv etter slutten av hele løpet av terapeutisk prosess. Dette vil tillate deg å spore endringer i kroppen og forhindre eller oppdage gjentakelse i tide.

Prognoser

I kronisk form for sykdomsformen ved hjelp av standard terapeutiske metoder, er forventet levetid ca 5-7 år.

Ved transplantasjon er prognosen den mest gunstige. Kuret er ca 60%. Effektiviteten av denne metoden vil avhenge av patologisk fase.

Vi anbefaler på det sterkeste ikke å engasjere seg i selvmedisinering, kontakt legen din bedre. Alle materialer på nettstedet er kjent!

Metoder, tilnærminger og diagnostiske prosedyrer [9-12] Diagnostiske kriterier: Klager, historie, fysiske forskningsdata er viktig i diagnose og differensiell diagnose av kroniske myeloproliferative sykdommer, men ikke-spesifikk i forbindelse som de ikke er relatert til de diagnostiske kriteriene . Klager for IP. (Naturen av forekomsten og manifestasjonen av smertesyndrom) for svimmelhet, hodepine, nedskrivning av syn, hud kløe, angina - Plesetisk syndrom mest karakteristiske for ekte polycytemi. Klar kløe, svette, svakhet, forhøyet kroppstemperatur, bein smerte - Myeloprolifiltvic syndrom. Nb. !Pilors syndromet (fra ordet "electetisk" - full rekkevidde) - er preget av en økning i massen av sirkulerende erytrocytter, som fører til utseendet av svimmelhetsklager, hodepine, nedsatt syn, hud kløe etter vask, brennende smerte og Parestesi i fingrenees tips, angina. Når du undersøker huden og synlige slimhinner med et blått hint (positivt symptom på Cooperman). Vaskulære komplikasjoner - trombose av lokalisering, angrep av rødhet i fingrene og bena, som er ledsaget av smerte og brennende (erythrolealgia). Økningen i volumet av sirkulerende erytrocytter fører til utseendet av arteriell hypertensjon hos pasienter, som før sykdommen ikke klaget på dette symptomet, eller forverring av en eksisterende hypertensjon, som er dårlig behandlet med tradisjonelle hypotensive stoffer . Symptomene på iskemisk hjertesykdom, cerebral aterosklerose blir mer uttalt. I den tidlige fasen av sykdommen er erytrocytose merket, i benmarg-päyelosen. Siden sykdommen utvikler seg gradvis, fra begynnelsen for å formulere en diagnose foregår fra 2 til 4 år. Varigheten av dette stålet er opptil 5 år. Nb. !Myeloproliferative syndrom skyldes hyperplasiene av tre spirer av bloddannelse. Den manifesteres i form av hud, svette, svakhet, forhøyet kroppstemperatur, bein smerte. Det økte forfallet av granulocytter er ledsaget av et brudd på uratutvekslingen, som manifesteres i form av en diatemisk diatela, steinformasjon i nyrene, gikt, giktpolyartralgi. Splenomegali kan skyldes en økning i milesens sekvensere. Fysisk undersøkelse: · Ved inspeksjon: Fargen på huden er bestemt (den blå skyggen er et positivt symptom på Cooperman). Rødhet i huden. · Når palpasjon: Splenomegaly. Laboratorieforskning : · Generell blodanalyse - med en differensial telling ved hjelp av en automatisk analysator (hematokrit, teller antall retikulocyt, blodplater, gjennomsnitt av erytrocytindekser (MCV - gjennomsnittlig volum av erytrocyt, MCH-gjennomsnittlig hemoglobininnhold i rød blodcelle, RDW - bredden på fordelingen av erytrocytter i volum)); Studie av morfologi av røde blodlegemer, blodplater, nøytrofiler. · мOlocular-genetisk studie av perifert blod - Bestemmelse av allelastisk masse Mutant JAK2 V617F og "Wild" Typer av JAK2-gener i sanntids PCR. · Cytologisk studie av benmarg aspirat - Tre-trinns hyperplasi (Päylose): En økning i spredning av elementer av erytroid, granulocytiske, megacariocytiske spirer av myelopopower. · Standard cytogenetisk studie av blod / benmarg - For differensial diagnose med PH-positiv MPZ. Instrumental forskning : · Abdominal ultralyd - Med bestemmelsen av milten av milten, for å eliminere utviklingen av stillhetsinfarkt, trombose i portalen-venen. · Tinpalobiopia benmarg med histologisk vurdering og histokemiske studier Å identifisere reticulin og kollagen fibrose; Det er også nødvendig å vurdere effekten av terapi, progresjon og transformasjon av sykdommen. Å sammenligne med det histologiske bildet i debut av sykdommen (før behandling). Indikasjoner for konsulentfirmaer : · Konsultasjoner av andre smale spesialister - ved vitnesbyrd. Diagnostisk algoritme [9-11]

© Forfatter: Soldatenkov Ilya Vitalevich, Doktor i den terapeutiske avdelingen, spesielt for V. Visidofo.ru (om forfatterne)

Myeloliferativ sykdom (MPZ) er en ganske sjelden hematonkologisk patologi der Red benmarg produserer overdreven blodceller . Denne farlige sykdommen bærer en alvorlig trussel mot menneskelivet. "Melo" betyr "benmarg", og proliferasjon er "rask divisjon". Sykdommen utvikler seg oftere hos menn 40-50 år. Blant barn og kvinner er det isolerte tilfeller av sykdom. Personer som har dårlig arvelighet på utviklingen av onkopatologi av bloddannende organer utgjør en risikogruppe.

Normalt produseres umodne stamceller i den svampete substansen av beinmarget i hulrommet i store bein i skjelettet. Gradvis modner de og forvandles til fullverdige ensartede elementer:

  • Erytrocytter som leverer oksygen til organer og vev,
  • leukocytter som beskytter kroppen mot smittsomme agenter og andre fremmede stoffer
  • Blodplater danner blodpropper og stopper blødning.

Modning av blodformede blodelementer

Hvis en person har en myeloproliferativ sykdom i blodet, er cellene ute av stand til å utføre sine funksjoner. Stamceller i patologi konverteres ofte bare til en type ensartede elementer. Den patologiske prosessen er preget av langsom progresjon.

Myeloliferativ sykdom er et kollektivt konsept som innbefatter en gruppe hemoblastose, som er preget av en unormal vekst av beinmarginale strukturer som er ansvarlige for dannelsen av blodceller. Flere store former for MPZ er isolert, under hvilke forskjellige cellulære elementer påvirkes:

  1. Sant polycytemi
  2. Essential trombocytemier,
  3. Kronisk myelolomicose.

Disse skjemaene har generelle tegn og kalles "klassisk". De er oftest funnet. Personer som mottar riktig behandling, ikke pålegg ingen klager. Kliniske manifestasjoner av sykdommen er minimal eller helt fraværende i lang tid. Personer med MPZ er tvunget til å observere legen med en lege og ta medisiner som støtter helse på det optimale nivået. Det er umulig å selvsagt takle benmargsysfunksjonen. I fravær av tilstrekkelig behandling fører patologi til utviklingen av trombohemorgiske komplikasjoner.

Årsaker

Eksempel Jak2-mutasjoner for ekte polycytemi (overskudd av erytrocytter)

I hjertet av MPZ ligger Ervervet  Genmutasjon på grunn av påvirkning av negative eksterne eller interne faktorer. Mutasjon av MPL og JAK 2-gener fører til skade på DNA av en hematopoietisk celle, som gir begynnelsen til alle typer cellulære elementer. En unormalt endret blastform kjøper negative funksjoner - slutter å utvikle seg, ikke modner helt, det er ikke selvsuite, men er kontinuerlig delt og genererer mange kloner. Det er derfor MPZ kalles klonal. Kloner forblir også på det første utviklingsnivået og har en fullt utifferentiert struktur. Det kan bli skadet som en, så umiddelbart flere spirer av bloddannelse.

Som et resultat øker antallet erytrocyt, blodplater og leukocytt-type celler i beinmargen. Som de akkumuleres i blodet, forverrer de pasientens velvære. Arten av patologien, dets symptomer og prognosen avhenger av hvilken spire. MPS-skjemaer preges av langsom utvikling. Hvis sykdommen ble avslørt på et tidlig stadium, har pasienten enhver sjanse til å oppnå en motstandsdyktig.

Årsakene som forårsaket mutasjonsprosesser forblir helt uutforsket. Noen forskere tilhører dem negative miljøfaktorer, andre - feil i celledeling. MPZ er ikke arvelig . Genmutasjoner kan oppstå i hele det menneskelige liv. De kalles kjøpt. Risikoen for å utvikle patologi øker med alderen. Personer over 50 år må være nøye relatert til helse, og når mistenkelige symptomer ser ut til å håndtere hematolog. Sannsynligheten for utviklingen av sykdom øker under påvirkning av risikofaktorer - bestråling og kjemikalier som har toksisk innflytelse på kroppen.

Klassifisering

Myeloproliferative sykdommer har en kode på ICD 10 - D47.1. Ved den type strømning er de delt inn i akutt og kronisk. Den første gruppen inneholder de mest aggressive og raske progressive plager, slående hovedsakelig unge mennesker. Konsernet med kroniske myeloproliferative sykdommer inkluderer langsomt utvikling av patologier med en relativt gunstig prognose og fremkommer blant eldre.

Avhengig av den berørte bloddannelsespiren, er følgende former for prosessen skilting:

  • Sant polycytemi - Hyperproduksjon av røde blodlegemer og blodtykkelse. Erytrocytter er forsinket i milten, Splenomegaly utvikler seg. Hos pasienter er det tegn på trombohemorrhagisk syndrom, risikoen for at slag og hjerteinfarkt øker. Generelt er dette skjemaet preget av en godstrekstrøm. Sammenlignet med andre typer MPZ, er det preget av høy overlevelse.
  • Essential trombocytose - Livstruende tilstand hvor den styrket dannelsen av blodplateceller oppstår.
  • Kronisk myelolomicose - Malignen sykdom preget av fortrinnsvis skade på granulocytisk spiren og utseendet på utifferentierte leukocytter i blodet.
  • Eosinofil leukemi - Forbedret vekst og skade på eosinofiler, som forholder seg til leukocytceller. Samtidig blir de viktigste funksjonene brutt - kampen mot infeksjon og immunresponsen mot potensielle allergener.
  • Myelofibrose. - Utdanning i benmarget av patologisk modifiserte celler med utskifting av funksjonelt vev med bindevevsfibre.
  • Kronisk nøytrofilt leukemi - Dannelsen av umodne nøytrofiler som slutter å beskytte kroppen mot patogener.

Klassifiseringen av MPZ er viktig for diagnosen av onkologiske sykdommer i bloddannelsesorganene. Med sin hjelp kan hematologer-onkologer lett bestemme typen av dannet patologi og velge en pasient som er tilstrekkelig terapi som kan redde livet.

Video: Forelesning etter klassifisering og patogenesen HDPZ

Utvikling og symptomer

Det er tre måter å formidle sykdommen i kroppen:

  1. Lymfogene - unormale strukturer trenger inn i de indre organene på lymfekar.
  2. Hematogen - penetrasjon av modifiserte celler til sunne vev i blodet.
  3. Implantasjon - spiring av berørte blastformer i nærliggende organer og nærliggende stoffer.

Hematogenspredningen av ondartede celler anses som den farligste. Slike pasienter, sammen med terapeutiske aktiviteter, gjennomfører dynamisk observasjon av de indre organers funksjon. Denne typen patologi gir metastase i de fjerneste områdene i menneskekroppen, som fører til dannelsen av sekundær onkologisk foci.

Det kliniske bildet av MPZ avhenger av den spesifikke formen av prosessen, ledsaget av veksten av blodfremstillet benmargsvev og overdreven opptak til blodet av atypiske blodceller som stoppet i deres utvikling. Hver type sykdom er karakteristisk for karakteristiske symptomer. Men det er vanlige vanlige symptomer. Dette er tegn på anemi eller trombose:

  • ikke passerer svakhet, rask tretthet, forfall av krefter,
  • Mangel på appetitt og vekttap,
  • Støy i ører og svimmelhet,
  • permanent bevissthet
  • desorientering i tid og rom,
  • Hematomer på kroppen
  • Hyppig blødning og blødning,
  • Eyeflow av stoffer og artralgi,
  • magesmerter
  • hudpallor
  • hepatosplegaly
  • Pletics ("heltid"),
  • feber.

Dette er en generell symptomativ som oppstår fra en hvilken som helst form for MPZ. Det er også spesifikke manifestasjoner som er karakteristiske for hver av dem.

  1. Tegn typisk for polycytemi : Hepatomegali og splenomegali, hudhyperemi, hypertensjon, nattsvette, hodepine, hud kløe, diplopi, visjon om syn, nummenhet og brennende i trinn, saging og alvorlighetsgrad i venstre hypokondrium.

    Manifestasjoner av polycytemi

  2. Essential trombocytemi Den manifesteres av svimmelhet og forkorrupte stater, smerte i brystet, pulserende smerter i børster eller føtter, cephalgia, nummenhet i halvparten av kroppen, ulastelig og vag tale, neseblødning, hematuri, blod i avføring.

    Blodmaleri under trombocytemi

  3. Tegn på myelofibrose : Kortpustethet, svakhet, hudpall, magesmerter, vekttap, hepatospleGegali, belønning, hyperhydrose, feber, smerte i bein og ledd.
  4. Kronisk myelolomicose I de første stadiene fortsetter asymptomatisk. Etter en stund vises pasientene raskt tretthet, svette, tyngde i hypokondriumet til venstre, kortpustethet, epigastrisk smerte etter måltid, hud kløe, varme, ledd smerte, skarp svakhet, vekttap, tegn på hemorragisk syndrom, regional lymfadenitt , parirer, nerveinfiltrering.

    Total klinikk leukemi.

Diagnostikk

Symptomene på MPZ er grunnlaget for pasienten til pasienten med diagnostiske prosedyrer som gjør at du kan bekrefte eller motbevise tilstedeværelsen av prosessen, og også finne ut hvilken patologien til bloddannelsesorganene fortsetter.

Undersøkelsen starter med en undersøkelse og samling av historie. Legene klargjør hvilken livsstil pasienten, om det er destruktive avhengighet, hvilke sykdommer som ledet og hva som ble behandlet. Inspeksjon av pasienten - Bestemmelse av den generelle tilstanden og identifiseringen av tegn som vanligvis er fraværende hos friske mennesker.

Laboratorie Diagnostics of the MPZ er å utføre en rekke studier og tester:

  • Hemogrammet er beregnet leukocytformel, som bestemmer antall erytrocytter, blodplater, hemoglobinnivåer, hematokrit.
  • Mikroskopi av perifert blod Smøre - deteksjon av blastøse former.
  • Tanken bestemmer leverandørens funksjonelle tilstand og andre indre organer.
  • Myelogrammet er resultatet av mikroskopien av benmargs smøret, som reflekterer den kvalitative og kvantitative sammensetningen av nukleusholdige cellene i myeloidvev.

    PCTC for myelogram

  • Den cytogenetiske analysen av beinmarginale strukturer og cellulære elementer lar deg bestemme det høye innholdet i atypiske celler.
  • Molekylær genetisk studie - Identifikasjon av patologiske endringer i kromosomer. Tilstedeværelsen av JAK 2-mutasjon er hovedkriteriet for diagnose, og PCR er en standardmetode for diagnostisering av patologi. Identifikasjonen av et mutantgen som utvilsomt bekrefter tilstedeværelsen av en klonal sykdom og eliminerer muligheten for reaktiv erytrocytose eller trombocytose.

I tillegg til laboratorie diagnostikk er resultatene av instrumental forskning nødvendig for diagnose. Pasienter utfører en abdominal ultralyd for å bestemme graden av hepatospleGegaly. I diagnostisk komplekse tilfeller sendes de til en tomografisk studie.

Hvis pasienten er diagnostisert med "kronisk myeloproliferativ sykdom Jak 2 positiv", må han behandles. Han må være under tilsyn av en hematolog. Re-diagnostisk forskning utføres etter at behandlingen er fullført. Resultatene av laboratorieanalyser gir deg mulighet til å avsløre sykdommenes gjentakelse og stoppe utviklingen.

Behandling

Oncohematologists foreskriver behandling med sine pasienter i henhold til resultatene av diagnostisk forskning. Det er standard terapeutiske teknikker som brukes til ulike typer MPZ. Hvis pasienten har det opprinnelige stadiet av prosessen, når det ikke er kliniske tegn, er det en dynamisk observasjon. Når de første tegn på patologi overføres direkte til behandling.

Hver pasient er valgt en individuell medisinsk teknikk i samsvar med tilstanden og graden av alvorlighetsgraden av de eksisterende lidelsene.

  1. Phlebotomy. - Regelmessig gjerdet av venøst ​​blod i en pasient, som gjør det mulig å redusere innholdet av erytrocytter i blodet. Det valgte materialet i et volum på 400-500 ml sendes til laboratoriet for utførelse av generelt kliniske og biokjemiske studier.
  2. Apferes av trombocyt - Teknikken har rettet mot å rense blod fra overflødige blodplateelementer. For dette brukes det spesielle utstyr - separatoren gjennom hvilken pasientens blod er bestått, og deretter etter rensing, blir den introdusert tilbake.
  3. Hemotransfusjonsbehandling - vanlig blodtransfusjon, der atypiske celler erstattes med sunn, donor.
  4. Immunomodulatorisk terapi - Innføring av medisinske pasienter forsterker den funksjonelle aktiviteten til immunokompetente celler og stimulerer immunsystemet som helhet. Disse stoffene brukes til å sikre at kroppen kjemper på sin egen sykdom.
  5. Kjemoterapi - Bruk av cytostatika, som er klassiske og generelt aksepterte midler for å bekjempe kreftceller. Antitumor medisiner hindrer veksten og utviklingen av neoplasmer. Det er mulig å anvende dem systemisk og regionale. I det første tilfellet administreres legemidlet parenteralt, oralt eller intramuskulært. De aktive komponentene i cytostatika trenger inn i systemet i blodet og ødelegger atypiske celler. Med regional bruk påvirker medisinen direkte på lesjonssenteret. Injeksjon er laget i ryggmargen eller patologisk modifisert organ.
  6. Personer med berørt og forstørret milt som viser strålebehandling basert på bruk av høyfrekvent stråling, for eksempel røntgen. Dette er en svært effektiv teknikk som lar deg fullt ut frigjøre organet fra tumorstrukturer. Ekstern strålebehandling - Ioniserende stråling på miltens område fra stoffet, som ligger ved siden av pasienten, intern - innføringen av et radioaktivt stoff i vevet som omgir det berørte organet.
  7. Det er også andre, mindre effektive metoder for konservativ behandling - bruken av narkotika "lenalidomid", "talidomid", som hindrer dannelsen av nye blodkar i beinmargetumoren.
  8. Kirurgisk inngrep - Splenektomi. Milden er fjernet når det økes betydelig.
  9. Pasienter kan eventuelt prøve nye behandlinger på seg selv, som er på klinisk prøvefase. Ofte gir en slik terapi gode resultater og resulterer i noen tilfeller til langsiktig remisjon.
  10. Beinmargstransplantasjon - Den eneste metoden som fullt ut kan kurere pasienten. Celltransplantasjon er en erstatning av atypiske celler fulle, som er tatt fra pasienten eller donoren. Cellulære elementer er frosset, og etter kjemoterapeutisk behandling innføres i kroppen. Denne prosedyren overføres svært alvorlig til pasienter, spesielt eldre med en rekke samtidige sykdommer. De er foreskrevet av hematologene med kompleks antitumorbehandling, som gjør at du kan oppnå en motstandsdyktig remisjon.

KM-pericatisering er det mest radikale, men også en potensielt effektiv teknikk med et vellykket resultat.

Etter at hele behandlingskurset kommer rehabiliteringsperioden. Pasienten må være under den konstante observasjonen av legen og strengt oppfylle alle reseptene. slik at kroppen kan gjenopprette organismen.

Pasientene anbefales:

  • Riktig, balansert ernæring med begrensning av fet, salt, skarpe retter og det komplette unntaket av alkohol, røyking;
  • Lange turer i frisk luft, helst i nærheten av vanngrenen;
  • Unntak av overdreven fysisk overspenning;
  • Overholdelse av dagen på dagen - full søvn, veksling av arbeid og rekreasjon.

Myeloproliferativ sykdom er en tilbakevendende prosess som er i stand til å forverre når som helst. Det er derfor alle pasientene må regelmessig besøke den behandlende legen og gjennomgå diagnostiske studier med et profylaktisk mål.

Forutsigelsen av MPZ anses bare gunstig i tilfelle av vellykket benmargstransplantasjon, som ikke er tillatt for alle pasienter. Kroniske former overføres enklere å skarpe. Forventet levetid for pasienter i dette tilfellet er 5-7 år, gjenstand for omfattende behandling. Hvis metastaser er funnet hos pasienter, blir prognosen skuffende - de dør i 6 måneder.

Video: Forelesning om opplevelsen av HMPZ-behandling

Vis alle publikasjoner merket:

Anbefalinger til leserne til Vasudinfo gir profesjonelle leger med høyere utdanning og erfaring med profilarbeid.

En av de ledende forfatterne til nettstedet vil svare på spørsmålet ditt nedenfor.

For tiden spørsmål svarer: A. Olesya Valerievna , Ph.d., lærer av medisinsk universitet

Takk Spesialist for å hjelpe eller støtte utkastet Vasudinfo kan være vilkårlig betaling med henvisning.

Innholdsfortegnelse

Nøkkelord

  • Kronisk myelolomicose
  • PH-kromosom
  • Tyrosin kinaseinhibitorer,
  • hematologi respons.
  • cytogenetisk respons
  • Molekylær Svar
  • gen BCR-ABL,
  • BCR-ABL-transkripsjon,
  • Mutasjoner BCR-ABL. ,
  • optimal svar
  • Terapifeil
  • Allogen transplantasjon av hematopoietiske stamceller.

Liste over forkortelser

Allo-TGSK - Allogen transplantasjon av hematopoietiske stamceller;

Achn - det absolutte antall nøytrofiler;

Bk - blastisk krise;

BMO - et stort molekylært svar;

VGN - Norms øvre grense;

Who - World Health Organization;

Dyp mo - dyp molekylær svar;

KSF er en granulocytisk kolonystimulerende faktor;

GSK - hematopoietiske stamceller;

DHA - ytterligere kromosomale aberrasjoner;

ITC - Tyrosin kinaseinhibitorer;

ITQ1 - inhibitorene til tyrosinkinasene i den første generasjonen;

ITQ2 - Andre generasjons tyrosinkinaseinhibitorer;

HVIS? - interferon alfa;

Mo - molekylær svar;

Minco - minimum cytogenetisk respons;

MCO - liten cytogenetisk respons;

NGN - Normens nedre grense;

Fra-PCR - Polymerase kjedereaksjon med revers transkripsjon;

PGO - en full hematologisk respons;

Fos - en full cytogenetisk respons;

PCR - Polymerase kjedereaksjon;

PCR-RV - Kvantitativ PCR i sanntid;

Sci-standard cytogenetisk studie;

CSD kardiovaskulære sykdommer

F - fase av akselerasjon;

HML - kronisk myelolomicose;

HF - kronisk fase;

Co-cytogenetisk respons;

Czzo - delvis cytogenetisk respons;

Ara-c - cytarabin;

BCR-ABL. - kimært gen, translokasjonsresultat mellom 9 og 22 kromosomer;

BCR-ABL - Protein med økt tyrosinkinaseaktivitet, produktgen BCR-ABL;

EBMT - European Bone Marrow Transplantation Society4

Eln - europeisk organisasjon for behandling av leukemi;

ESMO - European Society of Medical Oncology;

Fisk - fluorescerende hybridisering;

Er - internasjonal kvantitativ transkripsjonsnivå estimeringsskala BCR-ABL;

NCCN - US National Oncological Network;

NCI CTCAE - Toksisitetsskalaen til National Institute of US Cancer (kriterier for generell terminologi av uønskede fenomener);

PH - Philadelphia kromosom;

PH + - celler som inneholder Philadelphia kromosom;

Photr / - - celler som ikke inneholder Philadelphia kromosom;

Begreper og definisjoner

Analyse av mutasjonsgener BCR -Abl. - Analyse av punktmutasjoner Gene BCR-ABL. Sekvensering ved hjelp av sanger.

Hematologisk motstand - Mangel på hematologisk respons (ikke oppnådd eller tapt).

Hematologisk toksisitet - Reduksjon av hemoglobin, nøytropeni og trombocytopeni.

Hematologi Response, cytogenetisk respons, molekylær respons - Typer av svar som karakteriserer volumet av tumor klon under behandling av ITC og bestemt på grunnlag av resultatene av klinisk analyse av blod, cytogenetisk forskning, molekylær genetisk forskning.

Risikogruppe - Det anslås bare på tidspunktet for å diagnostisere sykdommen, før starten av behandlingen på grunnlag av prognostisk signifikante egenskaper hos pasienter med kronisk fase (HF) HML.

Ytterligere kromosomale aberreringer - Ekstra Karyotype-anomalier oppdaget med en vanlig cytogenetisk studie.

Tyrosin kinaseinhibitor. - Et stoff med selektivitet i forhold til BCR-ABL. Tyrosin kinase som brukes til behandling av HMD.

Tyrosin kinaseinhibitor. Den første generasjonen er den imatinib-forberedelsen, først utviklet for målrettet terapi av HML.

Andre generasjons tyrosinkinaseinhibitorer - Preparater med mer aktiv, sammenlignet med imatinib, eksponering for tumorklonen, designet for målrettet terapi av HML.

Klinisk (generell) blodprøve - Analyse av perifert blod med bestemmelse av leukocytnivå, hemoglobin, blodplater, blodformler (hemogrammer).

Først, andre, neste linje terapi - Alvorlighetsgrad av terapeutiske tilnærminger

Internasjonal skala - er) - Standardiseringsskala, som brukes til å representere resultatene av en molekylær genetisk studie.

Molekylær genetisk studie - Måling av genuttrykk BCR-ABL. Metoden for kvantitativ PCR i sanntid.

Interanse av terapi - Tilstedeværelsen av uønskede fenomener av terapi, som hindrer sin oppførsel i anbefalt modus.

Svikt av terapi - Kombinasjonen av egenskapene til responsen på terapien av ITC (hematologisk, cytogenetisk, molekylær genetisk), som innebærer lav sannsynlighet for langsiktig ujevn overlevelse og er en indikasjon for endring av terapi.

Optimal svar Kombinasjonen av egenskapene til responsen på ITC-behandlingen (hematologisk, cytogenetisk, molekylær genetisk), som indikerer en gunstig prognose, som forventes å være svært dagsom overlevelse og videre forventes å forbedre responsen.

Advarsel - En kombinasjon av egenskapene til responsen på ITC-behandlingen (hematologisk, cytogenetisk, molekylær genetisk), som indikerer behovet for nøye overvåkning og beredskap til å endre terapi, med tanke på de biologiske tegnene på et mer aggressivt løpet av sykdommen.

Forpliktelse til terapi - Overholdelse av pasientens anbefalinger av en spesialist.

UTIs selektivitet - Smal orientering i forhold til tumorklonen, et relativt lite antall sidemål for misbruk.

Standard cytogenetisk studie (SCI) - Cytogenetisk studie av benmarget med å telle minst 20 metafaz.

Fase kronisk myelolekose - bestemmer scenen i HML og prognosen; Det er estimert i debut av sykdommen, under progresjon, med en endring i behandlingen.

Kronisk myelolomicose - en klonal myeloliferativ sykdom som utvikler seg som følge av ondartet transformasjon i tidlige hematopoietiske stamceller, karakterisert ved forekomsten av den oppkjøpte kromosomal anomali - translokasjon T (9; 22), som et resultat av hvilket kimært oncogen dannes BCR-ABL. .

Cytogenetisk studie ved hjelp av fiskemetoden - Cytogenetisk benmargsundersøkelse av fluorescerende hybridisering in situ (fisk).

Citogenetisk motstand - Fraværet eller tapet av en cytogenetisk respons.

1. Kort informasjon

1.1. Bestemmelse

Kronisk myelolomicose (HML) - Dette er en klonal tumor sykdom på grunn av ondartet gjenfødelse av stammen hematopoietiske celler og kjennetegnes ved å øke proliferasjonen av granulocyttpiren uten å miste evnen til å differensiere, hyperplasi av myeloid vev, myeloid metaplasi av bloddannende organer assosiert med kromosomal analog translocation t (9; 22) (Q34, Q11) som følge av hvilket kimært oncogen dannes BCR-ABL.

1.2 Etiologi og patogenesen

Sykdommen etiologi er ikke installert. Rollen som ulike faktorer - ioniserende stråling, infeksjoner, toksiner diskuteres, men ikke et klart forhold ble detektert. [24] [25] [26].

Patogenetisk HML er en klonal myeloproliferativ prosess, som utvikler seg som følge av ondartet transformasjon i tidlige hematopoietiske stamceller. Forekomsten av translarasjon (9, 22) (Q34, Q11), det såkalte "Philadelphia-kromosomet" (pH-kromosom) og følgelig kimær onkogen BCR-ABL. Legg patogenesen av sykdommen. Produktgena BCR-ABL. Det er tyrosinkinase med unormalt økt aktivitet, som regulerer signaler som er ansvarlige for cellevekst, aktivering, differensiering, adhesjon og apoptose [1]. Avhengig av GAP-punktet, kan over 16 forskjellige alternativer for Transcriptabr-ABL detekteres med forskjellig molekylvekt. Den vanligste (opptil 95%) er transkriptp210, betydelig mer sjeldne og mindre karakteristiske for HML er transkripsjon190, P230. Den økte tyrosinkinaseaktiviteten til det anomaløse BCR-ABL-proteinet bestemmer ikke bare den økte multiplikasjonen av celler, men også deres fordeler for vekstsignaler, blokkerer apoptose som en mekanisme for selvdestruksjon, som et resultat av hvilken tumorblødning får en fordel over normalt og gradvis forskyver det. Som volumet av tumormassen er hevet, vises kliniske symptomer forbundet med hyperplasi av myeloidvev; I fremtiden, som genetisk ustabilitet utvikler seg, vises nye underkloner, utviklingen av sykdommen utvikler seg til Blast Transformation Phase - BC GML.

1.3 Epidemiologi

Kronisk myelolomicose (HML) er en sjelden sykdom. Ifølge en populasjonsstudie i 6 regioner i den russiske føderasjonen er forekomsten 0,7 per 100 000 voksenbefolkning. Medianalderen i voksne pasienter er 50 år gammel (fra 18 til 82), toppen av morbiditet faller i en alder av 50-59 år, men andelen unge pasienter under 40 år er signifikant: opptil 33%. Sykdommen kan detekteres i alle aldre. I 2012, i det all-russiske registeret av pasienter med HML, ble 5655 pasienter nummerert, hvorav 93,1% i HF, 6,4% i FA og 0,4% - i BC [2].

1.4. CCTV 10

C92.1. - kronisk myeloid leukemi, BCR-ABL. -Positive.

1.5 Klassifisering

Av faser av sykdommen

Under CML er 3 faser preget, noe som reflekterer graden av utviklingen av sykdommen, sykdommen kan først avsløres på et hvilket som helst trinn.

Nivået på bevis A, nivået av pålitelighet av bevis ++ [19].

  • Kronisk fase (HF) Det er den første fasen av HML og diagnostiseres i flertallet (opptil 94%) for første gang identifiserte pasienter [27]. Diagnosen HF er etablert i fravær av funksjoner i FA og BC.

  • Accelerasjonsfase (FA) Det bestemmes i 3-5% av primære pasienter med HML og er mer avansert i forhold til HF-stadiet av utviklingen av den patologiske prosessen med HML. Fa kan også utvikle seg når du utvikler sykdommen.

  • Blastic Crisis (BC) Det er den mest aggressive stadiet av HML. Debitering av sykdommer med BC er et ugunstig prognostisk tegn og observeres i 1-2% av HML-pasientene. Median forventet levetid for pasienter med BC HML er 6-12 måneder [25] [26] [5] [18].

Fasevurderingen utføres i debut av sykdommen, når den utvikler sykdommen og når du endrer terapi. Differensielle diagnostiske kriterier i PHML-fasene er vist i tabell 1.

Tabell 1.

Fase HML i henhold til Eln Classifications [19]

Fase hml.

Eln Klassifisering [19]

Kronisk

Mangel på tegn på FA eller BC

Akselerasjoner

15-29% av blastceller i perifert blod og / eller benmarg;

  • Mengde blast og promoelocytter? 30% (samtidig blast <30%);
  • Antall basofiler i blodet? 20%;
  • Vedvarende trombocytopeni <100 x 109 / l ikke relatert til terapi;
  • Noen DHA * i pH-positive celler, For terapi

Blastic Crisis

  • Tilgjengelighet i perifert blod eller i benmarg? 30% av blastcellene
  • Fremveksten av ekstremedully infiltrater av blastceller

* Ofte funnet anomalier ("stor rot") - trisomi på 8 kromosom, trisomi med pH (der (22) T (9, 22) (Q34, Q11)) kromosom, isokromosom 17 (I (17) (Q10)), trisomi på 19, og Idre (22) (Q10) T (9; 22) (Q34, Q11) [19],

Også -7 / DEL7Q og Perestroika 3 (Q26.2)) er prognostisk ugunstige, omfattende aberrasjoner, inkludert 2 DHA og mer [105]

Fa eller BC etablerer i nærvær av minst ett kriterium

Av risikogruppe for HF HML

Gruppe av risiko for HML Det er beregnet på grunnlag av prognostisk signifikante kliniske hematologiske egenskaper og estimeres hos pasienter med HF på tidspunktet for diagnosen av sykdommen, før behandlingen av behandlingen ( Nivå av bevis АNivået på bevis på bevis er 1+). ) [30] [31];

Sokal Risk Group.

  • lav risiko;

  • mellomliggende risiko;

  • høy risiko;

Gruppe av risiko for EUTOS

  • Lav risiko

  • høy risiko;

En kombinasjon av kriterier som karakteriserer risikogrupper på J.E. Sokal, og Eutos presenteres i tabell 2.

Tabell 2. Definisjon av Sokal Risk Grupper, Eutos

Skilt

SOKAL CRITERIA

EUTOS-kriterier

Alder år gammel

0,0116 * (alder - 43,4)

Selezenka (se fra under ribben)

0,0345 * (størrelsen på milten, se fra under ribben ARC - 7,51)

4 * (størrelsen på milten, se fra under ribbearben)

Blodplater (x109 / l)

0,188 * [(blodplater / 700) 2-0,563]

Blast (benmarg)

0,0887 * (% av blasts - 2.10)

Eosinofiler (Periphe. KROV

Basofiler (perifetisk)

7 x basofiler

Relativ risikoindeks

Utstiller beløp *

Sum

Risikogrupper

Lav

<0,8.

87.

mellomliggende

0,8-1,2.

Høy

> 1,2.

> 87.

* 2,72 til grad (0,0116 * (alder - 43,4) + 0,0345 * (massens størrelse, cm fra under ribben ARC - 7,51) + 0,188 * [(blodplater / 700) 2-0,563] + 0,0887 * (% av Blasts - 2,10))

2. Diagnostikk

2.1 Klager og historie

Det kliniske bildet ved HML i de fleste tilfeller kan karakteriseres av asymptomatisk strømning, den opprinnelige perioden av sykdommen hos de fleste pasienter kan strømme over en rekke år.

  1. syndrom av tumorforgiftning (svakhet, reduksjon i appetitt, vekttap, svette, underfeiltemperatur);

  2. tumor proliferasjon syndrom (smerte og følelse av tyngdekraften i venstre side med splenomegaly);

  3. anemisk syndrom (generell svakhet, kortpustethet, reduksjon av toleranse for fysisk anstrengelse, hudpall og slimhinner, takykardi);

  4. Trombotiske komplikasjoner for hypertroscopytose og

  5. Hemorragisk syndrom på grunn av trombocytopeni

Nivå av bevis А Nivået på pålitelighet av bevis er 1 ++).  

Kommentar: Kliniske symptomer på HML er ikke spesifikk, utseendet på disse syndromene er mest karakteristiske for avanserte faser av sykdommen (FA og BC). I de fleste pasienter i HF-klager og kliniske symptomer, er det ingen tegn på sykdommen på tidspunktet for diagnosen, bare endringer i den generelle blodprøven (leukocytose, myelocitantisk skift, basofile-eosinofilforening) når man utfører en profylaktisk undersøkelse eller når du åpner en lege om den andre patologien.

  1. medfølgende sykdommer;

  2. samtidig terapi;

  3. Tilstedeværelsen av Siblingov.

Nivået på bevis er nivået av pålitelighet av bevis 1+).  

Kommentar: Med tanke på det faktum at medikamentterapi for HML er utnevnt i lang tid, når man velger spekteret av tilhørende patologi, samt muligheten for inter-road-interaksjoner tas i betraktning. Søsk informasjon er nødvendig for å vurdere mulighetene for implementeringen av Allotgsk

2.2 Fysisk undersøkelse

  • Anbefalt I en fysisk undersøkelse utføres den [24] [25] [26] [27]:
  1. inspeksjon av hud og synlige slimhinner;

  2. palpasjon av perifere lymfeknuter;

  3. Bestemmelse av leveren av leveren og miltet (palpatorial, i centimeter fra kanten av ribben);

Nivået på bevis A, nivået på pålitelighet av bevis 1+.  

2.3 Lab Diagnostics.

Anbefalt Utfør laboratorieundersøkelser når du etablerer diagnosen CML [2] [3] [28] [29]:

          Obligatorisk forskning:

  1. Klinisk analyse av blod med telling leukocytformel og bestemmelse av blodplate nivåer;
  2. Standard cytogenetisk studie (SCI) av benmarget: Bekreftelse av nærvær av translokasjon T (9, 22) (Q34, Q11) (pH-kromosom). Med den ikke-informativiteten til SCI (ingen mitose, utilfredsstillende materialkvalitet) viser studiet av beinmarget av fiskemetoden: påvisning av kimært gen BCR-ABL. ;
  3. Molekylær genetisk studie av perifer blod: Bestemmelse av uttrykket av kimær transkripsjon BCR-ABL. P210 av høy kvalitet og kvantitativ PCR;
  4. I fravær av pH-kromosom og kliniske hematologiske tegn på HML, er benmargstudien vist ved fiskemetoden for å identifisere "kryptiske" (skjulte) eller variable translokasjoner (kimere gen BCR-ABL. ), som ikke kan detekteres under SCI;
  5. I fravær av et typisk transkripsjon BCR-ABL. P210 viser definisjonen av sjeldne transkripsjoner BCR-ABL. (P190, P230) og annen metode for høy kvalitet eller kvantitativ PCR;
  6. Morfologisk studie av benmargs punktering (myelogram);
  7. Blod Biokjemiske indikatorer: Generelt bilirubin, AST, ALT, LDH, urinsyre, urea, kreatin, felles protein, albumin, alkalisk fosfatase, elektrolytter (kalium, natrium, kalsium, fosfor, magnesium), amilasa, lipase, glukose, generell kolesterol, høy og lav tetthet lipider;

    Tilleggsstudier på indikasjoner  

  1. Hla-skrive i nærvær av Siblingov eller søket etter en HLA-kompatibel ikke-relevant donor i fravær av cibbles for pasienter med debut i FA eller BC; Pasienter med ugunstige prognostiske faktorer (høy risiko);

  2. Cytokjemisk studie av blodlegemer og benmarg: myeloperoxidase, lipider, PAS-reaksjon, alfa naftylterase med blastose mer enn 30%;

  3. Immunofenotyping av blastceller med blastose mer enn 30%;

  4. Histologisk studie av beinmargen (trepalobiopsi) med bestemmelse av cellularitet og grad av fibrose under cytopeni;

    Bevisnivået er nivået av pålitelighet av bevis 1 ++  .

    Kommentarer : Diagnosen HML er etablert med den obligatoriske oppdagelsen av pH-kromosom og / eller kimært gen for å estimere HML-fase- og risikogruppen, det er nødvendig å sette pris på resultatene av en generell blodprøve, myelogrammer. I Fa og BC, HML, hos pasienter med ugunstige fabrikker om prognosen, er det nødvendig å umiddelbart bestemme søket etter HLA-kompatibel donor og implementering av Allo TGSC.

2.4 Instrumental Diagnostics.

  1. Ultralyd undersøkelse av bukorganene: lever, milt, dimensjoner av perifere lymfeknuter;

  2. EKG-standard i 12 ledere (med definisjon QTCB, QTCF);

  3. Røntgen av organene i brysthulen;

  4. Ultralyd av bukspyttkjertelen; nyrer, skjoldbruskkjertel, små bekkenorganer;

    Bevisnivå B, nivå av pålitelighet av bevis 1+

Kommentarer : Disse studiene anbefales hvis det er indikasjoner. Når du velger terapi, bør spesiell oppmerksomhet betales til vurderingen av kardiovaskulære risikoer. Ifølge vitnesbyrdet kan et kryss av en ankel-Brachic-indeks tildeles, vaskulær ultralyd for å bestemme aterosklerotiske endringer.

2.5 Andre diagnostikk

Anbefalt Vurder den samtidige patologien når du velger terapi hos pasienter med HML [24] [25] [26] [27].

Nivået på bevis B, nivået av pålitelighet av bevis 1+.  

Kommentar: Til dette formål kan konsultasjoner av spesialister konsulteres: kardiolog, endokrinolog, gynekolog, andre spesialister, hvis det er indikasjoner. Spesiell oppmerksomhet bør betales til vurderingen av kardiovaskulære risikoer.

3. Behandling

3.1 Konservativ behandling

ЦGran av moderne HML-terapi er maksimal undertrykkelse av en pH-positiv tumorklon, som hindrer utviklingen av motstand og gir langsiktig overlevelse i god livskvalitet. Hovedinnretningen for terapi og behandlingsstandarden er for tiden behandling av ITC. Disse legemidlene har en målrettet mekanisme (målrettet) på BCR-ABL-positive tumorceller og skal tilordnes alle pasienter etter å ha bekreftet diagnosen HML. Mekanismen for drift av ITC skyldes blokkering av ATP-bindende lomme i BCR-ABL-molekylet, som ber om BCR-ABL-proteinet av tyrosinbinaseaktivitet, som gir tumorceller en proliferativ fordel.

Overholdelse av prinsippet om kontinuerlig og kontinuerlig innvirkning på tumorklonen er grunnlaget for behandlingseffektiviteten. Pauser i resepsjonen kan bidra til å redusere effektiviteten av terapi og progresjon av sykdommen. Regelmessig kontroll av resultatene av behandlingen med cytogenetiske og molekylære genetiske metoder, rettidig evaluering av responsen og bytte til neste behandlingslinje er grunnleggende for å forhindre utvikling av motstand på CML [13] [14] [15] [16]. Allogen transplantasjon av hematopoietiske stamceller (Alllo-TGSC) anses for pasienter med HF HF med en høyrisikogruppeprogresjon, hos pasienter med svikt i behandlingen av den første linjen, samt i avanserte GML-faser.

  • Anbefalt ITC-terapi i kontinuerlig modus - daglig, lang, konstant. Den opprinnelige dosen av det er ikke avhengig av gulv, kroppsvekt, vekst, pasientløp. Mottak av ITC kan startes på et hvilket som helst antall leukocytter [2] [28] [29] [34] [35] [36] [37].

Nivå av bevis a, nivå av pålitelighet av bevis 1 ++ .

Kommentar: Klart vitnesbyrd om sikker opphør av ITCs terapi i klinisk praksis er ennå ikke utviklet, observasjon uten behandling utføres kun innenfor rammen av kliniske studier hos pasienter med stabil dyp MO. Redusere dosen og pausene er kun tillatt med utviklingen av toksisitetsfenomen 3-4 grader. Med de konstante effektene av ITC, reduksjonen av tumorklonen og gjenopprettelsen av normal hematopois, reduseres risikoen for sykdommenes fremgang, overlevelse av pasientens overlevelse øker. Å oppnå en komplett cytogenetisk respons (FOS) og en stor molekylær respons (BMO) er et gunstig prognostisk tegn på langsiktig overlevelse uten progresjon som er utsatt for konstant terapi.

Definisjonene av en hematologisk cytogenetisk, molekylær respons for behandling av ITC hos pasienter med HML presenteres i tabell 3.

Tabell 3. Typer av respons på terapien av ITC med HML

Utsikt over svaret

Definisjon

Hematologisk (Klinisk hematologi)

Full (PGO)

Leukocytter mindre enn 10x109 / l

Basofiler mindre enn 5%

I hemogrammet er det ingen myelocytter, promoelocytter, myeloblaster

Blodplater mindre enn 450x109 / l

Milen er ikke palpable

Cytogenetic. 1

Full (FOS)

PH-kromosom i metafaser er ikke bestemt (pH + 0%)

Delvis (CZCO) 2

PH-kromosom 1-35% metafaz (pH + 1-35%)

Liten (MCO)

PH-kromosom i 36-65% metafaz (pH + 36-65%)

Minimum (mixo)

PH-kromosom i 66-95% metafaz (pH + 66-95%)

Mangel på (ikke sentral)

PH-kromosom i mer enn 95% metafaz (pH +> 95%)

Molekylær 3

BMO (MO3.0)

BCR-ABL / ABL-forholdet? 0,1% og> 0,01% på internasjonal skala (er)

DEEP MO

Mo4.0.

RATIO BCR-ABL / ABL? 0,01 og> 0,0032% på internasjonal skala (er) eller et ubestemt BCR-ABL-nivå med ABL? 1000

Mo4.5.

Forhold BCR-ABL / ABL? 0,0032% og> 0,001% på internasjonal skala (er) eller et ubestemt BCR-ABL-nivå med ABL? 32000

Mo5.0.

Forhold BCR-ABL / ABL? 0,001% på internasjonal skala (er) eller et ubestemt BCR-ABL-nivå med ABL? 10000

1. Hvis SCI er ikke-informativ, kan definisjonen av en komplett cytogenetisk respons være basert på resultatene av fisk (en analyse av minst 200 kjerner) Antallet av celler som bærer kimært gen ikke overstiger 1%.

2. Delvis cytogenetisk respons og en komplett cytogenetisk respons er inkludert i begrepet en stor cytogenetisk respons (BCC - Ph + 0-35%).

3. For å standardisere resultatene, kreves omregning av hvert resultat i internasjonal skala (er). For å ekskludere intrabslatorisk variabilitet, er det mindre enn 1 logg (mindre enn 10 ganger fra forrige verdi) behovsbekreftelse når det blir re-analyse.

Forberedelser for HML-terapi og doseringsmodus

I den russiske føderasjonen for behandling av HMLs for øyeblikket registrert med ITC i den første generasjonen IMATINIB ** og ITC2 Nilotinib **, Dazatinib **, Bostutinib. De tre første legemidlene brukes i den første, andre behandlingslinjen og etter feilen i to terapinjer, bosutinib - i den andre behandlingslinjen og etter sviktet i to terapinjer. Valget av ITC utføres med hensyn til samtidig patologi, mutasjonell status, fasen av HML.

Nivå av bevis a, nivå av pålitelighet av bevis 1 ++ .

Kommentarer: Imatinib - ITC av den første generasjonen, med selektivitet for BCR-ABL-tyrosinkinase, er også i stand til å hemme C-kit, PDGFR-kinaseaktivitet. Ved bruk av imatinib er den totale overlevelsesraten med 8 år 85%, overlevelsesraten uten fremgang til FA og BC er 92%, frekvensen av sykdomsprogresjon ved 5-8 års behandling overstiger ikke 0,5%. Det store molekylære svaret (BMO) kan oppnås fra 86% av pasientene. De fleste pasienter beholder en god livskvalitet og evne til å jobbe

Immatureba-dosen er 400 mg per dag for CF og 600 mg per dag for FA og BC [38]. Legemidlet anbefales å ta under måltider, og plukke opp et fullt glass vann. Doser av stoffet avhengig av HML-fasen er vist i tabell 5.

Redusert dose må utføres i utviklingen av toksisitetsfenomener.

Helt av pasienter er den klinisk signifikante effekten av terapibehandling imatinib ikke oppnådd eller skjer, det vil si motstand mot behandling [8] [3] [9] [5] utvikler [7]. Hos pasienter med umodne motstand og intoleranse er det effektivt å bruke ITK2 i den andre terapiens andre linje [10] [11] [12]. Forbedring av imatinib-dosen med ineffektiviteten til standarddosen av stoffet kan være effektivt i en del av pasientene med cytogenetisk motstand; Effektiviteten av å øke imatinib-dosen i fravær av PGO er ekstremt lavt [112.113.114]. Tatt i betraktning at fordelen av å endre terapi på ITC2 er unikt bevist før en økning i imatinib-dosen [115], bør en økning i imatinib-dosen betraktes som et midlertidig tiltak før avtalen av ITQ2 eller oppførselen til Allotgsk.

Tabell 4. Dosenivåer Imatiniba.

Dose

Hml HF.

Hml fa og bk

Start dose

400 mg / dag

600 mg / dag

Raising dose (+1)

600 mg / dag

800 mg / dag

Løft dosen (+2)

800 mg / dag

Doseringsreduksjon (-1)

300 mg / dag

400 mg / dag

Nivå av bevis a, nivå av pålitelighet av bevis 1 ++ [39] [40] [41] [42].

Kommentarer: Nilotinib er en kraftig, høy-selektiv BCR-ABL-tyrosinkinaseinhibitor. Den har større affinitet for BCR-ABL-Tyrrosinkinase sammenlignet med imatinib, aktiv i forhold til mutant former BCR-produseres i form av kapsler ved 150 og 200 mg. I den første terapi er det vist pasienter med HF HML i startdosen på 600 mg / dag og i en dose på 800 mg / dag i FA. I den andre terapi er nilotinib foreskrevet i en dose på 800 mg / dag i HF og FA [41]. Uavhengig av HML-fasen, utføres mottaket 2 ganger om dagen i like doser (300 mg eller 400 mg) med et intervall på ca. 12 timer. Legemidlet anbefales strengt på tom mage, siden maten øker biotilgjengeligheten betydelig (opptil 80%), noe som fører til økning i konsentrasjonen av nilotinib i plasma. Ta stoffet ikke tidligere enn 2 timer etter måltider, etter å ha tatt nilotinib mat til å akseptere ikke tidligere enn 1 time. Kapsler bør presses med nok vann.

Med utviklingen av giftige fenomener kan dosen av nilotinib reduseres til 300 mg 2 ganger daglig eller 400 mg 1 gang per dag (Tabell 6). Økningen i dosen fra 600 til 800 mg kan føre til en forbedring i cytogenetisk eller MO, men disse resultatene oppnås på et lite antall pasienter, med en liten observasjons varighet, derfor er det tilstrekkelig grunn til å anbefale en økning i Dosen av nilotinib i motstanden mot standarddosen av legemidlet.

Nivå av bevis a, nivå av pålitelighet av bevis 1 ++ .

Kommentarer : Dasatinib er et multifunksjonsmiddel som samhandler med mange tyrosinkinase og ikke-syndoseproteiner. Dazatinib hemmer følgende tyrosinkinaser: BCR-ABL og SRC-familier (SRC, LCK, YES, FYN), C-KIT, EPHA2, PDGFR?, PDGFR? In vitro er aktiv i in vitro mutant former hemmer veksten av cellelinjer med BCR-ABL hyperuttrykk, aktivering av alternative onkogene baner, inkludert kinaser av SRC-familien (Lyn, HCK) [43]. Muligheten for dasatinib er vist å trenge inn i blodhematorephaliacbarrieren [44].

Dasatinib er produsert i form av tabletter på 20, 50, 70 og 100 mg. Den anbefalte dosen av dasatinib for HF er 100 mg / dag, og for FA og BC 140 mg / dag. Når toksisitetsfenomenet av dose dose av dasatinib pasienter i HF kan reduseres til 80 mg 1 gang per dag, pasienter i FA og BC opp til 100 mg x 1 gang per dag, med re-episoder av toksisitet opptil 80 mg / dag (Tabell 6). Data om effektiviteten av økende dose dosatinib til 140 mg / d med motstand mot standarddosen er ikke. I denne forbindelse, i klinisk praksis, er en økning i dosen av stoffet upassende.

Bevisnivået er nivået av pålitelighet av bevis 1 ++ .

Kommentarer: Bozutinib-inhibitor BCR-ABL-kinase, samt kinaser av SRC-familien, inkludert SRC, Lyn og HCK. Legemidlet har en minimal inhibitorisk aktivitet for PDGFR-reseptorer og en frigjøringsform - en pille for oral administrering på 100 og 500 mg. Standarddose - 500 mg per dag.

I tilfelle av uønskede fenomener som hindrer videreføring av terapi i en standarddose, kan dosen reduseres til 400 og 300 mg 1 gang per dag (tabell 5). Det er ingen data om effektiviteten av å øke dosen av bostutinib med ineffektiviteten til standarddosen av stoffet, så økningen i doser er upassende.

Tabell 5. Doser av nilotinib, dazatinib og bozutinib

Dose

Nilotinib.

Dazatinib.

Bostutinib.

1. linje terapi HF

2. linje av terapi HF og FA

1. linje og 2dre HF Therapy Line

1. linje og 2. linje terapi FA og BC

2. og påfølgende behandlingslinjer HML HF, FA og BC

Start dose

600 mg per dag - (300 mg x 2 ganger i dag)

800 mg per dag (400 mg x 2 ganger i dag)

100 mg x 1 gang per dag

140 mg x 1 gang per dag

500mg x1raz i retten

Doseringsreduksjon (-1)

400 mg x 1 gang per dag

600 mg per dag (300 mg x 2 ganger i dag)

80 mg x 1 gang per dag

100 mg x 1 gang per dag

400mg x1raz i retten

Doseringsreduksjon (-2)

400 mg x 1 gang per dag

50 mg x 1 gang per dag

80 mg x 1 gang per dag

300 mg x1 ganger i dag

Den første terapi av ITC-pasienter HML

Nivå av bevis a, nivå av pålitelighet av bevis 1 ++

Kommentarer : Bruken av ITQ2 (nilotinib, dazatinib) i den første behandlingslinjen er pålitelig mer effektivt sammenlignet med imatinib for å redusere sannsynligheten for HML-progression og en høyere frekvens for å oppnå dybde, i tidligere tid. . Bytte nilotinib i første linje i en dose på 600 mg / dag tillatt etter 2 års behandling for å oppnå BMO hos 71% av pasientene sammenlignet med å oppnå BMOS oppnåelse hos 44% av pasientene som fikk imatinib 400 mg / dag. Med 5 års terapi ble dyp MO4.5 oppnådd hos 54% av pasientene i nilotinib-gruppen på 600 mg / dag i sammenligning med 31% av pasientene i den imatinib-gruppen [45] [18]. En sammenligning av dazatinib i en dose på 100 mg / dag med imatinib i en dose på 400 mg / dag i første linje, viste også en fordel i å oppnå BMO til 2 års behandling: hos 64% av pasientene som fikk dasatinib og i 46 % av pasientene med imatinib terapi [17].

Nilotinib og dazatinib gir en høyere frekvens av prestasjon MO; og MO4.5 sammenlignet med imatinib [67], som kan øke antall pasienter klar i perspektiv på kontrollert observasjon uten behandling. Med 5 års behandling ble dyp MO4.5 oppnådd hos 42% av pasientene i dasatinib-gruppen i sammenligning med 33% av pasientene i den imatinib-gruppen [49, 111].

Samtidig krever muligheten for å utvikle bivirkninger (for eksempel okklusjon av perifere fartøy ved bruk av nilotinib, utviklingen av pleural effusjon under langsiktig terapi av dazatinib) estimering av relevante risikofaktorer hos pasienter [55] [ 12] [56] [68]. Imatinibe toksisitetsprofilen er trygg, erfaring i den første behandlingslinjen er den lengste. Det er også det rimeligste stoffet i dag. Men sannsynligheten for den raske oppnåelsen av BMOS og Deep Mo sammenlignet med ITQ2 er lavere, er kvitteringen mulig å forvente bare med en lang behandlingsperiode [66] [67]. Imatinib kan være optimal terapi for pasienter med lav risikogruppe, pasienter over 60 år, og / eller pasienter med tilhørende sykdommer som begrenser tildelingen av ITQ2.

Den andre og følgende linjer med terapi av ITC av pasienter med HML.

Nivå av bevis a, nivå av pålitelighet av bevis 1 ++ .

Kommentarer : Bruken av ITC2 i den andre linjen av behandlingen av HML er effektiv både i intoleranse og umodne motstand. Hos 59% av pasientene i HML HML, ved bruk av nilotinib i den andre behandlingslinjen, ble BCC oppnådd hos pasienter med motstand eller intoleranse mot umodenba, mens 44% av pasientene ble observert i [46] [18]. Bruken av dasatinib i den andre behandlingslinjen hos pasienter i HF HML under intoleranse eller motstand mot imatinby gjorde det mulig å oppnå BCC hos 59% av pasientene, i 49% - for å oppnå en PCT [47] [12]. Bruken av dasatinib i Fa lov til å oppnå en BCC i 33% og en 24% av pasientene [48] var holdbare [49].

Bostutinib viste seg også å være effektivt hos pasienter med motstand (n = 200) eller intoleranse (n = 88) av tidligere terapi imatinib. Med median av observasjon? 24 måneder Den kumulative frekvensen av prestasjon av PGO, BCC og PC var henholdsvis 77%, 57% og 46%, henholdsvis BMO og dype MO ble oppnådd fra 35% og 28%. Bozutinib viste også effektivitet hos pasienter, med svikt av terapi, ikke bare imatinib, men også ny ITC (dazatinib, nilotinib). PGO, PCO og BMO nådde 62/86 (72%), 16/72 (22%) og 20/78 (25%) pasienter etter umoden og dasatinibsbehandling. Disse samme indikatorene ble oppnådd i 20/26 (77%), 5/24 (21%) og 1/19 (5%) av pasienter som tidligere fikk imatinib og nilotinib. Således kunne pasienter med forrige svikt i behandlingen med to ITC på bakgrunnen for mottak av bosutinib ikke bare nå PGO, men også dypere (cytogenetiske og molekylære) svar [50] [51] [52].

Prinsipper for valg av ITC ved endring av terapi

Bevisnivå B, nivå av pålitelighet av bevis 1+

Kommentar: Noen sykdommer og stater er risikofaktorene for utviklingen av uønskede fenomener når de bruker individuelle ITC. Med hensyn til toksisitetsprofilen, brukes ITC med forsiktighet i noen av sykdommene som er oppført nedenfor og stater.

        Nilotinib **:

  1. Pankreatitt i historien - I sjeldne tilfeller er forverring av pankreatitt bemerket; Det kan være en økning i nivået av amylase, lipase;

  2. Diabetes - mot bakgrunnen av terapi, kan nilotinib virke hyperglykemi;

  3. Atherosklerotisk skade på fartøy, kardiovaskulære iskemiske hendelser, okklusiv perifer arteriell sykdom - den økte sannsynligheten for deres utvikling hos pasienter med allerede eksisterende risikofaktorer for utviklingen av kardiovaskulære sykdommer i forhold til eksisterende i den samlede befolkningen [54] er vist.

     Dazatinib **:

    1. Kroniske kardiovaskulære sykdommer, kroniske obstruktiv lungesykdommer, bronkial astma, lungebetennelse, brystskade, autoimmune lidelser - Faktorer som påvirker frekvensen av utvikling av pleuralutløp [55] [56];

2. Kroniske sykdommer i mage-tarmkanalen med høy risiko for blødning, konstant mottak av antiagregants - dazatinib har en antiagregant effekt [57].

Bostutinib: Tungt brudd på lever og nyrefunksjon [58].

Alt ITC skal brukes med forsiktighet hos pasienter med et langstrakt QT-intervall, så vel som med klinisk uttalt hjertesvikt, venstre ventrikulær dysfunksjon, arythmier. Den samtidige bruken av ITC med induktorer og inhibitorer av CYP3A-isoenzymet, så vel som med legemidler som forlenger QT-intervallet, bør unngås.

Nivå av bevis a, nivå av pålitelighet av bevis 1 ++ .

Kommentar : BCR-ABL-mutasjoner bestemmer følsomheten til leukemiske celler til effektene av en viss ITC. På tidspunktet for diagnosen er Mutational Status tilrådelig å bestemme når debutere HML i FA og BC. Også tilstedeværelsen av mutasjoner av tyrosinkinasediet BCR-ABL anbefales å bli utforsket med svikt i terapi og før du endrer ITC.

Mutasjoner som definerer lav følsomhet overfor ITC:

  1. Dazatinib - F317V / L / I / C, T315A, V299L, Q252H. Når du identifiserer disse mutasjonene, er terapi å foretrekke Nilotinib. ;

  2. Nilotinib - Y253H, E255K / V, F359V / C / I. Når du identifiserer disse mutasjonene, fortrinnsvis terapi Dasatinib. ;

  3. Til Bostutinib - E255K / V (fortrinnsvis behandling av dazatinib), V299L (fortrinnsvis terapi nilotinib), G250EV299L (eventuelt utnevnelse av nilotinib og dasatinib).

Terapi av alle ITC-oppført (immatinib, nilotinib, dazatinib, bostutinib) ineffektiv hvis det er en mutasjon T315I [62] [63]. Når du identifiserer denne mutasjonen, anbefales det å søke etter en HLA-identisk donor, implementeringen av Allo-TGSK eller inkluderingen av en slik pasient i kliniske studier. Med umuligheten av Allo-TGSK, hydroksymeur, små doser av cytoosar, polyhemoterapi kurs, interferonoterapi er foreskrevet som en alternativ behandling. Næringen av valg hos pasienter med HMLs med T315i-mutasjon er nylig godkjent av Ponatinib (IClusig®, Ariad, USA), men i dag er stoffet ikke registrert i Russland [64] [65].

Overvåking av resultatene av ITQs terapi hos pasienter med HML

Nivå av bevis a, nivå av pålitelighet av bevis 1 ++ .

Kommentar: For rettidig evaluering av resultatene av terapi og mulige uønskede fenomener av terapi, er det nødvendig å regelmessig overvåke kliniske laboratorieindikatorer (Tabell 6, 7). Med tanke på behovet for langsiktig mottak av narkotika, er det tilrådelig å regelmessig samtale med pasienten for å kontrollere terapiens forpliktelse.

Tabell 6. Frekvensen av den dynamiske undersøkelsen av HML-pasienter som mottar ITC

Studere

Overvåkingsfrekvens

Klinisk blodprøve

Hver 15. dag før prestasjonen og bekreftelsen på PGO, i det etterfølgende, minst hver tredje måned eller etter behov

Standard cytogenetisk studie av benmarg (Stis mindre enn 20 Metafaz) (hvis det er umulig - fisk)

På den tredje 6. måned av terapi;

På den 12. måneden av terapi (når PCen er nådd på 3. måned og bekreftelse den 6. måned - kanskje ikke utføres);

Med feil i behandlingen (primær eller sekundær motstand), når en uforklarlig cytopeni oppstår;

Hvis det er en DHA (i debut eller under behandling), er hyppigere cytogenetisk overvåking hensiktsmessig i pH-positive og pH-negative celler;

På nivå BCR-ABL. Mindre enn 1% av metoden for kvantitativ PCR-cytogenetisk forskning er upassende

Kvantitativ PCR-sanntid (nivåmåling BCR-ABL. indikerer antall kopier av kontrollgenet Abl. )

Hver 3. måned Før du kommer og bekrefter BMO, så hver 6. måned *

Laboratoriet må ha en konverteringsfaktor for presentasjon av resultater på internasjonal skala er (%). I fravær av en konverteringsfaktor er det tilrådelig å studere i samme laboratorium.

Mutational analyse BCR-ABL.

Til Feil Første linjeterapi, når du bytter til andre ITC eller andre typer terapi

Blodkjemi

Hver 15. dag i 1. måned av terapi;

1 gang per måned i løpet av de første 3 månedene av behandlingen,

Neste, 1 gang hver 3. måned til 12 måneders terapi;

Etter 12 måneder - 1 gang i 6 måneder.

Om nødvendig er toksisitetsestimatet vist hyppigere kontroll

EKG

Hos pasienter med risikofaktorer, kardiovaskulære sykdommer anbefalt overvåking for kliniske indikasjoner;

Når du flytter til andre ITC: Før du starter en ny ITC og i en uke med å motta en ny ITC

Radiografi / Fluorografi av brystfiskorganene

1 gang per år eller kliniske indikasjoner

* Hyppig kontroll er mulig å vurdere stabiliteten til en dyp molekylær respons før inkludering i observasjonsforskning uten terapi

Taktikken til å holde avhengig av behandlingsresultater

Nivå av bevis a, nivå av pålitelighet av bevis 1 ++

Kommentar : Effekten av første linjeterapi kan betraktes som optimal, terapifeil, advarsel (tabell 7).

Med en optimal respons fortsetter behandlingen av det samme TTC-stoffet.

I fravær av en optimal respons anbefales det å sjekke pasientens forpliktelse til terapi og mulig narkotikainteraksjon, utføre analyse på BCR-mutasjoner

Ved innstilling av advarsel om terapi imatinib og ITC 2 åpning, fortsett mottak av stoffet i samme dose, utfør hyppigere overvåking, for å sikre at beredskapen kan endre terapi i tilfelle feil.

Hvis terapi mislykkes, viser imatinib i den første linjen overgangen til ITQ2, med tanke på portabilitet og mutasjonsstatus. Under betingelser med begrenset tilgang til ITQ2, med svikt i terapi, imatinib i den første linjen, er det nødvendig å umiddelbart øke den immatureba-dosen til 600-800 mg, med hensyn til portabilitet, som et midlertidig tiltak for oversettelsen av ITQ2 .U pasienter med høy Sokal Risk Group, DHA i pH-positive celler (som er prognostisk ugunstige faktorer) forandring av ITC enn en økning i imatinib-dosen.

Med sviktet i ITQs terapi, viser den første behandlingslinjen endringen av stoffet til en annen TQ2; I pasientens interesser, vurder valgene for eksperimentell behandling innenfor rammen av klinisk forskning, det er vist å utføre HLA-typing cibbles hvis tilgjengelig. Effektiviteten av en økning i itq2 i den første linjen er ikke tilstrekkelig bevist, og derfor er det uforutsigst.

Tabell 7. Anbefalinger for behandling av pasienter i kronisk fase av CML, avhengig av varigheten og arten av responsen på ITC-behandlingen i den første behandlingslinjen

Terapiær terapi

Optimal svar

Advarsel

Svikt av terapi

På tidspunktet for diagnosen

Høy risiko "Betydende" anomalier i pH + celler

3 måneder

Full hematologisk respons (PGO)

PH +. <35% (CZCO)

BCR-ABL <10%

PH + 36% -65% (MCO)

Ingen PGO

PH +. >95%

Risikofaktorer Feil:

PH +> 65% (mindre MCO) og BCR-ABL? ti%*

6 måneder

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL <1%

PH + 1-5% (CZCO)

BCR-ABL 1% -10%

PH +> 35% (mindre CZCO)

BCR-ABL? ti%

12 måneder

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL. <0,1% (BMO)

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL 0,1-1%

PH +> 0% (mindre enn FOS)

BCR-ABL? en%

I fremtiden og når som helst

BCR-ABL. <0,1% (BMO) eller mindre

DHA i PhotP-celler (-7 eller 7Q-)

Tap av PGO,

PSO tap,

Tap BMO **

BCR-ABL-mutasjoner

DHA i pH + celler

* Hvis bare molekylær analyse utføres, anbefales det å understore i 1-3 måneder for å bekrefte resultatet.

** Bekreftet tap av BMO: BCR-ABL> 0,1% i to eller flere påfølgende analyser, i en av hvilke BCR-ABL> 1%.

Taktikk for referanse ved innstilling av svikt i 3 måneder. Therapia.

Nivået på bevis d, nivået av pålitelighet av bevis 4 .

Kommentar : En av de kontroversielle og tvetydige stillingene er spørsmålet om tidlig endring i behandlingen på BCR-ABL> 10% nivå til 3 måneder med ITC-terapi. BCR-ABL> 10% er prognostisk ugunstig å forutsi generell overlevelse, overlevelse uten fremgang, for å oppnå en dyp MO når man bruker en av de angitte ITC (risikofaktoren for behandlingsfeil). Tydeligvis øker fortsettelsen av behandlingen som ikke er effektiv, risikoen for sykdomsprogresjonen. Men i forskjellige år har internasjonale eksperter utviklet ulike konsepter om endring av terapi i en periode på 3 måneder (anbefalinger av profesjonelle samfunn ESMO2012, Eln 2013, NCCN 2013-2016). Dette skyldes mangelen på randomiserte studier som sammenligner endringene i behandlingsregimet på denne perioden ved BCR

Diskusjonen av arbeidsgruppen nådde enighet om at den tidlige endringen i terapien er mulig å utføre, starter fra den tredje måneds behandling når du identifiserer BCR-ABL-nivået> 10%. For å bekrefte feilen på denne behandlingen, vises den å vurdere resultatene og cytogenetiske og molekylære den genetiske metoden samtidig - for å konsolidere det betydelige volumet av tumormassen (pH> 65% og BCR-ABL> 10% som risikofaktorene i ITC-terapifeilen) er også begrunnet av gjentatte laboratorietester (cytogenetisk, molekylær genetisk) for å bekrefte endringene som er identifisert.

Terapi med feilen i den andre og etterfølgende behandlingslinjen

Bevisnivået er nivået av pålitelighet av bevis 1 ++

Kommentar: I henhold til innenlandske anbefalinger, de europeiske anbefalingene for anvendelse av itk2-terapi i den andre linjen, i fravær av PGO med 3 måneder, og i det minste MCO til 6 måneders terapi ITQ2-programvarebestandighet mot behandlingen (tabell 12) terapi-funksjonalitet Med feilen i den andre og flere ITCs terapi linjer er begrenset. Fraværet av en reserve av normal bloddannelse, lang cytopeni gjør det vanskelig å oppfylle den langsiktige bruken av ITC i konstant modus og i full doser, noe som reduserer effektiviteten av behandlingen. Som terapeutiske alternativer, oversettelsen til en annen ITQ2, Allo-TGSC. Når man oppnår klinisk og hematologisk remisjon, så vel som i tilfelle av reduksjonen av den leukemiske klonen (klinisk og hematologisk respons, cytogenetisk respons) ved den tredje terapi, bør spørsmålet om implementeringen av Allo-TGSC adresseres umiddelbart. I fravær av effekten og utviklingen av sykdommen med avskrekkende formål, er bruken av cytostatiske midler, hydroksymeurica vist.

Tabell 8. Kriterier for svar på ITC som en annen og mer terapi

Varigheten av behandlingen av ITQ2, måneder

Karakteristisk svar

Målresponsnivå

Advarsel

Feil

Før behandling

Hematologi motstand mot imatinib

cytogenetisk motstand mot den første linjen

Høy risiko

3 måneder

BCR-ABL? ti%

og / eller pH + <65% (MCO)

BCR-ABL> 10%

og / eller pH + 65% -95% (MIXO)

Mangel på PGO

eller pH +> 95%

Eller nye BCR-ABL-mutasjoner

6 måneder

BCR-ABL? ti%

og / eller pH + <35% (CZCO)

PH + 36-65% (MCO)

BCR-ABL> 10%

og / eller pH +> 65%

og / eller nye BCR-ABL-mutasjoner

12 måneder

BCR-ABL <1%

og / eller pH + 0% (FOS)

BCR-ABL 1-10%

og / eller pH + 1% -35% (CZCO)

BCR-ABL> 10%

og / eller pH +> 35%

og / eller nye BCR-ABL-mutasjoner

På en hvilken som helst påfølgende tid

BCR-ABL? 0,1% (BMO)

DHA i farmasøytiske celler: -7 eller 7q-

eller BCR-ABL> 0,1%

Tap av PGO eller et tap av en PC eller CZCO

Bekreftet tap av BMO1

Utseendet på BCR-ABL-mutasjoner

DHA i pH + celler

Indikasjoner for allogen TGSK med HML

Nivået på bevis a, nivået av pålitelighet av bevis 1+

Kommentarer: Taktikk for pasienter i tilfeller av motstand eller intoleranse av behandlingen av ITC 1-3 linjer bør diskuteres individuelt med hensyn til risikofaktorene for utviklingen av HML, toleransen til ITC og risikofaktorene til Allo-Tsgk.

Hos pasienter i HF HML til behandlingen med ITC er diskusjonen av HLA-Typing hensiktsmessig hos pasienter fra en forebyggende gruppe med høy risikogruppe HML-progresjon (identifikasjon av klinisk signifikant DHA i pH-positive celler) som er utsatt for lav risiko for lav risiko for transplanterende komplikasjoner og relatert donor (tabell 12). Vitnesbyrdet for allogen beinmargstransplantasjon eller hematopoietiske stamceller av perifert blod (Allo-TGSC) hos pasienter i HF HML er feilen i ITC i den andre generasjonen, identifiseringen av T315I-mutasjonen [28] [19]. I tilfelle av HLA-kompatibel søsken er de unge (under 40 år) pasienter med HML HF og lav transplantasjonsrisiko tilrådelig å konsultere pasienter i spesialiserte sentre utført av Allotgsk, for konklusjon om muligheten for Allotgsk.

Pasienter i BC GML anbefalte helt-TGSK fra en relatert eller ikke-relatert donor umiddelbart etter å ha nådd den andre HF på bakgrunnen til ITC og / eller en kombinasjon av ITC med kjemoterapi [73]. Tabell 9 presenterer anbefalinger for oppførselen av allogen transplantasjon med HMD.

Tabell 9. Taktikk for å velge terapi hos pasienter med HF HML med svikt i terapihemmere av tyrosinkinaser og avgjørelsen om vedtaket om allogen benmargstransplantasjon / hematopoietiske stamceller med HML

Den første terapiens første linje:

Imatinib eller nilotinib eller dazatinib

Hla-typende pasient og relatert giver bare hos pasienter fra en advarselsgruppe med høy risiko gruppe og identifisere klinisk signifikant DHA i pH + celler

Andre linje, intoleranse mot den første linjen

Noen andre av den registrerte ITC (imatinib eller nilotinib eller dazatinib eller bozutinib)

Den andre linjen, feilen i den første linjen imatinib

Nilotinib eller dazatinib eller bozutinib eller kliniske studier

HLA-TYPING PATIENT OG RELATERT DONOR

Andre linje, nilotinibfeil i den første linjen

Dasatinib, eller bozutinib eller kliniske studier (ponatinib, andre preparater),

HLA-TYPING av en pasient og relatert donor, søk etter en ikke-relatert donor, som løser problemet med Allo-Tgsk

Den andre linjen, sviktet i dasatinib i den første linjen

Nilotinib eller bozutinib eller kliniske studier (ponatinib, andre preparater)

HLA-Typing Patient og Related Donor, Søk etter en ikke-relatert donor, som løser problemet med Allo-Tgsk

Tredje linje, fiasko og / eller intoleranse 2 ITC

Noen av de tilgjengelige ITC

Deltakelse i kliniske studier,

Allo TGSC for pasienter som har en donor

T315i Mutasjon når som helst

Ponatinib eller kliniske studier

HLA-TYPING av en pasient og relatert donor, søk etter en ikke-relatert donor, som løser problemet med Allo-Tgsk

Risikofaktorer for All-Tkm Ebmt Society [36]:

- ironisk fase 0 poeng, akselerasjonsfase 1 poeng, prostrate krise 2 poeng;

-Repers mindre enn 20 år 0 poeng, 20-40 år 1 poeng, mer enn 40 år 2 poeng;

-Tid fra diagnose til Allo TCM mindre enn 1 år 0 poeng, mer enn 1 år 1 poeng;

-Hla-identisk søsken 0 poeng, andre givere 1 poeng;

- Paul Donor-Woman Mottaker-Man 1 poeng, 0 poeng for andre kombinasjoner av mottakerdonoren.

CITERGRAIN og Cytostatisk terapi

  • Anbefalt Citersgrain for å redusere tumormassen i debut av sykdommen, cytionedukleiserende og cytostatisk terapi med motstand mot flere linjer av ITC-terapi, umuligheten av annen terapi, med et palliativ formål [36]

Nivået på bevis d, nivået av pålitelighet av bevis 4

Kommentarer : I HF HML utføres bruk av kjemoterapiprodukter i monochimoterapi-modus, som er tildelt i følgende tilfeller: 1) for å redusere tumorens masse for undersøkelsesperioden til resultatene av en cytogenetisk studie eller en molekylær genetisk studere og opprettholde en hematologisk respons; 2) Når beholdningen av en annen terapi er umulig: motstand og / eller intoleranse mot ITC.

Følgende legemidler brukes oftest: hydroksykarbamid ** i en dose på 10-50 mg / kg / dag, avhengig av blodprøveindikatorer (Tabell 10), Mercptopurin ** Citarabin **. For forebygging av komplikasjoner forbundet med syndromet til tumorlysis under CITT-systemet, innføringen av et tilstrekkelig volum av væske (opptil 2-2,5 l / m2 kroppsoverflate i fravær av hjertesvikt), allopurinol ved a dose på 300-600 mg / dag. Ved tegn på leukostase (mikrosirkulasjonsforstyrrelser: encefalopati, reduksjon av syn, nyresvikt), er leucafferes vist med symptomatiske formål. Pasienter i Fa og BC kan utføres polykimoterapi i henhold til behandling av skarp leukemi, avhengig av fenotypen av blasts, med inkludering av ITC.

Tabell 10. Ordning av bruk av hydroksymeuruin

Antall blodleukocytter

Dose hydroksykarbamid.

> 100x10 ^ 9 / l

40-100x10 ^ 9 / l

50 mg / kg daglig

40 mg / kg daglig

20-40x10 ^ 9 / l

30 mg / kg daglig

10-20x10 ^ 9 / l

20 mg / kg daglig

10-5x10 ^ 9 / l

10 mg / kg daglig

<3x10 ^ 9 / l

* Midlertidig kansellert

* Mottaket av hydroksymer må være regelmessig, siden når stoffet blir kansellert, øker leukocyttnivåene igjen. Overvåking av antall leukocytter og andre hemogramindikatorer (hemoglobin + blodplater + blodformel) må utføres ukentlig.

Terapi interferon alpha.

Nivået på bevis d, nivået av pålitelighet av bevis 4

Kommentarer: Therapy Drugs If-? Den utføres i spesielle tilfeller når ITC-behandlingen ikke er vist. Anvendelse av If-? Kanskje i løpet av graviditetsperioden, når T315I-mutasjonen detekteres og umuligheten av implementeringen av Allo-TGSC. Den største effektiviteten til stoffene if-? Det observeres ved forskrivning i HML HML, med FA og BC, effektiviteten av behandlingen av if-? Ikke bevist.

4. Rehabilitering

Et viktig punkt i behandlingen av pasientene er deres psykologiske og sosiale rehabilitering. Hendelser som er rettet mot å gjenopprette psykologisk og sosial funksjon, bør utføres på flere nivåer:

  1. Individuell - Arbeidet med en hematolog med pasienter med klargjøring av egenskapene i sykdomsforløpet, utsiktene for full gjenoppretting i hverdagen, for å bevare levetiden som kan sammenlignes med befolkningen, muligheten for å bevare reproduksjonsfunksjonen; Om nødvendig, den rådgivende bistanden til en psykoterapeut og / eller en psykiater, utnevnelsen av den nødvendige narkotikabehandling og ikke-narkotikabastighetsmetoder;

  2. Familieavsetning med tillatelse fra pasient med slektninger og lukke personer med informasjon om helsetilstanden, som forklarer behovet for moralsk støtte til pasienten for å øke overholdelsen av behandling og akselerasjon av helseoppretting;

  3. Gruppe / Befolkning - Utdanning og opplæring av pasienter innen "Skole for pasienter i HML" med bestemmelsen av den nyeste informasjonen om utviklingsmekanismer, prestasjoner i diagnose og behandling av HML, metoder for korreksjon av uønskede terapifenomener, utveksling av erfaring og Gensidig bistand mellom pasienter med faglig og sosial rehabilitering, kommunikasjon med helse- og sosialbeskyttelsesmyndigheter.

  4. Den utvilsomt prestasjonen i den psykologiske og sosiale rehabilitering av HML-pasienter i Russland er et bredt samarbeid mellom hematologer og en offentlig organisering av HML-pasienter. Resultatet av dette samarbeidet er å organisere og regelmessig utføre "skoler hos pasienter av HML" i nesten alle regioner i landet med involvering av ledende hematologer.

Spa behandling

Tradisjonelle ideer om tilstedeværelsen av kontraindikasjoner til enhver type fysioterapeutisk og sanatorium-resort behandling av HML-pasienter i epoken før innføringen av ITC blir for tiden revidert. De generelt aksepterte anbefalingene eksisterer for tiden ikke, hvis pasienter med dype responsnivåer (FOS, BMO), bør behandlingen av slike pasienter i lokale sanatorier innrømmes ved bruk av fysioterapeutiske lokale eksponeringsmetoder. Mulige provoserende faktorer for forringelse av sykdommen kan være ultrafiolett bestråling (insolation), metoder for elektromagnetiske effekter. Ytterligere kontraindikasjoner kan være manifestasjoner av bivirkninger av ITC-terapi.

5. Forebygging og dispensar observasjon

5 primær forebygging

På grunn av manglende evne til å skille mellom de etiologiske faktorene i sykdommen. Å utvikle spesifikke anbefalinger om den primære forebygging av CML er for tiden umulig.

  • Anbefalt Forebygging av bakgrunn Prematubologiske sykdommer og stater, forpliktelse til sunn livsstil, eliminering av kronisk forgiftning, restriksjon av kontakt med skadelige produksjonsfaktorer, deltakelse i dispensære hendelser [28] [29].

Nivået på bevis D, nivået av overbevisning av bevis 4.

5.1 sekundær profylakse

Etter å ha identifisert sykdommen, er de viktigste faktorene for bevaring av livet og helsen til pasienten så raskt som mulig, begynnelsen av behandlingen av ITC og streng forpliktelse til pasienten for å oppfylle anbefalingene om behandling og overvåking av svaret på terapi. [28] [29].

Moderne stoffbehandling av HML-pasienter er svært effektive fra det overveldende flertallet av pasientene. Anbefalinger for kontroll av uønskede ITC-fenomener og muligheten for alternativt utvalg av narkotika gjør det mulig å nesten helt bevare den fysiske tilstanden og det daglige aktivitetsnivået før sykdommen [28] [29].

6. Tilleggsinformasjon som påvirker kurset og resultatet av sykdommen

Taktikk for å holde seg med utviklingen av uønskede fenomener av ITC-terapi.

Anti-Temium-effekten er den ubetingede prioriteten til HML-terapi. For å bevare prinsippet om maksimal og konstant innflytelse på tumorklonen, er det imidlertid viktig å minimere de uønskede effektene av terapi, gitt behovet for langvarig mottak av narkotika [28] [2] [29].

De fleste av de uønskede effektene av ITC-terapi er godt kontrollert, lav toksisitet. De langsiktige resultatene av bruken av imatinib i mer enn 15 år har ikke avslørt ytterligere eller glassfenomener av toksisitet. Bruken av ITQ2 har en mindre observasjonsperiode, dataene på nye uønskede fenomener fortsetter å akkumulere den nåværende tiden.

Toksisitet av terapi mot bakgrunnen av bruken av ITC kan deles inn i hematologisk og ikke-hematologisk. Graden av alvorlighetsgrad av uønskede fenomener er estimert i samsvar med kriteriene for toksisitet NCI CTCAVER4.0 [74]. Noen typer toksisitet ITC presenteres i G1 Tillegg.

Hematologisk toksisitet

Den hematologiske toksisiteten refererer til en reduksjon i nivået av hemoglobin, nøytropeni og trombocytopeni.

Anemia Enhver grad i alle faser av HML er ikke en indikasjon på avbrudd av ITC-terapi. En ytterligere undersøkelse av pasienten ble vist å eliminere andre årsaker til anemi, med tanke på den kliniske situasjonen. I tilfelle av klinisk signifikante manifestasjoner av anemisk syndrom, er erstatningstransfusjon av erytrocytmassen [28] [2] [29] vist [28]. Formålet med utnevnelsen av erytropoietinpreparater er kontroversiell. Med nøytropeni og trombocytopeni 1-2 grader, i hvilken som helst fase, er dosen av dosen av ITC og avbrudd i behandlingen ikke nødvendig [28] [2] [29]. I HF HML ved 3-4 grader av nøytropeni og / eller trombocytopeni ble den midlertidige kansellering av ITC med kontrollen av klinisk analyse av blod en gang i uken [28] [2] vist [29].

Etter gjenopprettelsen av det absolutte antall nøytrofiler (ACH) til nivået på mer enn 1,0 x 109 / l, fornyer blodplater mer enn 50x109 / l terapi av ITC )[28] [2] [29]:

  • Hvis pause i behandlingen er mindre enn 2 uker, gjenopptas behandlingen i samme dose, under en pause i mer enn 2 uker - i et dobbeltdoseringsnivå (se tabell 6 og tabell 7 - Dose av ITC);

  • Hvis dosen av ITC tidligere ble redusert, med stabile hemogramindikatorer etter 1 måned, anbefales det å gå tilbake til standarddoseringen;

  • Med langvarig nøytropeni er en kortvarig bruk av en granulocytkoloni positiv faktor (M-KSF) mulig: Filgrastim i en dose på 5 μg / kg / dag subkutant, i fravær av en effekt fra innføringen av Mr. KSF, En doseringsreduksjon er nødvendig eller endring i ITC, med tanke på resultatene av vurderingen av det leukemiske klonenivå BCR-ABL;

  • Med langvarige gjentatte cytops er det nødvendig å gjennomføre en undersøkelse (myelogram, histologisk undersøkelse av benmarget) for å utelukke sykdomsprogresjonen, utviklingen av benmargsfibrose.

I FA og BC bør CML selv i nærvær av nøytropeni og trombocytopeni 3-4 grader for formålet med induksjon av remisjon i løpet av de første 4 ukene behandlingen av ITC ikke avbrytes. Med trombocytopeni 3-4 grader, viser hemorragisk syndrom transfusjon av blodplate konsentrat [28] [2] [29]. Hvis myelosuppresjonen vedvarer etter 1 måneders terapi, er det vist å utføre sternalpunktur med et sielogramtall for å eliminere utviklingen av sykdommen [28] [2] [29]:

Antallet av blasts er mindre enn 5% og reduserer benmargscellene, bør fortsette en pause i terapi. Overvåking av klinisk analyse av blod utføres minst en gang i uken. Fortsett terapi etter gjenopprettelsen av det absolutte antall nøytrofiler (ACH) til nivået på mer enn 0,5x10 ^ 9 / l og blodplater mer enn 50x10 ^ 9 / l. Med en re-fremveksten av myelosuppresjon, bør dosen av ITEK reduseres. Med langvarige og / eller gjentatte episoder av nøytropeni og fraværet av blastose i perifert blod og benmarg, er bruken av M-KSF mulig;

Hvis det er mer enn 5% av blasts og hyperclell benmarg, bør spørsmålet om endring av terapi taktikk diskuteres. Når du bytter fra en TQ til en annen, er det en mulighet for å utvikle tverrhematologisk toksisitet, siden utviklingen av trapid cytops hos pasienter med HML, tilsynelatende, er mer forbundet, ikke så mye med funksjonene til den spesifikke ITC, som med en reduksjon i normale blodreserver. Dette er spesielt tydelig manifestert hos pasienter med avanserte HML-faser, samt pasienter med motstand mot 1-2 linjer med ITC-terapi. Med gjentatte cytops på 3-4 grader, som gjør det vanskelig å utføre behandlingen av ITC i kontinuerlig modus, og tilsvarende bidra til reduksjon av behandlingseffektivitet, vises diskusjonen om implementeringen av Allo-TGSC.

Negiatologisk toksisitet

I tillegg til hematologisk toksisitet kan ITC-terapi være komplisert av andre bivirkninger forbundet med den relative selektiviteten til ITC og muligheten for å påvirke et bredt spekter av tyrosinkinaser som styrer ulike prosesser i organismen. De hyppigste bivirkningene av behandling med ITC er kvalme, oppkast, diaré, væskeforsinkelse med utviklingen av ødem, hudutslett, kløe, svakhet, søvnforstyrrelser, muskelsmerter og ledd. Spesiell betydning er spesielt involvert i forbindelse med behovet for konstant mottak av ITC-stoffer. Selv en liten alvorlighetsgrad av stadig eksisterende bivirkninger kan føre til en reduksjon i overholdelse av behandling (etterlevelse) - som passerer mottaket eller reduserer dosen av legemidlet av pasienter, noe som fører til en reduksjon i behandlingseffektiviteten. Profiler av den ikke-hematologiske toksisiteten av immatureba, nilotinib, dasatinib og bostutinib er forskjellige.

I forekomsten av negleatologisk toksisitet bør bivirkningene av behandlingen av ITC differensieres fra mulige kliniske manifestasjoner av samtidige sykdommer. Avansert tilleggsundersøkelse av pasienten for å eliminere annen patologi. For å minimere toksisitetsfenomener, er det nødvendig med tilstrekkelig symptomatisk terapi.

Den totale taktikken til pasienter under ulike manifestasjoner av ikke-mahematologisk toksisitet på bakgrunnen til ITC er presentert i tabell 11. Det bør understrekes at bryter i behandlingen og reduksjonen av dosen er tillatt med lange og / eller gjentatte episoder av toksisitet 2 grader og med engangs toksisitet på 3-4 grader. Intoleransen mot ITCs terapi er mulig å si med en lang (mer enn 2-3 måneder) for å bevare toksisitetsfenomenene på 2 ss. Under tilstanden av tilstrekkelig tilhørende terapi, så vel som med gjentatte fenomener av toksisiteten på 3-4 grader. Den intoleransen mot terapi er en indikasjon på oversettelse til en annen ITC, siden profilen av negiatologisk toksisitet i narkotika er annerledes, og tverrbindingen er minimal [28] [2] [29].

Tabell 11. Total taktikk for terapi i hatematologisk toksisitet i ITC

Grad av toksisitet

Taktikk terapi

Grad 1.

Ingen dose bryter i behandlingen og redusert dose

Grad 2:

- Delivat <7days

- Varighet> 7 dager

eller når re-fremveksten av toksisitet

Ingen dose bryter i behandlingen og redusert dose

Forbrytes fortrinnsvis behandling; Etter å ha løst toksisitet, fortsetter mindre enn 2 grader.

Under en pause i mindre enn 28 dager, gjenoppta behandling i samme dose, er mer enn 28 dager en reduksjon i dosen for ett nivå.

Hvis det ikke er noen økning i toksisitet mot bakgrunnen til en redusert dose i 1 måned, er det tilrådelig å gå tilbake til standarddosen.

Grad 3 eller 4

Avbryt behandling; Etter redusert toksisitet <2 grader for å gjenoppta behandlingen i et dobbeltdoseringsnivå.

Med varigheten av toksisitet mer enn 28 dager, viser gjentatte episoder av samme type toksisitet oversettelsen til en annen terapi.

Det skal bemerkes at overskudd av noen parametere (som kolesterolnivåer) formelt definert i I-II-graden i henhold til CTCAE-kriteriene, under terapi, krever nilotinib spesiell oppmerksomhet og korreksjon, med tanke på den økte sannsynligheten for utviklingen av iskemisk Vaskulære hendelser i bruken av dette legemidlet [53]. Pleural trafikk med dazatinib-terapi, til tross for lav grad av toksisitet definert av CTCAE, tillater ikke alltid å fortsette behandlingen i konstant modus på grunn av en tilbakevendende natur [75]. Diaré 1-2 ss. CTCAE under terapi Bozutinib kan vesentlig forverre livskvaliteten til pasientens liv, men det er godt mulig å korrigere en reduksjon i graden av alvorlighetsgrad og frekvens av utvikling under behandlingen.

Taktikk for terapi i visse typer negiatral toksisitet krever separat vederlag.

De hyppigste fenomenene av negiatologisk toksisitet.

Hyperholesterolemi og risiko for iskemiske vaskulære hendelser

Overtredelse av lipidmetabolisme og hyperkolesterolemi ble preget hos 22% av pasientene med nilotinib, mens ved bruk av immatureba kun i 3%, kan dette uønskede fenomenet allerede bli registrert etter 3 måneders mottak av Nilotinyba- og var forbundet med forekomsten av iskemisk Vaskulære hendelser, spesielt perifere okklusjonsarterier [76] [77] [78] [79]. Kolesterolnivået er mer enn 240 mg / dl (6,2 mmol / l), anerkjent som høy risiko, i samsvar med forvaltningen av American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), er hyperkolesterolemi også en av faktorene som er inkludert i risikokalaen fra vasculære hendelser score [80].

Hyperholesterolemi kan reduseres med den komplekse bruken av ikke-narkotikametoder: en diett, fysisk aktivitet, og også med hell foreslå legemiddelkorreksjon ved anvendelse av ulike hypolypidemiske legemidler, for eksempel statiner. Følgelig er handlinger som er rettet mot å redusere kolesterolnivået hensiktsmessige for å redusere risikoen for vaskulære iskemiske hendelser hos pasienter med HML. Målnivåer av kolesterol og dets atherogene fraksjoner (LDL) er dekket i detalj i russiske anbefalinger for diagnose og korreksjon av lipidmetabolismeforstyrrelser for å forebygge og behandle aterosklerose [80]. Beslutningen om å drive hypolipidemisk terapi bør utføres etter å ha konsultert kardiologen.

Risikovurdering av iskemiske vaskulære hendelser

Innsamling av anamnese og fysisk vurdering hjelper til med å identifisere modifiserbare (mottakskorreksjon) og umodifiserbare (permanente) risikofaktorer for utvikling av kardiovaskulære komplikasjoner i hver enkelt pasient. Det er viktig å samle inn informasjon om følgende parametere: alder, høyde, vekt, røyking, kroppsvektindeks, nivå av systolisk blodtrykk, generell kolesterol, LDL, HDL, tilstedeværelsen av diabetes mellitus med målrettede organer, tilstedeværelse i familiehistorien av Family Dlypidemi.

Formålet med spesiell oppmerksomhet er pasientene som allerede består av vaskulære hendelser: koronar hjertesykdom (IBS), aterosklerose i hjernen, perifere arterier og aorts, samt pasienter med diabetes og målretting av organer. Alle er relatert til kategorien svært høy risiko for død fra kardiovaskulære hendelser, og det er fra denne kategorien av pasienter, er det nødvendig å oppnå målnivået av kolesterol, så vel som så mye som mulig på modifiserbare risikofaktorer Kardiovaskulære hendelser som er: arteriell hypertensjon, diabetes, røyking, lav fysisk aktivitet, fedme. Unmodifarable Factors for utvikling av iskemiske hendelser er mannlige gulv, alder, belastet familiehistorie på kardiovaskulære sykdommer (CVD)

Hos pasienter som ikke har kliniske manifestasjoner av IBS, vises en vurdering av risikoen for utviklingen av CVD og aterosklerose for å forhindre at utviklingen er vist. Den første fasen er en vurdering av en 10 år gammel død fra CVD på scoreskalaen Pasienter eldre enn 40 år , i samsvar med de godkjente anbefalingene [80]. Poengsummen inneholder følgende indikatorer: alder, kjønn, røyking, systolisk blodtrykk, kolesterolnivå. Avhengig av resultatet som er oppnådd, refererer pasienten til kategorien passende risiko: lav, moderat, høy, veldig høy.

For å beregne risikoen for utviklingen av CVD oppnådd ved evaluering av scoreparameteren (sannsynligheten for utvikling i%) multipliseres med den tilsvarende koeffisienten (x 4 for kvinner, x 3 for menn); Og i nærvær av diabetes, koeffisienten x 5 hos kvinner, x3 hos menn.

For å beregne den relative risikoen for utviklingen av CVD hos unge pasienter i en alder av mindre enn 40 år, er det gitt en egen scoreskala, hvor systolisk trykk, røyking, kolesterolnivåer tas i betraktning.

I tillegg anbefales det for tiden å ta hensyn til nivået av HDL, som er en gunstig faktor som beskytter aterosklerose.

Avhengig av den etablerte kategorien av risiko, individuell terapeutisk taktikk, inkludert et kompleks av tiltak som fungerer av modifiserbare risikofaktorer, inkludert ved hjelp av hypolipidemiske stoffer. For pasienter knyttet til hver risikokategori er deres målkolesterolnivå etablert, i samsvar med anbefalinger [80].

Når man utfører terapi, bør nilotinibet for livsindikasjoner sikres ved tilhørende korreksjon av ugunstige risikofaktorer. Om nødvendig er det vist å overvåke spesialistene (kardiolog, endokrinolog), som etablerer det endelige omfanget av undersøkelsen og ytterligere vurderingsmetoder i hvert enkelt tilfelle: definisjonen av en ankel-skulderindeks, som oppdager aterosklerotiske plaketter i tosidig angiosication, utfører multispiral beregnet tomografi.

I tilfelle høy risiko for utviklingen av CVD, er det foretrukket å imatinibbehandling, dazatinib, bostutinib.

Blottet effusjon og akkumulering av væske i serøse hulrom (oftest - pleural hulrom, sjeldnere - perikardial, abdominal)

Dette uønskede fenomenet er spesielt for behandling med dazatinib, oftest oppstår ved anvendelse av en dose på 140 mg per dag sammenlignet med lavere doser. Sannsynligheten for utvikling varierer fra 14% til 25% i henhold til ulike studier [111]. Pasienter bør advares om at hvis de ser symptomene på pleural effusjon (kortpustethet, hoste, takykardi), presserende undersøkelse av legen og ytterligere diagnostikk: perkussjonsdefinisjonen av lungene, auskultasjonen av lungene, røntgenstudiet av brystorganene, ultralyd av pleural hulrom med det formål å estimere volumet av pleural effusjon. Dette uønskede fenomenet kan utvikle seg i ulike langsiktige termer på behandling (etter 2,5-5,5 års behandling), inkludert pasienter med tidligere umulig toleranse for dasatinib [55] [56]. Mengden av effusjon kan estimeres ved radiologiske kriterier og i henhold til ultralyddiagnostikk, avhengig av volumet av pleuralhulen okkupert (tabell 12).

Tabell 12. Klassifisering av pleural effluent

Grad

Kliniske symptomer og påført terapi

Volumet av væske i pleural hulrom

0

Fraværende

-

1

Asymptomatisk og ikke krever behandling

<10% av mengden pleural hulrom

2

Klinisk uttalt, som krever vanndrivende eller ikke mer enn to pleural punkteringer

11-25% av mengden pleural hulrom

3

Klinisk uttalt, som krever oksygeninnånding, mer enn to pleural punkteringer og / eller etablering av pleural drenering, plegrodez

26-50% av mengden pleural hulrom

4

Truende livet ledsaget av hemodynamiske lidelser eller krever kunstig ventilasjon av lungene

51-75% av mengden pleural hulrom

Tilstedeværelsen av symptomer og volumet av det akkumulerte fluidet kan ofte ikke falle sammen. For å bestemme terapeutisk taktikk, er tilstedeværelsen av kliniske symptomer og graden av følsomhet av respiratorisk svikt større betydning.

Taktikk for behandling av pleural effusjon forårsaket av bruk av dasatinib, som følger:

  • En pause i terapi, i fremtiden er det mulig å gjenoppta fremstillingen av stoffet i en redusert dose;

  • Formål med diuretika (Furosemid 10-20 mg / dag, ToramSemid 5-10 mg / dag) med kontrollerende nivå av blodelektrolytter og / eller korte steroider (prednison 0,5-1,0 mg / kg i 5-7 dager);

  • om nødvendig - innånding av oksygen;

  • Med alvorlige former for pleural effusjon (3-4 grader observert hos 4% av pasientene) med respiratorisk svikt i II-III grader - thoraccentsis med flytende fjerning.

Gjennomføring av pleural punktering er vist i de livstruende tilstandene (bevegelsen av mediastinumet, uttalt kortpustethet i ro) eller med et diagnostisk mål når årsaken til pleural effusjon er uklart.

I seg selv forverrer faktumet av utseendet på pleural effusjon ikke prognosen. Med en optimal respons på terapi er det mulig å redusere dosen av stoffet. Hvis svaret på behandlingen er ugunstig, er oversettelsen av pasienten til et alternativ det kompleks, at pleural effusjon ofte er en tilbakevendende natur, i slike tilfeller er en oversettelse til en annen ITC tilrådelig.

Pulmonal arteriell hypertensjon (lag)

Ekstremt sjeldne (0,45% av tilfellene), men samtidig en alvorlig komplikasjon som oppstår ved bruk av dasatinib, på tidspunktet for å etablere denne diagnosen hos de fleste pasienter, ble det observert betydelige hemodynamiske lidelser, samt hjertesvikt, som krevde observasjoner i den intensive omsorgsenheten. Medianen av utviklingsdatoen for lag er 34 måneder (8-48 måneder) terapi av Dazatinib [82] [83] [84]. Det kan påvises som hos pasienter med pleural effusjon (68% av tilfellene) og uten det. Dyspné og besvimelse er ledende i det kliniske bildet, svakheten, tretthet, smerte i hjertesmerter, ikke tillatt ved å motta nitrater, kan også være til stede. Tegn på hypertrofi og overbelastning av høyre hoder av hjerte Diagnostiske metoder for bekreftelse av lag kan detekteres på EKG for å bekrefte laget: Transtorisk ekkokardiografi, kateterisering av de rette hjerteavdelingene.

Det har blitt fastslått at dette fenomenet kan være reversibelt når du kansellerer dasatinib. I utviklingen av forsinket viser oppsigelsen av terapi av dazatinib og utnevnelse av andre ITC.

Pneumonitt

Det er ekstremt sjelden komplikasjon som krever en differensialdiagnose. I de fleste tilfeller er det beskrevet i bruk av imatinib, så vel som i asiatiske land; Det kan være reversibel eller irreversibel [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91].

Ved bruk av dasatinib i den andre linjen i en dose på 70 mg to ganger om dagen, beskriver 17% av pasientene endringene i pulmonalen parenchyma, i henhold til typen "matt glass" eller fortykning av septal partisjoner [91]. Det anbefales å overføre til andre ITC.

Kvalme

Utviklingen av kvalme er mest karakteristisk for bruken av imatinib eller bostutinib. Nilotinib og dazatinib forårsaker kvalme sjelden. Med kvalme bør en on-line umodenhet elimineres, for å anbefale å ta et stoff med et måltid, drikke med rikelig med vann. Sistnevnte inntak av imatunib bør være senest 2 timer før søvn, spesielt hos pasienter med esophagitt som anamnesis. Hvis toksisitet, til tross for alle de oppgitte aktivitetene, er 2 grader, er det tilrådelig å utnevne anti-meticis narkotika: Cerukal, Ondansetron, andre. Imidlertid bør det tas i betraktning at anti-anemiske stoffer kan forlenge QT-intervallet. Antacida stoffer reduserer effektiviteten av ITC.

Væskeforsinkelse med ødemutvikling

Det er nødvendig å begrense saltinntaket i kostholdet, redusere volumet av den brukte væsken. I mer alvorlige tilfeller er diuretika foreskrevet, forberedelser velges individuelt.

Muskelspasmer

Symptom Karakteristisk for behandling med imatinib. Det er mer vanlig i begynnelsen av behandlingen, men kanskje veldig lang. Spasmer (oftere takknemlige muskler, fot muskler) oppstår som regel om natten etter trening. For å eliminere dem, er det nødvendig å fylle på underskuddet av mineraler (kalium, kalsium, magnesium, fosfor). Med uttalt manifestasjoner av toksisitet (3-4 grader), en pause av mottak av ITC (3-5 dager), som ofte reduserer kliniske manifestasjoner, en midlertidig reduksjon i dosen av stoffet med 1 nivå.

Smerter i bein og ledd

Vanligvis oppstår ved begynnelsen av behandlingen, reduseres hyppigheten av dem etter 1-2 måneders behandling. Kort (i 3-5 dager) bryter i mottak av stoffet og et kort kurs av ikke-steroide antiinflammatoriske stoffer kan stoppe disse fenomenene.

Hudutslett

Det stoppes vanligvis til formålet med antihistaminpreparater, kalsiumklorid og / eller med lokal behandling med kortikosteroide salver. Med en mer uttalt dermatitt, blir det nødvendig å avbryte mottaket av ITC og tilordne systemiske kortikosteroider i en dose på 1 mg / kg per os med en gradvis doseringsreduksjon til 20 mg / dag. Hos pasienter med et stort antall basofiler (> 30%) i blodet, kan årsaken til utseendet av urcturalutslett være frigjøring av histamiske lignende stoffer fra basofilgranuler, da mengden basofiler reduserer utslettets intensitet.

Moderat hudutslett under terapi nilotinib - et hyppig uønsket fenomen som ikke er ledsaget av kløe, ubehag og krever sjelden doseskorreksjon av stoffet.

Blødning og blødning

Den oftest observerte blødningen - fra mage-tarmkanalen (hos 4% av pasientene), sjeldnere - blødninger i hjernen (alvorlig - mindre enn 1% av pasientene). Observert hovedsakelig i behandlingen av dasatinib. Som regel oppstår de med alvorlig trombocytopeni. I de fleste tilfeller, med blødning, er det mulig å takle suspensjonen av fremstillingen av legemidlet og bruken av transfusjoner av blodkomponenter, hovedsakelig tromboconcentratet.

Under terapi med imatinib i 11% av tilfellene kan blødninger merkes i skleren, som regel, som går etter en kort pause i behandlingen eller reduksjonen av doser; I noen tilfeller ble den vellykkede bruken av steroider [84, 86], [53] beskrevet [92].

Diaré

Det er stoppet med en diett med unntak av produkter som forbedrer tarmmotorsykkelen, avtalen av symptomatiske anti-trinns midler (absorbenter, loperamid). For terapi er Bozutinib effektivt fokusert på bruk av loperamid.

Hepatotoksisitet

Å øke nivået av hepatisk transaminase kan forekomme på forskjellige tidspunkter for behandling av ITC. I noen tilfeller ble tyngre leverskade beskrevet ved bruk av imatinib og acetaminophen (paracetamol), så vel som med viral hepatitt V. Derfor er det vist å eliminere tilstedeværelsen av viral hepatitt, avbryte potensielle hepatotoksiner (alkohol, hermetisert mat, medisinske preparater med hepatotoksisk effekt). Hepatoprotectors (Heptral, Ursofalc) brukes også innover, i alvorlige tilfeller - intravenøst ​​i kombinasjon med desinfiserende tiltak. Med kontinuerlig hepatotoksisitet på 2 grader etter sin tillatelse, er dosen av stoffet tilrådelig å midlertidig redusere. Når du utvikler levertoksisitet, er det nødvendig å utføre en mer nøye studie av leverfunksjonen; Diskusjonen om utstedelse av overgang til terapi av andre ITC er vist, med tanke på fraværet av tverrhepatotoksisitet.

Øk kroppsvekten

En liten vektøkning kan skyldes en væskeretensjon, delvis - en forbedring i det totale velvære mot bakgrunnen av regresjonen av symptomer på forgiftning og normalisering av appetitt. Med overvektige pasienter er det nødvendig å advare om muligheten for økningen når du tar ITC og anbefaler å begrense saltinntaket, lavt kalori diett og øke fysisk anstrengelse.

QTCF intervallforlengelse

Alt ITC er narkotika som er i stand til å forlenge varigheten av QT-intervallet. Med en betydelig forlengelse av QT (mer enn 480 ms), er det fare for å utvikle livsfordelte arytmier - Pyruette Tachycardia. Ved estimering av QT-intervallet er det nødvendig å bruke den justerte (med hensyn til hjertefrekvensen), for eksempel QTCF (QT, proorigert av FRIDERICIA-metoden). Saker av forlengelsen av QTCF er ekstremt sjeldne - mindre enn 1% av pasientene. Pasienter med innledende forlengelse av QTCF, så vel som med samtidig hjertepatologi, bør forbli i oppmerksomheten fra synspunktet for overvåkingsendringer i EKG. Før behandlingsstart, bør ITC, om mulig, eliminere faktorer som også påvirker forlengelsene i dette intervallet. Spesielt bør kalium- og magnesiumnivåene normaliseres; Når du tar narkotika, bør du også forlenge QT om de medfølgende sykdommene, muligheten for å erstatte sistnevnte bør vurderes. Det skal huskes for eksistensen av en medfødt forlengelse av QT, noe som krever spesiell oppmerksomhet til slike pasienter i behandlingen av ITC. Algoritmen for å drive pasienter med forlengelsen av QTCF er gitt i tabell. 13.

Tabell 13. Taktikk for å drive pasienter når du forlenger QTCF-intervallet på bakgrunnen for ITC-terapi

Qtcf forlengelse

Taktikk terapi

> 480 ms.

- midlertidig slutte å motta

- Bestem innholdet i K + og Mg ++ i blodet. Med et underskudd fyller du nivået til normalt.

- Analyser de samtidige legemidlene tatt av pasienten og eliminere midler som strekker seg qt

- Hvis QTCF gjenstår> 480 ms, gjenta EKG på kliniske indikasjoner, minst 1 gang per dag, til QTCF er <480 ms

- ITQs terapi kan gjenopptas i samme dose hvis årsaken til økende QT er installert og eliminert, og QTCF har returnert til verdien av <450 ms og er innenfor 20 ms fra verdien på begynnelsen.

- Hvis når de er definert verdien av QTCF går utover 20 ms fra verdien på det opprinnelige nivået eller er mellom 450 og? 480 ms, dosen av UTC bør reduseres med 1 nivå

- Ved fornyelse av behandlingen av ITC i samme eller redusert dose etter midlertidig opphør av behandlingen på grunn av økningen i QTCF til> 480 MS, er det nødvendig å holde et EKG til 2., 3. og 8. dag etter gjenopptakelsen av behandling

- I tilfelle av en gjentatt økning i QTCF til> 480 MS for å slutte å motta stoffet, er behandlingen nødvendig.

Hyperbilirubinyy

Den hyppigste laboratorieavviket skjedde i behandlingen av nilotinib (69% - enten grad, 7% - 3-4 grader). Dette fenomenet er forbundet med å forstyrre konjugasjonen av indirekte bilirubin, så økningen skjer hovedsakelig på grunn av denne brøkdelen. Det er mer vanlig hos pasienter med polymorfisme av promotorområdet i UGT1A1-genet (fenotype (TA) 7 / (TA) 7; (TA) 7 / (TA) 6, etc.)), karakteristisk for godartet Hyperbilirubinea (Zhilbera, Rotor, Dabinde Johnson). Hvis hemolyse er utelukket, økes aktiviteten til amylase og lipase ikke, og graden av bilirubinemi er 1-2, bør behandlingen av nilotinib fortsette i samme dose. Ifølge flertallet av forskere er selv toksisiteten av 3-graders ikke en grunn til oppsigelsen av terapi og en nedgang i dosen. Med en lang hyperbilirubinemi er det tilrådelig å utnevne koleretikk (UrsoFalk, Isosan).

Asymptomatisk økning i amylase og / eller lipase

Kan ofte observeres i behandlingen av nilotinib. Pankreatittfenomener (abdominale symptomer i kombinasjon med laboratorieendringer) ble observert på mindre enn 1% av pasientene i 2 fase av kliniske studier. Ved 1-2 grader av alvorlighetsgraden av disse fenomenene er observasjon som er nødvendig i dynamikk (gjentatte biokjemiske tester, vurdering av det kliniske bildet). Ved utvikling av 3-4 grader av toksisitet, opphør terapi, for å utføre CT-bukhulen med kontrast til å utelukke bukspyttkjertelpatologi; Når du identifiserer tegn på pankreatitt - behandlingen. Med et normalt CT-bilde etter å ha redusert symptomene til? 1 grader skal gjenopptas behandling for nilotinib i en redusert dose (400 mg / dag). Med gjentatt asymptomatisk økning i amylase og lipase opptil 3-4 grader, kan behandlingen av nilotinib bli kansellert eller videreført av en lege avgjørelse.

Hyperglykemi

Forekommer også bare når du behandler nilotinib. Med en hvilken som helst grad av denne bivirkningen, bør korreksjonen begynne umiddelbart når det oppdages: et hypoglykemisk diett. I mangel av normalisering av glukosenivået på bakgrunn av kostholdet, vises konsultasjonen av endokrinologen å eliminere diabetes.

Hipfosfami.

Det er funnet under terapi av alle ITC, som regel, klinisk ubetydelig (lav grad, rask normalisering). Anbefalt kosthold med en økning i dietten av rik på fosfor av meieri og fiskeprodukter, reduksjon av glukose; Formålet i preparater som inneholder fosfater (vitaminer, kosttilskudd).

Hypokalsemi

Anbefalt diett med inkludering av produkter med økt kalsiuminnhold (meieriprodukter), reduserer karbohydratforbruket. Om nødvendig, formålet med kalsiumpreparater inne.

Hypolomannia, hypokalemi

Med tanke på risikoen for forlengelse av QT-intervallet med mangel på disse elektrolyttene, er det nødvendig med korreksjon i form av utnevnelsen av kombinert kalium- og magnesiumpreparater (Panangin, Asparkov) inne; Med en isolert hypomantee - magnesiumpreparater - magnesot inne.

Medisinske interaksjoner for ITC-terapi

Metabolismen av alle OTC utføres hovedsakelig i leveren med deltakelse av enzymer knyttet til cytokromsystemet P450; I utgangspunktet gjennom CYP3A4, i mindre grad - av sine andre isoformer, for eksempel CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9.

Den samtidige mottak av narkotika som aktiverer eller overveldende aktiviteten til cytokrom P450 kan føre til en endring i konsentrasjonen av både ITC og den akutte medisinen sammen, som skal tas i betraktning i klinisk praksis. I tilfelle HML-pasienten tar samtidig flere stoffer som samtidig behandling, og samtidig er det en ineffektivitet av behandling eller alvorlig toksisitet av terapi, er det mulig å mistenke tilstedeværelsen av narkotikainteraksjoner som påvirker nivået av ITC i blodet. Derfor, for å maksimere effektiviteten av behandlingen i forekomsten eller veiing av toksisitet, er det viktig å eliminere eller minimere samtidig mottak av narkotika som aktiverer eller overveldende aktiviteten til cytokrom P450, gi preferanse til analoger med andre metabolismens metabolisme.

Med samtidig mottak av narkotika som øker aktiviteten til CYP3A4 P450, kan en reduksjon i konsentrasjonen av ITC i blodplasmaet observeres, noe som reduserer effektiviteten av ITC. Følgelig fører inhibitorene til CYP3A4 P450-enzymhemmene til en økning i konsentrasjonen av ITC i plasmaet, som uttrykkes klinisk for å styrke manifestasjonene av toksisiteten til terapi.

I nærvær av uttalt toksisitet eller utilstrekkelig respons på behandlingen for å eliminere mulige internehensive interaksjoner i mottak av narkotika om de samtidige sykdommene, anbefales det å bestemme konsentrasjonen av ITC i plasma (serum).

Grapefruktjuice er også en kraftig inhibitor av dette enzymet, slik at pasientene bør forebygges om behovet for å unngå bruk.

I tillegg, som nevnt ovenfor, kan ITC potensielt forlenge QT-intervallet. I denne forbindelse anbefales de ikke å bruke samtidig med andre legemidler som påvirker forlengelsen av QT-intervallet. En kort liste over legemidler som er i stand til å indongere QT-intervallet, presenteres i applikasjonen G1.

Taktikk for graviditet

I henhold til instruksjonene for bruk av ITC er graviditet en kontraindikasjon til terapi.

Kvinner som aksepterer ITC viser effektiv prevensjon [28] [19] [29]. Pasienter må informeres om den potensielle teratogene effekten av imatinib og dazatinib; Liten studert innvirkning av ITQ2 på frukten og den beskrevne embryotoksiske virkningen i prekliniske eksperimenter; Mulighetene for gjentakelse av HML ved avbestilling av terapi for en graviditetstid; Et lite antall observasjoner av svangerskapssaker på CML [81] [93] [94].

Anbefalinger for planlegging og vedlikehold av graviditet på HML er basert på en liten observasjonserfaring og krever individuell bruk i hvert enkelt tilfelle [95]. Installere graviditet Det er mulig å diskutere hos pasienter med en stabil dyp MO4, under den strenge kontrollen av nivået på nivået minimum rest sykdom. I tilfelle uplanlagt graviditet og kategorisk svikt i pasienten fra avbrudd, bestemmes taktikken til CML-terapi individuelt. Med tanke på sjeldenhetens sjeldenhet, er det tilrådelig å samle seg og analysere dataene som er oppnådd i registeret av svangerskapsregister på HML.

Under amming av ITQs terapi er opphør av amming vist, siden legemidler trenger inn i brystmelk [96].

For menn som mottar ITC, er det ingen kontraindikasjoner for unnfangelsen. Ifølge data tilgjengelig i litteraturen har tilfeller av vellykket gjennomføring av graviditet en partner for pasienter med HML som mottok ITC, og fødselen av sunne barn [94] [95]. I noen tilfeller er en reduksjon i spermatogenese beskrevet mot bakgrunnen for å motta ITC [97].

Kriterier for å vurdere kvaliteten på medisinsk behandling

Kvalitetskriterier

Anslag

Nivået på pålitelighet av bevis

Nivå av overbevisende anbefalinger

Bekreftelse av diagnosen av standard cytogenetisk studie av benmarg og / eller benmargestudier med fisk for å oppdage kimærgen BCR-ABL.

Vel nei

1 ++.

А

Bekreftelse av diagnosen av molekylære genetiske datadata med typen av transkripsjonstypebestemmelse BCR-ABL.

Vel nei

1 ++.

А

Målrettet terapi har blitt utført av tyrosinkinasehemmere

Vel nei

1 ++.

А

Cytokjemisk studie av blastceller på deres nivå> 30%

Vel nei

1 ++.

А

Terapi utføres av tyrosinkinaseinhibitorer i 1 måned etter cytogenetisk og / eller molekylær genetisk bekreftelse på diagnosen

Vel nei

1 ++.

А

En vurdering av kliniske hematologiske indikatorer i prosessen med terapi er minst 2 ganger i måneden før oppnåelsen av en komplett hematologisk respons.

Vel nei

1 ++.

А

En standard cytogenetisk studie av benmarget utføres: En studie på minst 20 Metafaz til 3 måneders behandling

Vel nei

1 ++.

А

Molekylær genetisk studie av perifert blod utføres: Bestemmelse av uttrykket av kimært transkripsjon BCR-ABL. P210 av kvantitativ PCR med 3 måneders terapi

Vel nei

1 ++.

А

En vanlig cytogenetisk studie av benmarget utføres: En studie på minst 20 metafaz til 6 måneders behandling

Vel nei

1 ++.

А

Molekylær genetisk studie av perifert blod utføres: definisjonen av kimær transkripsjon BCR-ABL. P210 ved metoden for kvantitativ PCR til 6 måneder av behandlingen

Vel nei

1 ++.

А

Molekylær genetisk studie av perifert blod utføres: Bestemmelse av uttrykket av kimært transkripsjon BCR-ABL. P210 Ved metoden for kvantitativ PCR eller høykvalitets PCR i nærvær av atypiske transkripsjoner BCR-ABL. Med 12 måneders terapi

Vel nei

1 ++.

А

Molekylær genetisk studie av perifert blod utføres: Bestemmelse av uttrykket av kimært transkripsjon BCR-ABL. P210 ved metoden for kvantitativ PCR i fravær av en stor molekylær respons hver tredje måneders behandling eller med et stort molekylært svar hver 6 måneders behandling

Vel nei

1 ++.

А

Bestemmelsen av den kimære transkripsjonens mutasjonelle status BCR-ABL. I samsvar med følgende indikasjoner: fasen av akselerasjon eller fasen av en blastchip eller kvantitativt nivå BCR-ABL. mer enn 10% med 3 måneders terapi eller mer enn 1% i etterfølgende terapi; eller ingen indikasjoner for å bestemme mutasjonsstatus BCR-ABL.

Vel nei

1 ++.

А

Terapi er fullført i fravær av tegn på sviktet av terapi * eller en endring i legemiddelinhibitortyrosinkinasene, med tanke på mutasjonsstatus og samtidig patologi, med svikt i terapi * og / eller kontinuerlig / tilbakevendende toksisitet på 2 grader og mer

Vel nei

1 ++.

А

* Mangel på terapi er fraværet av en fullstendig hematologisk eller ethvert cytogenetisk svar på 3 måneders behandling; eller mangel på delvis cytogenetisk respons eller nivå BCR-ABL. mer enn 10% med 6 måneders terapi; Eller fraværet av en komplett cytogenetisk respons eller tap av en fullstendig hematologisk respons eller en komplett cytogenetisk respons eller et bekreftet tap av en stor molekylær respons i hvilken som helst behandlingstid over 6 måneder

Terapi fortsetter i fravær av tegn på svikt av terapi * eller med svikt av terapi * gjorde en konklusjon om muligheten og muligheten for å utføre Allo TCM.

Liste over referanser

  1. [1] "Vorobiev A.I. Abdulkadyrov K.M., Khorosko N.D., diagnose og terapi av kronisk myelolekose. 2011; Moskva. fra. 53. "

  2. [2] "Kulikov S.M., Vinogradova O.yu., ChelyRava E.Yu. og andre. Forekomsten av kronisk myelolomicose i 6 regioner i Russland i henhold til dataene i befolkningsstudien 2009-2012. Terapeutisk arkiv. 2014; 86 (7): 24-30. "

  3. [3] "Golenkov A.K. Vysotskaya l.l., trifonova e.v. Effektiviteten av behandlingsprogrammet for kronisk myelolecose av greater i bred klinisk praksis. Almanac klinisk medisin Monica. 2008; (18): 9-13. "

  4. [4] "Stakhina O.V., Turkina, Gusarova G.a., Vinogradova O.YU., Zakharova E.S, Abakumov E.M, og andre. Fjernsatte resultater av overlevelse av pasienter i sen kronisk fase pH + kronisk myelolekose i behandlingen av imatinib mesilate ( Glijek®). Bulletin hematolog. "

  5. [5] "Deiningerm., O'Briens.g., Guilhotf., Goldmanj.m., Hochhausa., Hughest.p., Etall. Internasjonal randomisert studie av interferon vs STI571 (IRIS) 8-årig oppfølging: Vedvarende overlevelse og lav risiko for progresjon eller hendelser hos pasienter med nylig diagnos. "

  6. [6] "Kantarjian H.M., Talpaz M., O'Brien S., Jones D., Giles F., Garcia-Mano G., et al. Overlevelse fordel med imatinib mesylat versus interferon-? Baserte regimer i nylig diagnostisert kronisk fase kronisk myelogen leukemi. Blod. 2006; 108 (6): 1835-40. "

  7. [7] "O'Brien S.G., Guilhot F., Goldman J.M., Hochhaus A., Hughes t.p., Radich J.P., et al. Internasjonal randomisert studie av Interferon versus STI571 (Iris) 7-årig oppfølging: Vedvarende overlevelse, lav transformasjonshastighet og økt rente på stor molekylær. "

  8. [8] Abdulkadyrov KM, Lomaya, for eksempel Shuvayev V.A., Abdulkadyrov A.S, Udalieva V.Yu., USAacheva E.I., "Evaluering av overlevelse, oppnå molekylære, cytogenetiske responser hos pasienter med kronisk myelolomicose i kronisk fase Mottaksterapi IMATINIB: data på ni -Eng-gammel befolkning Observasjon av pasienter med kronisk myelolekose av St. Pete, " Hematologi bulletin. , Vol. 5, nei. 2, s. 5, 2010.

  9. [9] "Shuvayev V.A. AbdulkadyRova A.S, Martynciewichevich I.S., Udaleva V.Yu., USAacheva E.I., Zotova I.I., og andre. Opplevelsen av behandlingen av kronisk myelolekose i St. Petersburg. Hematologi hematologi. 2011; 7 (1): 43. "

  10. [10] "Turkina A.G. HELMAN R., POSPELOVA T.I., VINOGRADOVA O.YU., IONOVA T.I. Praktiske aspekter av behandling av kronisk myelolecose i kronisk fase. Materialene i taler i den all-russiske kongressen av hematologer, Moskva, 3. juli 2012 oncohematologi. 2012; 201. "

  11. [11] "LecoUtrep., Ottmanno.g., Gilesf., Kimd.-w., Cortesj., Gattermannn., Etall. Nilotinib (tidligere AMN107), en svært selektiv BCR-ABL-tyrosinkinaseinhibitor, er aktiv hos pasienter med imatinib-resistent eller -interligere akselerert fase kronisk mye. "

  12. [12] "Mauro M., Cervantes F., Lipton JH, Matloub Y., Sinha R., Stone RM Dasatinib 2 års effekt hos pasienter med kronisk fase kronisk myelogen leukemi (CML-CP) med motstand eller intoleranse mot imatinib (Start-c). Journal of Clinical Oncology. 2008. "

  13. [13] Domracheva E.V., Vinogradova O.Yu., Aseeva E.A., Vorontsova A.V., Turkina A.g., "Invuften av forskjellige kromosomale anomalier i pipitive celler i benmarget for kronisk myelolekosisterapi-inhibitorer Tyrrosinkins," Oncohematologi. , Vol. 4, s. 24-34, 2012.

  14. [14] Khorosko N.D., Vinogradova O.Yu., Aseeva E.A., Neverova A.L, Turkina A.G., "klonalkromosomale anomalier i pH-negative celler hos pasienter med kronisk myelolomicose Mottaksterapibehandling i inhibitorer tyrosinkinas" Klinisk oncohematologi , Vol. 4, s. 361-367, 2010.

  15. [15] domracheva e.v. et al. "Rollen som cytogenetiske studier i behandlingen av kronisk myelolekosishemmere av tyrosinkinaser," Hematologi og transfusiologien , Vol. 52, nei. 2, s. 25-28, 2007.

  16. [16] "Turkina A.G., Domracheva E.V., Vorontsova A.V., Aseeva E.A., Vinogradova O.yu., Khorosko N.D. et al. Trisomi 8 kromosomer i pH-negative benmargceller hos pasienter med kronisk myelolomicose i behandlingen av BCR-ABL-hemmere Tyrosin-kinaser. Terapeutisk. "

  17. [17] "Kantarjianh.m., Shahn.p., Cortesj.e., Baccaranim., Agarwalm.b., Inndurragam.s., Etall. Dasatinib eller imatinib i nylig diagnostisert kronisk fase kronisk myeloid leukemi: 2-årig oppfølging fra en randomisert fase 3 Trial (Dasision). Blod. 2012 119: 1123. "

  18. [18] "Kantarjian H., Hochhaus A., Saglio G. et al Nilotinib versus imatinib for behandling av pasienter med nylig diagnostisert kronisk fase, Philadelphia kromosom-positiv, kronisk myeloid leukemi: 24-måneders minimumsoppfølging av fasen 3 randomiseedenestnd Trial Lancet Oncol 2011; 12: 841-51 "

  19. [19] "Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G., Hochhaus A., Soverini S., Apperley J.F., et al. Europeisk Leukemianet Anbefalinger for styring av kronisk myeloid leukemi: 2013. Blod. 2013; 122 (6): 872-84. "

  20. [20] "Baccarani M., Saglio G., Goldman J., Hochhaus A., Simonsson B., Appelbaum F., et al. Utviklingskonsepter i ledelsen av kronisk myeloid leukemi: anbefalinger fra et ekspertpanel på vegne av den europeiske leukemianet. Blod. 2006; 108 (6): 1809-20. "

  21. [21] "Baccarani M., Pileri S., Steegmann J.-l., M. Muller, S. Soverini, M. Dreyling, et al .. Kronisk myeloid leukemi: ESMO Klinisk praksis Retningslinjer for diagnose, behandling og følg- Opp. Annaler av onkologi. 2012; 23 (S7): 72-7. "

  22. [22] "Radich, J.P. NCCN klinisk praksis retningslinjer i onkologi. Kronisk myelogen leukemi, versjon 1.2016 / j.p. RADICH, M.W. DEININGER, C.N. Abbound, et al. // NATL. Komponerer. Kreft netw. (NCCN). - 2016. - Tilgangsmodus: http // www.nccn.org. "

  23. [23] "Elektronisk ressurs. Oxford senter for bevis medisin. Bevisnivåer (mars 2009. Utviklet Bob Philips KB, Dave Sakette, Daug Badenh, Sharon Strauss, Brian Haynes, Martin Dzhas i november 1998. Tilgangsmodus: http://www.cebm.net/oxford-cen. "

  24. [24] "Abdulkadyrov K.M., Blinov M.N., Shcherbakova, for eksempel Sorokin E.M, Hatchman G.p., Kuravlev v.V., et al. Differensiell diagnose av idiopatisk myelofibrose og kronisk myelolekose. 1985; Leningrad. c. 43. "

  25. [25] "Abdulkadyrov Km, klinisk hematologi: katalogen. 2006; St. Petersburg: Peter: Peter-utskrift. S.748. "

  26. [26] "Vorobyev A.I. Hematologi Guide. M. NewDiamed. 2003; 3: C. 9-15. "

  27. [27] "Hoffmann V., Baccarani M., Hasford J. et al. Eutos populasjonsbasert register: forekomst og kliniske egenskaper på 2904 CML-pasienter i 20 europeiske land. Leukemi. 2015; 29: 1336-43. "

  28. [28] "AbdulkadyRov km Turkina A.G., Khorosko N.D. Anbefalinger for diagnose og terapi av kronisk myelolekose. 2013; Saint Petersburg - Moskva. fra. 80. "

  29. [29] Abdulkadyrov K.M., Abdullaev Ao, Avdeeva L.B., Afanasyev B.V., Vinogradova E.Yu., Vinogradova O.yu., "Federal Clinical Anbefalinger om diagnose og terapi av kronisk myelolekose" Hematologi bulletin. , Vol. 9, nei. 3, s. 4-41, 2013.

  30. [30] "Sokal J., Cox E., Baccarani M., Tura S., Gomez G., Robertson J., et al. Prognostisk diskriminering i "god risiko" kronisk granulocytisk leukemi. Blod. 1984; 63 (4): 789-99. "

  31. [31] "Hasford J., Baccarani M., Hoffmann V., Guilhot J., Sausele S., Rosti G., et al. Forutsi fullstendig cytogenetisk respons og påfølgende progresjonsfri overlevelse på 2060 pasienter med CML på imatinib behandling: EUTOS-poengsummen. Blod. 2011; 118 (3): 686-9. "

  32. [32] J. Hasford, M. Pfirrmann, R. Hehlmann, NC Allan, M. Baccarani, JC Kluin-Nelemans, G. Alimena, JL Steegmann og H. Ansari, "En ny prognostisk poengsum for overlevelse av pasienter med kronisk Myeloid leukemi behandlet med interferon alfa. Skriveutvalget for samarbeidsprosjektet CML prognostiske faktorer, " J Natl Cancer Inst , Vol. 90, nei. 11, s. 850-858, 1998.

  33. [33] M. Pfirrmann, M. Baccarani, S. Sauste, J. Guilhot, F. Cervantes, G. Ossenkoppele, V. S. Hoffmann, F. Castagnetti, J. Hasford, R. Hehlmann og B. Simonsson, Prognose av langsiktig overlevelse vurderer sykdomsspesifikk død hos pasienter med kronisk myeloid leukemi Nei. November 2015. NaturePublishingGroup, 2015.

  34. [34] Aksenova e.v. Krutov A.A., Soldatova i.n., ChelySheva E.Yu., Turkina, Khorosko N.D, "Molekylær overvåking hos pasienter med kronisk myelolomicose: Korrelasjon med cytogenetisk respons, prognostisk verdi, et svar på svaret på terapi" Klinisk oncohematologi , Vol. 3, nei. 2, s. 151-159, 2010.

  35. [35] "Zarutsky A.Yu. Vinogradova O.yu., Loria S.S. et al. Faktorer for prognose for imatinib terapi mesylat hos pasienter i kronisk fase av pH-positiv kronisk myelolekose: data av en multicenter neranger studier i Russland. Terapeutisk bue. "

  36. [36] "Branford S., Lawrence R., Grigg A., Seymour J.F., Schwarer A., ​​Arthur C., et al. Langsiktig oppfølging av pasienter med CML i kronisk fase behandlet med første linje imatinib antyder at tidligere oppnåelse av en stor molekylær respons fører til større St. "

  37. [37] "Turkina A.G. N.d. et al., Praktiske anbefalinger for behandling av pasienter med kronisk myelolomicose. M. Tver: Triad, 2005; s.43. "

  38. [38] "Tabletter G.i.m., imatinib reseptinformasjon. 2007: East Hannover, New Jersey, Novartis Pharmaceuticals Corporation, revidert november. "

  39. [39] "Griffin J.D., Weisberg E.L. Samtidig administrering av AMN107 og imatinib i behandlingen av imatinib-sensitive og imatinib-resistente kronisk myeloid leukemi. Aske abstrakter. 2005; 106 (11): 694. "

  40. [40] "Jabbour E., Cortes J., Giles F., O'Brien S., Kantarijan H. Narkotikaevaluering: Nilotinib - En ny BCR-ABL-tyrosinib - En ny BCR-ABL-tyrosinkinaseinhibitor for behandling av kronisk Myelocytisk leukemi og utover. Idrugs. 2007; 10 (7): 468-79. "

  41. [41] "Tasigna® (Nilotinib) Sammendrag av produktegenskaper. Basel S.n.p.a. 2011. "

  42. [42] "Giles F.J., Rosti G., Beris P., Clark R.E., Le Cotre P., Mahon F.-X., et al. Nilotinib er overlegen til imatinib som første linje terapi av kronisk myeloid leukemi: energien. Ekspert gjennomgang av hematologi. 2010; 3 (6); 665-73. "

  43. [43] "Tokarski J.S, Newitt J.A., Chang C.Y.J., Cheng J.D., Wittekind M., Kiefer S.E., et al. Strukturen av dasatinib (BMS-354825) bundet til aktivert ABL-kinase-domene, elukider dens inhibitoriske aktivitet mot imatinib-resistente ABL-mutanter. Kreftforskning. "

  44. [44] "Porkka K., Koskenvesa P., Lund? N T., Rimpil? Iken J., Mustjoki S., Smykla R., et al. Dasatinib krysser blodhjernebarrieren og er en effektiv terapi for sentralnervesystemet Philadelphia Chromosome-positiv leukemi. Blod. 2008; 112 (4): 1005-12. "

  45. [45] "Hochhaus A, et al, langsiktige fordeler og risiko for Frontline Nilotinib vs Imatinib for kronisk myeloid leukemi i kronisk fase: 5 års oppdatering av den randomiserte enestnd TrialLeLukemi 2016.30 (5): 1044-54;"

  46. [46] "Powell B.L., Khoury H.J., Lipton J.H., Rizzieri D.A., Williams D., Turner A.R. Nilotinib responser og tolerabilitet bekreftet i nordamerikanske pasienter med kronisk myeloid leukemi (CML) fra enact (utvide nilotinib tilgang i kliniske studier). Ash ab. "

  47. [47] "Hochhaus A., Kantarjian H.M., Baccarani M., Lipton J.H., Apperley J.F., Druker B.J., et al. Dasatinib induserer bemerkelsesverdige hematologiske og cytogenetiske responser i kronisk fasekronisk myeloid leukemi etter feil i imatinibsbehandling. Blod. 2007; 109 (6): 2. "

  48. [48] ​​"Guilhot F., Apperley J., Kim D.-w., Bullorsky E.O., Baccarani M., Roboz G.J., et al. Dasatinib induserer signifikante hematologiske og cytogenetiske responser hos pasienter med imatinib-resistent eller -interligere kronisk myeloid leukemi i akselerert fase. Blo. "

  49. [49] "Cortes J., Rousselot P., Kim D.-w., Ritchie E., Hamerschlak N., Coultre S., et al. Dasatinib induserer komplette hematologiske og cytogenetiske responser hos pasienter med imatinib-resistent eller -interligere kronisk myeloid leukemi i blastkrisen. Blod. 2007; ti."

  50. [50] "Brummendorf t.h. et.al. Bosutinib (BOS) som tredje linje terapi for kronisk fase (CP) kronisk myeloid leukemi (CML) etter svikt med imatinib (IM) og dasatinib (das) eller nilotinib (null). J Clin Oncol. 2011; 29 (Suppl): Abstr 6535. "

  51. [51] "Gambacorti-Passerini, et al. Bosutinib effekt og sikkerhet i kronisk fase kronisk myeloid leukemi etter imatinib motstand eller intoleranse: Minimum 24-måneders oppfølging. American Journal of Hematology. 2014: 89 (7): 732-742. "

  52. [52] "Elektronisk ressurs. Tilgangsmodus: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/203341lbl.pdf. "

  53. [53] "Steegmann J.L., Baccarani M., Breccia M., et al. European Leukemianet Anbefalinger for ledelsen og unngåelse av bivirkninger av behandling i kronisk myeloid leukemi leukemi 2016 28 apr 28. DOI: 10.1038 / leu.2016.104. [EPUB foran print]. "

  54. [54] "Tefferi A., Letendre L. Nilotinib Behandling-assosiert perifer eluble sykdom og plutselig død: En annen grunn til å holde seg til imatinib som frontlinjeterapi for kronisk myelogen leukemi. American Journal of Hematology. 2011; 86 (7): 610-1. "

  55. [55] "Krauth M.-t., Herndlhofer S., Schmook M.-t., Mitterbauer-Hohendanner G., Schl? GL E., Valent P. Omfattende pleural og perikardial effusjon i kronisk myeloid leukemi under behandling med dasatinib Ved 100 mg eller 50 mg daglig. Hematologica. 2011; 96 (1): 163. "

  56. [56] "Quint? S-Cardama A., Kantarjian H., O'Brien S., Borthakur G., Bruzzi J., Munden R.ET AL. Pleural effusjon hos pasienter med kronisk myelogen leukemi behandlet med dasatinib etter imatinibfeil. Journal of Clinical Oncology. 2007; 25 (25): 3908-14. "

  57. [57] "Quint? S-Cardama A., Han X., Kantarjian H., Cortes J. Tyrosin kinaseinhibitor-indusert blodplate dysfunksjon hos pasienter med kronisk myeloid leukemi. Blod. 2009; 114 (2): 261-3. "

  58. [58] "Narkotikakatalog. Vidal. Beskrivelse av stoffet Bosulif (Bosulif). Tilgangsmodus: www.vidal.ru/drugs/bosulif__43441. "

  59. [59] "Soverini S., Coorossi S., Gnani A., Rosti G., Castagnetti F., Poerio A., et al. Bidrag fra ABL Kinase domene mutasjoner til imatinib motstand i ulike undergrupper av Philadelphia-positive pasienter: av Gimema Work Party på kronisk myeloid leuk. "

  60. [60] "Soverini S., Gnani A., Colarossi S., Castagnetti F., Abruzzese E., Paolini S., et al. Philadelphia-positive pasienter som allerede har imatinib-resistente BCR-ABL-kinase domene mutasjoner har en høyere sannsynlighet for å utvikle ytterligere mutasjoner assosiert. "

  61. [61] S. Soverini, A. Hochhaus, Fe Nicolini, F. Gruber, T. Lange, G. Saglio, F. Pane, MC Mu, T. Ernst, G. Rosti, K. Porkka, M. Baccarani, NCP Kors, og G. Martinelli, "Gjennomgå artikkel BCR-ABL Kinase domenemutasjonsanalyse i kroniske muyeloid leukemi-pasienter behandlet med tyrosinkinasehemmere: anbefalinger fra et ekspertpanel på vegne av europeisk leukemianet," Blod. , Vol. 118, nei. 5, s. 1208-1215, 2011.

  62. [62] "O'Hare T., Walters D.K., Stoffregen E.P., Jia T., Manley P.W., Mestan J., et al. In vitro-aktivitet av BCR-ABL-inhibitorer AMN107 og BMS-354825 mot klinisk gledelig imatinib-resistente ABL-kinase domenemutanter. Kreftforskning. 2005; 65 (11): 4500-5. "

  63. [63] R. R. Sara Redaelli, Rocco Piazza, M. M. Vera Magistroni, Pietro Perini, og C. Gambacorti-Passerini, "Aktivitet av Bosutinib, Dasatinib og Nilotinib mot 18 imatinib-resistente BCR / ABL-mutanter," Klin. ONCOL. , Vol. 27, nei. 3, s. 468-469, 2008.
  64. [64] "Elektronisk ressurs. Tilgangsmodus: http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressanNouncements/ucm332252.htm. "

  65. [65] "O'Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X., Eide C.A., Rivera V.M., Wang F., et al. AP24534, en PAN-BCR-ABL-inhibitor for kronisk myeloid leukemi, hemmer Preparent T315i-mutanten og overvinter mutasjonsbasert motstand. Cellecelle. 2009; 16 (5): 401-12. "

  66. [66] "Hochhaus en S.N., Cortes Je, Dasatinib versus imatinib (IM) i nylig diagnostisert kronisk myeloid leukemi i kronisk fase (CML-CP): Dasision 3-årig oppfølging. Program og abstrakter av årsmøtet i 2012 i det amerikanske samfunnet for klinisk onkologi. 2012. "

  67. [67] "Kantarjian Hm, Kim D.-w., Issarrisil S., Clark Re, Reiiffere J. Enestnd 4-årig (Y) Oppdatering: Fortsatt overlegenhet av nilotinib vs imatinib hos pasienter (PTS) med nylig diagnostisert Philadelphia Chromosome- Positiv (ph +) kronisk myeloid leukemi i chroni. "

  68. [68] "Wei G., Rafiyath S., Liu D. Førstegangsbehandling for kronisk myeloid leukemi: dasatinib, nilotinib, eller imatinib. Journal of Hematology & Oncology. 2010; 3 (1): 47. "

  69. [69] "ChelyRava e.yu. Turkina A.G., Missurin A.V., Zakharova A.V. Tidlig påvisning av cytogenetisk gjentakelse med en dynamisk studie av BCR-ABL-transkripsjonsnivå hos pasienter med kronisk myelolomicose. Hematologi og transfusiologi. 2007; 52 (2): 50-1. "

  70. [70] "Hughes T., Deininger M., Hochhaus A., Branford S., Radich J., Kaeda J., et al. Overvåking CML-pasienter som reagerer på behandling med tyrosinkinasehemmere: gjennomgang og anbefalinger for harmoniserende nåværende metodikk for deteksjon BCR-ABL-transkripsjon. "

  71. [71] "Pavlovsky C., Giere I., Lombardi V., Negri P., Moiraghi B., Garcia J., et al. Overvåking av minimal restsykdom ved kvantitativ PCR i kronisk myeloid leukemi-pasienter i fullstendig cytogenetisk remisjon. Aske abstrakter. 2008; 112 (11): 4272. "

  72. [72] "Trykk R.D., Love Z., Tronnes A.A., Yang R., Tran T., Mongoue-Tchokote S., et al. BCR-ABL mRNA nivåer på og etter tiden for en komplett cytogenetisk respons (CCR) forutsi varigheten av CCR i imatinib mesylatbehandlede pasienter med CML. Blod. 2006; ti."

  73. [73] "De Padua Silva L., Cortes J., Jabbour E., Giralt S., Kebriaei P., O'Brien S., et al. Ny Tyrosin kinaseinhibitorbehandling før allogen stamcelletransplantasjon hos pasienter med kronisk myeloid leukemi. Aske abstrakter. 2008; 112 (11): 2154. "

  74. [74] "Elektronisk ressurs. Vanlige terminologi Kriterier for bivirkninger v4.0 (CTCAE). Publiser dato: 28. mai 2009, NIH publikasjon nr. 09-5410. Tilgangsmodus: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae/ctcae_4.03_2010-06-14_quickReference_5x7.pdf. "

  75. [75] "Gusarova G.A., Turkina A.G., Vorontsova A.V. et al. Remote resultater av terapi dazatinib og analyse av den spesielle strømmen av pleural effusjon i vogner i sen kronisk fase av kronisk myelolekose etter feil i behandlingen med imatinab. Sibirisk bulletin. "

  76. [76] "Larson R., Le Coultre P., Reiffers J., et al. Sammenligning av nilotinib og 1674 imatinib hos pasienter (PTS) med nylig diagnostisert kronisk myeloid leukemi i kronisk fase (CML-CP) enestnd utover ett år. J Clin Oncol. 2010; 28 (15s): Abstr 6501. "

  77. [77] "Rea D., Mirault T., Cluzeau T., et al. Tidlig utbruddet hyperkolesterolemi indied av den andre generasjons tyrosinkinaseinhibitor nilotinib hos pasienter med kronisk fasekronisk myloid leukemi. Hematologica. 2014; 99 (7): 1197-1203. "

  78. [78] "Aichberger K.J., Herndlhofer S., Schernthaner G.h., et al. Progressiv perifer arteriell okklusiv sykdom og andre vaskulære hendelser under nilotinibsbehandling i CML. Er j hematol. 2011; 86 (7): 533-9. "

  79. [79] "Hiwase D.K., Yeung D.T., Carne L. Hypercholesterolemi i imatinib intolerante / resistente CML-CP-pasienter behandlet med nilotinib: en retrospektiv analyse. Blod. 2013; 122: 1503. "

  80. [80] "Diagnose og korreksjon av brudd på lipidmetabolisme for å forebygge og behandle aterosklerose, russiske anbefalinger. V revisjon. Moskva. år 2012. "

  81. [81] "Pye S.M., Cortes J., Ault P., Hatfield A., Kantarjian H., Pilot R., et al. Effekten av imatinib på graviditetsresultatet. Blod. 2008; 111 (12): 5505-8. "

  82. [82] "Mattei D., Feola M., Orzan F., Mordini N., Rapezzi D., Gallamini A. Reversibel Dasatinib-indusert lunge arteriell hypertensjon og høyre ventrikelfeil i en privilent allografted CML-pasient. Beinmargstransplantasjon. 2009; 43 (12): 967-8. "

  83. [83] "Dumitrescu D., Seck C., Ti Freyhaus H., Gerhardt F., Erdmann E., Rosenkranz S. Fullstendig reversibel pulmonal arteriell hypertensjon assosiert med dasatinib behandling for kronisk myeloid leukemi. EUR Respir J. 2011; 38 (1): 218-20. "

  84. [84] "Montani D., Bergot E., Gunther S., Savale L., Bergeron A., Bourdin A., et al. Pulmonal arteriell hypertensjon hos pasienter behandlet av dasatinib. Sirkulasjon. 2012; 125 (17): 2128-37. "

  85. [85] "Shah n.p., Wallis N., Farber H.W. Klinisk funksjon av pulmonal arteriell hypertensjon hos pasienter som mottar dasatinib. Er j hematol. 2015; 90 (11): 1060-4. "

  86. [86] "Bergeron A., Bergot E., Vilela G., Ades L., Devergie A., Esperou H., et al. Overfølsomhet pneumonitt relatert til imatinib mesylat. J Clin Oncol. 2002; 20 (20): 4271-2. "

  87. [87] "Ma C.x., Hobday T.J., Jett J.r. Imatinib mesylat-indusert interstial pneumonitt. Mayo Clin Proc. 2003; 78 (12): 1578-9. "

  88. [88] "Rajda J., Phatak P.D. Reversibel medikamentinducert kryssende pneumonitt etter imatinib mesylat terapi.1 Am j hematol. 2005; 79 (1): 80-1. "

  89. [89] "Gå S.W., Kim B.K., Lee S.H., Kim T.J., Huh J.Y., Lee J.M., et al. Vellykket rechallenge med imatinib i en pasient med kronisk myeloid leukemi som tidligere opplevd imatinib mesylat indusert pneumonitt. Tuberkulose og respiratoriske sykdommer. 2013. "

  90. [90] "Tamura M., Saraya T., Fujiwara M., Hiraoka S., Yokoyama T., Yano K., et al. Høyoppløselig beregnede tomografi funn for pasienter med narkotikarinducert lunge toksisitet, med spesiell referanse tohypersitivitet pneumonitt-lignende mønstre i gemcitabin-. "

  91. [91] "Lazareva o.v. , Kostina, dvs. , Turkina A.G. Narkotika-indusert pneumonitt: En sjelden komplikasjon av imatinib-terapi ved hjelp av mesilat hos pasienter med kronisk myelolomicose. Kliniskonhematologi. 2010; 1 (3): 47-52. "

  92. [92] "Radaellif., Venecer., Ripamontif., Etall. Conjunctival hemorragiske hendelser 2087 assosiert med imatinib mesylat. Int j hematol. 2007; 86 (5): 390-3. "

  93. [93] "Berveiller P., Andreoli A., Mir O., Anselem O., Delezoide A.-L., Sauvageon H., et al. Et dramatisk føtalt utfall etter transplantaloverføring av dasatinib. Anti-kreft narkotika. 2012; 23 (7): 754-7. "

  94. [94] "Cortes J.E., Abruzzese E., ChelySheva E. Virkningen av dasatinib på graviditetsresultater. Amjhematol. 2015; 90 (12): 1111-5. "

  95. [95] "Dryykh G.t., Davydov M.I., Savchenko v.g. Reproduktiv helse av kvinner med oncohematologiske sykdommer. Moskva, 2012 "

  96. [96] "Russell M.A., Carpenter M.W., Akhtar M.S., Lagattuta T.f., Egorin M.J. Imatinib mesylat og metabolittkonsentrasjoner i mors blod, navlestreng blod, placenta og morsmelk. J Perinatol. 2000. 27 (4): 241-3. "

  97. [97] "Breccia M., Cannella L., Montefusco E., Frustaci A., Pacilli M., Alimena G. Mannlige pasienter med kronisk myeloid leukemi behandlet med imatinib involvert i sunne graviditeter: Rapport av fem tilfeller. Leukemi forskning. 2008; 32 (3): 519-20. "

  98. [98] G. Marzocchi, F. Castagnetti, S. Luatti, C. Baldazzi, M. Stacchini, G. Gugliotta, M. Amabile, G. Specchia, M. Sessarego, U. Giussani, L. Valori, G. Discoli , A. Montaldi, A. Santoro, L. Bonaldi, G. Giudici, Am Cianciulli, F. Giacobbi, F. Palandri, F. Pane, G. Saglio, G. Martinelli, M. Baccarani, G. Rosti, og N . TESTONI, "Variant Philadelphia Translocations: Molekylær-cytogenetisk karakterisering og prognostisk påvirkning på frontlinjen IMATINIB-terapi, en Gimema-arbeidsgruppe på CML-analyse," Blod. , Vol. 117, nei. 25, s. 6793-6800, 2011.

  99. [99] S. Luatti, F. Castagnetti, G. Marzocchi, C. Baldazzi, G. Gugliotta, I. Iacobucci, G. Specchia, L. Zanatta, G. Rege-Cambrin, M. Mancini, E. Abruzzese, a . Zaccaria, Mg Grimoldi, A. Gozzetti, G. Ameli, MA Capucci, G. Palka, P. Bernasconi, F. Palandri, F. Pane, G. Saglio, G. Martinelli, G. Rosti, M. Baccarani, og N. Testoni, "Ekstra kromosomale abnormiteter i Philadelphia-Positiv klon: Uønsket prognostisk innflytelse på Frontline Imatinib Therapy: En Gimema Work Party på CML analyse," Blod. , Vol. 120, nei. 4, s. 761-767, 2012.

  100. [100] F. Castagnetti, N. Testoni, S. Luatti, G. Marzocchi, M. Mancini, S. Kerim, E. Giugliano, F. Albano, A. Cuneo, E. Abruzzese, B. Martino, F. Palandri , M. Amabile, I. Iacobucci, G. Alimena, F. Pane, G. Martinelli, G. Saglio, M. Baccarani, og G. Rosti, "Slettinger av derivatkromosomet 9 påvirker ikke svaret og utfallet av Kronisk myeloid leukemi i tidlig kronisk fase behandlet med imatinib mesylat: Gimema CML arbeidsfest analyse, " Klin. ONCOL. , Vol. 28, nei. 16, s. 2748-2754, 2010.
  101. [101] F. Mitelman, P. G. Nilson, og L. Brandt, "Ikke-tilfeldig karyotypisk evolusjon i kronisk myeloid leukemi," Int j kreft. , Vol. 18, nei. 1, s. 24-30, 1976.

  102. [102] F. Mitelman, "det cytogenetiske scenariet av kronisk myeloid leukemi." Lymfom. , Vol. 11 Suppl 1, PP. 11-5, 1993.
  103. [103] F. Guilhot, "Cytogenetikk i CML: viktigere enn du tror," Blod. , Vol. 127, nei. 22, s. 2661-2662, Jun. 2016.

  104. [104] A. Fabarius, A. Leitner, A. Hochhaus, MC MU, B. Hanfstein, C. Haferlach, B. Schlegelberger, M. Jotterend, A. Reiter, S. Jung-Munkwitz, U. Proetel, J. Schwaab, W. Hofmann, H. EinSele, Ad Ho, C. Filge, K. Spiekermann, GM Baerlocher, M. Lauseker, M. Pfirrmann og J. Hasford, påvirkning av ytterligere cytogenetiske avvik ved diagnose på prognose av CML: Long -Trøv observasjon av 1151 pasienter fra den randomiserte CML-studien IV, "Vol. 118, nei. 26, s. 6760-6769, 2011.

  105. [105] W. Wang, Je Cortes, G. Tang, JD Khouury, S. Wang, CE Bueso-Ramos, Ja Digiuseppe, Z. Chen, Hm Kantarjian, LJ Medeiros og S. Hu, "Risiko Stratifisering av kromosomale abnormiteter I kronisk mylogen leukemi i epoken av tyrosinkinaseinhibitorbehandling. " Blod. , Vol. 127, nei. 22, s. Blood-2016-01-690230, 2016.

  106. [106] A. K. M. Martynkevich I. S., Martynenko L. S., Ivanova M., Ogorodnikova Yu. S., Dzihgo L. A., Moskalenko M. V., USAacheva E. I., Udaleva V. Yu., Machelaytena Er, Mazikova Yu. Yu., Bogdanova Yu. S., Goncharova OD, Krivautskaya MN, Pospelova Ti, Lyamkina AS, "Ytterligere kromosomale aberrasjoner hos pasienter med kronisk myelolomicose," Hematologi og transfusiologien , Vol. 52, nei. 2, s. 28-35, 2007.

  107. [107] O. A. Aseva, A. V. Vorontsova, A. G. Turkina, A. L. L. YU. ChelyRava, G. A. Gusarova, Ti Kolosheynova, L. Yu. Kolosova, SR Goryacheva, MV Vakhrusheva, SM Kulikov , IA Tishchenko, LV Dyachenko, AI Udovichenko, g. A. Alimova, E. V. Klein, L. A. Grebenyuk, M. L. Konovov, S. Yu. Smirnova, N. D. Khorosko, og E. V. Domrachev, "påvirkning av forskjellige kromosomale anomalier i pH-positiv bein Marrow-celler for kronisk myelolekose med terapihemmere av tyrosinkinaser, " Oncohematologi. , Vol. 4, s. 24-34, 2012.

  108. [108] M. Baccarani, MW Deininger, G. Rosti, A. Hochhaus, S. Soverini, JF Apperley, F. Cervantes, Re Clark, Je Cortes, H. Hjorth-Hansen, TP Hughes, Hm Kantarjian, D.- W. Kim, R. A Larson, J. H. Lipton, G. Martinelli, J. Mayer, C. M. Martin, J.-l. Steegmann, J. M. Goldman, F. Guilhot, H. Hjorth-Hansen, T. P. Hughes, H. M. Kantarjian, D.-w. Kim, R. A Larson, J. H. Lipton, F.-X. Mahon, G. Martinelli, J. Mayer, MC M? Ller, D. Niederwieser, F. Pane, JP Radich, P. Rousselot, G. Saglio, S. Sau? Ele, C. Schiffer, R. Silver, B. Simonsson, J.-l. Steegmann, J. M. Goldman, og R. Hehlmann, "Gjennomgå Artikkel Europeisk Leukemianet Anbefalinger for styring av kronisk Myeloid Leukemi: 2013," Blod. , Vol. 122, nei. 6, s. 872-884, 2013.

  109. [109] MWN Deininger, J. Cortes, R. Paquette, B. Park, A. Hochhaus, M. Baccarani, R. Stone, T. Fischer, H. Kantarjian, D. Niederwieser, C. Gambacorti-Passerini, C. Så, I. Gathmann, JM Goldman, D. Smith, BJ Druger, og F. Guilhot, "Prognosen for pasienter med kronisk myeloid leukemi som har klonale cytogenetiske abnormiteter i Philadelphia kromosom-negative celler," Kreft. , Vol. 110, nei. 7, PP. 1509-1519, 2007.

  110. [110] S.- Lee, S. Y. Choi, J.-H. Bang, S.-H. Kim, E.-J. Jang, J.-Y. Byeun, J. E. Park, H.-r. Jeon, Y. J. Oh, M. Kim, og D.-w. Kim, "De langsiktige kliniske konsekvensene av klonalkromosomale abnormiteter i nylig diagnostiserte kroniske fase kroniske myeloid leukemi-pasienter behandlet med imatinib mesylat." Kreftgenet. , Vol. 205, nei. 11, s. 563-71, 2012.

  111. [111] Cortes J, Saglio G., Kantarjian H., Baccarani M., et al. Endelig 5 års studie resultater av Dasision: Dasatinib versus imatinib studie i behandling-na? Ve kronisk myeloid leukemi pasienter forsøk. Journal of Clinical Oncology, 34:20, 2016, 2333-2341.107. Kantarjian, Giles F., Bhalla K., et al. Nilotinib er effektiv hos pasienter med kronisk myeloid leukemi i kronisk fase etter imatinib-motstand eller intoleranse: 24-måneders oppfølgingsresultater. Blood 2011 117: 1141-1145.

  112. [112] Kantarjian H, Talpaz M, O "Brien S et al. Dosen eskalering av imatinibmesylat kan overvinne motstand mot standarddoseringsbehandling hos pasienter med kronisk myelogen leukemi. Blod. 101 (2), 473-475 (2003).

  113. [113] Zonder JA, Pemberton P, Brandt H, Mohamed An, Schiffer Ca. Effekten av doseringsøkning av imatinibmesylat hos pasienter med kronisk eller akselerert fase kronisk myelogen leukemi med utilstrekkelig hematologisk eller cytogenetisk respons på innledende behandling. Kreft res. 9 (6), 2092-2097 (2003).
  114. [114] Marin D, Goldman JM, Olavarria E, Apperley JF. Kun forbigående fordel fra å øke imatinib-dosen i CML-pasienter som ikke oppnår komplette cytogenetiske remisjoner på konvensjonelle doser. Blod. 102 (7), 2702-2703 (2003).

  115. [115] Kantarjian H, Pasquini R, L? VY V, JOTAR S, Holowiecki J, Hamerschlak N, Hughes T, Bleickardt E, Dejardin D, Cortes J, Shah NP.Dasatinib eller High Dose IMATINIB for kronisk fase kronisk myeloid Leukemi-resistent Timatinib i en dose på 400 til 600 milligram daglig: To års oppfølging av en randomisert fase 2-studie (Start-R) // Cancer. 2009 SEP 15; 115 (18): 4136-47).

  116. [116] Hughes TP, Hochhaus A, Kantarjian HM, Cervantes F, Guilhot F, Niederwieser D, Le Countre PD, Rosti G, Ossenkoppele G, Lobo C0, Shibayama H, Fan X, Menssen HD, Kemp C, Larson Ra, Saglio G. Sikkerhet og effekt av å bytte til Nilotinib 400 mg to ganger daglig for pasienter med kronisk fase med suboptimal respons eller feil på frontlinjen imatinib eller nilotinib 300 mg to ganger daglig.//haematologica. 2014 JUL; 99 (7): 1204-11

Tillegg A1. Arbeidsgruppens sammensetning

Afanasyev B.V., æret lege i Russland, D.N., Prof., direktør for barns onkologi, hematologi og transplantologi. R.M. Gorbacheva Gbou VPO. Det er ingen interessekonflikt.

Abdulkadyrov K.M., æret doktor i Russland, Prof Det er ingen interessekonflikt.

Abdullayev A.O., Ph.D., Art. n. fra. Laboratorium av molekylær hematologi FGBU hematologi Forskningssenter i Helse av Helse til den russiske føderasjonen, medlem av MPN ​​& MPNR-Euroet. Det er ingen interessekonflikt.

Vinogradova O.yu., d. M., Prof. Avdelinger av hematologi, onkologi og strålebehandling Gobos "Russisk forskning Medical University". N.I. Pyrogovamz Russland, hodet. Moskva City Hematology Center GBUZ GKB dem. S.P. Kotkin, Ch. n. Sot. FGBU "Federal Scientific and Clinical Center for barns hematologi, onkologi og immunologi. D. ROGACHEV "Helse i Russland, medlem av det russiske profesjonelle samfunn av oncohematologer, nasjonalt hematologi samfunn (NGO). Han ble tildelt Diplomet til Helsedepartementet til den russiske føderasjonen "for fortjeneste innen helsevesenet". Det er ingen interessekonflikt.

Golenkov A.K., æret lege i den russiske føderasjonen, d. N., prof., Hodet. Institutt for klinisk hematologi og immunterapi Gbuz MO Monica. MF Vladimirsky, den viktigste hematologen i Moskva-regionen, en ekspert på territoriale fondet i OMS av Moskva-regionen, Roszdravnadzor i Moskva og Moskva-regionen, Academician of Raen, medlem av avhandlingsrådet i Hematology Scientific Center, medlem av Monica-rådet. M.F. Vladimirsky, medlem av redaksjonen for tidsskrifter "hematologi og transfusiologien", "russisk biotapeutisk journal", "oncohematologi", medlem av ekspertrådet for den russiske føderasjonen for kronisk mielolomicose, invitert medlem av det europeiske eksperter på flere smelter. Han ble tildelt medaljen i ordren "for Merit til Faderland" Sirephen fra 21aprel 2012. Det er ingen interessekonflikt.

Gusarova G.a., Ph.D., St.n. Vitenskapelig og rådgivende avdeling for kjemoterapi-samvelroliferative sykdommer i FGBU av GSC av Helsetjenesten til Russland. Det er ingen interessekonflikt.

Zarutsky A.Yu., D.M., Prof. Institutt for fakultetets terapi med et forfall av endokrinologi, kardiologi og funksjonell diagnostikk med en klinikk av FGbou i "First St. Petersburg State Medical University Acad. IP Pavlova" Helsedepartementet i den russiske føderasjonen, direktør for Institutt for hematologi av føderal Statlig enhetlig bedrift "Szfmitz Them VA Almazov" Helsedepartementet i den russiske føderasjonen, Russlands representant i det internasjonale fondet Kronisk myelolekose ( Internasjonal kronisk myeloid leukemi grunnlag ). 2011. Europeaneukemianetmeriteward (æresbevegelse fra Eln). Det er ingen interessekonflikt.

Kuzmina L.A., Ph.D., Head. Den vitenskapelige og kliniske avdelingen for svært synlig kjemoterapi og benmargstransplantasjon av FGBU av SSC-mindepartementet til den russiske føderasjonen, ekspertsår, et medlem av et nasjonalt hematologisk samfunn, ble tildelt merket av "ekspertise av helse". Det er ingen interessekonflikt.

Kutsev S.I., D.M., direktør for Fano of Russia, leder av Fano i Russland, leder av det russiske genetiske vitenskapelige senteret. Institutt for molekylær og cellulær genetikk Gbou i Rnima Nam. Ipirogov av Helsedepartementet i Russland, den viktigste freelance-spesialisten i den medisinske genetikken til Helsetjenesten til Russland, styreleder for medisinsk genetisk råd, et medlem av Presidium i styret i det russiske samfunn av medisinsk genetikk. Det er ingen interessekonflikt.

Lomai, f.eks. Ph.D., C. n. fra. Neil Oncomatology Institute of Hematology of the FSBI "Szfmitz Them V.A. Almozov". Æresbevis av Helsetjenesten til den russiske føderasjonen for fordelene innen helsevesenet i mange års samvittighetsarbeid fra 2013. Interessekonflikt: Novartis, BMS, PFeiser - Forelesninger. Novartis, BMS-Grants Support.

MartynKevich er DB, leder av laboratoriet av molekylær genetikk av FSBI "Russisk forskningsinstitutt for hematologi og transfusjon av Federal Medical and Biological Agency", medlem av det akademiske rådet for FSBI "Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Føderal medisinsk biologisk byrå. " Det er ingen interessekonflikt.

Morozova E.V., Ph.D., lektor i Institutt for hematologi, transfusjon og transplantologi av PSPBGMU. Akademiker i.p. Pavlova, European Leukemia Net (Eln) medlem. Det er ingen interessekonflikt.

Obukhova TN, Ph.D., lege-laboratorium genetisk, leder av det vitenskapelige og kliniske laboratoriet av kariologien til den føderale statlige enhetlige virksomheter i Helsedepartementet i Helsetjenesten til Russland, et Mendic Hematology Society, den russiske Samfunn av oncohematologer, Det europeiske samfunn av citogenetikk, ble tildelt æresbeviset av Helsetjenesten til den russiske føderasjonen. Det er ingen interessekonflikt.

Pospelova T.i., d. M., Prof., Honeted Doctor of Russland, Vice rektor for det vitenskapelige arbeidet til den føderale statlige budsjettpedagogisk institusjon for høyere utdanning "Novosibirsk State Medical University" Helsedepartementet til den russiske føderasjonen, hodet. Institutt for terapi, hematologi og transfusjon FPK og PPV FSBEA i NGMU av Helsedepartementet i Russland, lederen av City Hematology Center of Novosibirsk, Chief Hematologist of the Siberian Federal Structure og Novosibirsk Region, leder av Moo " Association of Hematologists Association ". Det er ingen interessekonflikt.

Sudarikov AB, D.BN, Head. Laboratoriet for molekylær onkologi av FSBI i UGTS Helsedepartementet i Russland, en ekspert på RFB, RNF, FSVK. Det er ingen interessekonflikt.

Turkina A.G., d. M., Prof., Head. Vitenskapelig og rådgivende avdeling for kjemoterapi av myeloproliferative sykdommer i SSC GNS Helsedepartementet til den russiske føderasjonen, arbeidsledelsen av arbeidsforskningsgruppen om kronisk Mielolic Society of the National Hematology Society (NGO), leder av den russiske gruppen og medlem av EuropeanEukemianet Ekspertråd (Eln), Europeisk hematologi Society for studiet av leukemier, medlem av Russland i Russland Den internasjonale komiteen for studiet av leukemi og tilhørende sykdommer, IaCrlrd World Committee, medlem av den europeiske forskningsgruppen på kronisk mielolekose (EICML), American Ash Hematology Association (American Society of Hematology), sibirisk samfunn av hematologer. Tildelt et diplom i Helsedepartementet i Russland i 2012. Det er ingen interessekonflikt.

Tsace g.a., d. M. N., hodet. Laboratorium av molekylærbiologi, immunfenotyping og patomorfologi GBUZ CO "Regional barnas kliniske sykehus nr. 1", Baterinburg, Doktor i klinisk laboratorie Diagnostikk Gauz med "Institutt for medisinsk mobil teknologi", Bratisrugburg, et medlem av Nasjonalt samfunn for barns hematologer og onkologer . Det er ingen interessekonflikt.

Fomins M.S., Vitenskapelig Sot. FGBU "Russisk forskningsinstitutt for hematologi og transfusiologi av Federal Medical Biological Agency", medlem av EHA, Ash, Eln. Det er ingen interessekonflikt.

ChelyRava E.Yu., Ph.D., St.n. Vitenskapelig og rådgivende avdeling for kjemoterapi-samvelroliferative sykdommer i FGBU av GSC av Helsetjenesten til Russland. Medlem av National Hematology Society, Eln. Interessekonflikter: Tilskudd til deltakelse i vitenskapelige hendelser, leseforelesninger - Novartis Pharma, "Bristol Myers Skwibb".

Shuvayev V.A., Ph.D., St.n. FSBI "Russisk forskningsinstitutt for hematologi og transfusiologi i det føderale medisinske og biologiske byrået", et medlem av det nasjonale hematologiske samfunnet. Interessekonflikt: Tilskudd til deltakelse i vitenskapelige hendelser, forelesninger - "Novartis Pharma", "Bristol Myers Skwibb", "PFeiser".

Shukhov O.a., Ph.D., forskere. Vitenskapelig og rådgivende avdeling for kjemoterapi Myeloproliferative sykdommer i FGBU av SSCs Helsetjeneste i Russland, medlem av National Hematology Society, et medlem av EHA, Eln. Interessekonflikter: Tilskudd til deltakelse i vitenskapelige hendelser, leseforelesninger - Novartis Pharma, "Bristol Myers Skwibb".

Tillegg A2. Klinisk anbefaling Utviklingsmetodikk

Målgruppe av kliniske anbefalinger:

  1. Spesialister hematologer;

  2. Spesialister onkologer;

  3. Spesialister terapeuter;

  4. Spesialister obstetriske gynekologer;

  5. Studenter av medisinske universiteter.

Metodikk for å samle bevis

Metoder som brukes til å samle / selge bevis:

Søk etter publikasjoner i spesialiserte periodiske utskrifter med støtfaktor> 0,3;

Søk i elektroniske databaser.

Databaser som brukes til å samle inn / utvalg av bevis:

Bevisbasen for anbefalinger er publikasjoner som inngår i Kohrinovskaya-biblioteket, PubMed og Medline-databasene. Dybden på søket var 30 år.

Metoder som brukes til å analysere bevis:

Metoder som brukes til kvalitet og kraft for bevis:

Tabell P1. Rating ordningen for å vurdere nivået av pålitelighet av bevis

Nivåer av pålitelighet av bevis

Beskrivelse

1 ++.

Meta-analyser av høy kvalitet, systematiske vurderinger av randomiserte kontrollerte studier (RKK) eller RCCS med svært lav risiko for systematiske feil

1+

Kvalitativt gjennomført meta-analyser, systematiske vurderinger eller rKK

en-

Meta tester, systematiske vurderinger eller RCKs med høy risiko for systematiske feil

2 ++.

Høykvalitets systematisk forskning Anmeldelser Case Control eller Cohort Studier med mangel på eller svært lav risiko for blandingseffekter eller systematiske feil og den høye sannsynligheten for årsakssammenheng

2+

Godt gjennomført forskningssakskontroll eller kohortstudier med gjennomsnittlig risiko for blandingseffekter eller systematiske feil og gjennomsnittlig sannsynlighet for årsakssammenheng

2-

Forskningssakskontroll eller kohortstudier med høy risiko for blandingseffekter eller systematiske feil og gjennomsnittlig sannsynlighet for årsakssammenheng

3

Ikke analytisk forskning (beskrivelser av tilfeller, serie av saker)

4

Meningseksperter

Beskrivelse av metodikken for å analysere bevis og utvikling av anbefalinger

Når du velger publikasjoner, som potensielle beviskilder, ble det studert en metodikk som ble brukt i hver studie, studert for å sikre at det er overholdelse av prinsippene for bevisbasert medisin. Resultatet av studien påvirket nivået av bevis som er tildelt offentliggjøring, som igjen påvirker styrken til anbefalingene som oppstår som følge av det.

Metodologiske studier fokuserte på designfunksjonene i studien, som hadde en betydelig innvirkning på kvaliteten på resultatene og konklusjonene.

For å eliminere innflytelsen av subjektive faktorer ble hver studie anslått uavhengig av minst to uavhengige medlemmer av forfatterens lag. Forskjeller i vurderingen ble diskutert på møtene i arbeidsgruppen til forfatterens anbefalinger.

Basert på analysen av bevis ble deler av kliniske retningslinjer utviklet konsekvent utviklet i samsvar med vurderingsordningen av anbefalinger (tabell P2).

Metoder som brukes til å formulere anbefalinger:

Tabell P2. - Vurderingssystem for å vurdere overbevisende anbefalinger

Nivåer av overbevisende anbefalinger

Beskrivelse

A

Anbefalinger er basert:

Minst på en meta-analyse, systematisk oversikt eller RCK, estimert som 1 ++, direkte anvendelig for målpopulasjonen og demonstrere bærekraften til resultatene

eller en gruppe bevis som inkluderer forskningsresultater som er estimert som 1+, gjelder direkte for målpopulasjonen og demonstrerer den generelle bærekraften til resultatene

B

Anbefalinger er basert:

På bevisgruppen, inkludert resultatene av studier, evaluert som 2 ++, direkte anvendelig for målpopulasjonen og demonstrere den generelle bærekraften til resultatene

eller ekstrapolert bevis fra studier vurdert som 1 ++ eller 1+

C

Anbefalinger er basert:

I en gruppe bevis, inkludert forskningsresultater, estimert som 2+, gjelder direkte for målpopulasjonen og demonstrerer den generelle bærekraften til resultatene

eller ekstrapolert bevis fra studier vurdert som 2 ++

D

Anbefalinger er basert på bevis på nivå 3 eller 4

eller ekstrapolert bevis fra studier vurdert som 2+

Indikatorer for godartet klinisk praksis (GoodPracticepoints - GPPS):

Godartet praksis av anbefaling er basert på kvalifikasjoner og klinisk erfaring fra forfatterens team.

Valideringsmetode anbefalinger

Anbefalinger Valideringsmetoder:

Tillegg A3. Relaterte dokumenter

Typer, skjemaer, vilkårene for levering av medisinsk behandling på CML bestemmes i samsvar med prosedyren for å gi medisinsk behandling, rekkefølgen av Helsedepartementet til den russiske føderasjonsnummeret 930 N. fra 29.12.2014. "Ved godkjenning av prosedyren for å organisere levering av høyteknologisk medisinsk behandling ved hjelp av et spesialisert informasjonssystem", samt å ta hensyn til de standarder utviklet av eksperter på diagnose og terapi av HML.

Tillegg B. Pasientledende algoritmer

 

Tillegg B. Informasjon for pasienter

Deep-devaable ...........!

Du har identifisert en sykdom kronisk myelolomicose (HML). I utviklingen av denne sykdommen oppstår en klon av leukemi-celler, som forskyver cellene med normal bloddannelse i benmarget. Leukemiske celler inneholder en markør av denne sykdommen - Philadelphia Chromosome (PH +) og / eller TranscriptBCR-ABL. Disse markørene oppdages under cytogenetisk studie av benmarg eller molekylær genetisk studie av perifert blod. CML er ofte detektert med tilfeldig blodprøve, og de kliniske symptomene på sykdommen på tidspunktet for diagnostikken kan være fraværende. Men i fravær av spesifikk behandling har den gradvise utviklingen av sykdommen uunngåelig skjedd.

For behandling av pasienter med HML, brukes moderne målrettet terapi - preparater av tyrosinkinasehemmere (ITC), noe som gjør det mulig å oppnå en signifikant reduksjon i antall leukemiske celler og bestemmer den gunstige langsiktige prognosen for sykdommen. For tiden er inhibitorer av tyrosinkinaser 1 og 2 generasjoner tilgjengelig i den russiske føderasjonen. Valget av stoffet for behandling av terapi utføres med hensyn til fasen av sykdommen, samtidig patologi og bivirkninger av hver ITC, i samsvar med moderne anbefalinger om HML-terapi. I de fleste tilfeller oppdages HML i kronisk fase (HF), og behandlingen utføres ambulant. Men i nærvær av vitnesbyrd, kan sykehusinnleggelse utføres.

Hovedprinsippet om HML-terapi er induksjonen av responsen på behandlingen og undertrykkelsen av en klon av leukemiske pH + -celler for å redusere risikoen for sykdomsprogresjon. Resultatene av bare en generell blodprøve etter å ha oppnådd full hematologisk remisjon ikke er informativ nok til å vurdere responsen på behandlingen. Hovedmetodene for å estimere volumet av leukemisk klon og parametere som karakteriserer effektiviteten av behandlingen med HML, er cytogenetiske og molekylære genetiske forskningsmetoder

Nøkkelen til mer effektive stoffer i feilen i den første linjens terapi mislykkes og rettidig løser spørsmålet om implementeringen av allogen transplantasjon av blodlagde benmargceller. For å bestemme indikasjonene for videreføring av behandling eller for å endre terapi, bestemmes responsen på behandling med HML som optimal, feil eller advarsel. På hver observasjonsperiode er det kriterier for disse definisjonene.

Optimal svar For behandling med HML, bør du vurdere: Redusere nivået på transkripsjonen BCR-ABL. ? 10% etter 3 måneder, <1% etter 6 måneder? 0,1% etter 12 måneders behandling, samt en delvis cytogenetisk respons (pH + "35%) etter 3 måneders terapi og en full cytogenetisk respons (FOS) til 6 måneder med terapi. Den optimale responsen med god toleranse for behandling, indikerer en gunstig prognose og lang overlevelse uten progresjon. Med optimal respons og lang overlevelse uten progresjon vil terapien fortsette i samme modus.

Svikt av terapi Det antar en økt risiko for sykdomsrisiko og er grunnlaget for å diskutere spørsmålet om muligheten for å endre terapi. Hvis terapi mislykkes, er det først og fremst nødvendig å vurdere pasientens forpliktelse til behandling, det vil si regelmessigheten av stoffinntaket. Kriteriene for svikt i terapi er: BCR-ABL nivå> 10%, pH +> 95% og mangel på hematologisk respons etter 3 måneder; BCR-ABL. ? 10%, pH +> 35% etter 6 måneder; BCR-ABL. ? 1%, pH +> 0% etter 12 måneder. Risikofaktorene for 3 måneders terapi er BCR-ABL> 10% nivå, pH +> 65%. Hvis et utilstrekkelig svar ikke er relatert til lidelsen i stoffet, vil mutasjonene av BCR-genet bli utført - Terapi imatinib vil bli byttet til ITC2 eller øke den umodne dosen. Valget av ITC med endring i behandlingen vil bli utført med hensyn til samtidig patologi, bivirkninger og analyse av mutasjoner BCR-ABL. .

Til kategori. Advarsler Disse mellomverdiene for svarene. Hvis det er ugunstige faktorer og en høyrisikogruppe, for denne kategorien av pasienter vurderer en doseøkning eller erstatning av ITC.

Dermed er effektiviteten av terapi planlagt å estimeres etter 3, 6 og 12 måneder fra begynnelsen av behandlingen av ITC. I denne perioden er gjennomføringen av benmargs punktering, cytogenetisk og molekylær genetisk studie planlagt. Etter å ha nådd PCO i henhold til resultatene av en cytogenetisk studie (i fravær av pH-positive celler), vil responsen på behandling bli evaluert bare av den molekylære genetiske metoden, da den har større følsomhet. Perifert blod og definisjonen av det relative ekspresjonen av BCR-ABL vil bli gjennomført regelmessig, og benmargs punktering vil bare bli utført i spesielle kliniske situasjoner ved å løse legen din.

Ved hvert besøk til legen er det planlagt å evaluere portabiliteten til ITC-terapi, ifølge resultatene av en samtale med en pasient, fysisk inspeksjon og evaluering av kliniske og laboratorieparametere: generell blodanalyse, biokjemisk analyse av blod. I tilfelle toksisitet, vil det bli gitt ytterligere anbefalinger, med tanke på graden av toksisitet og dens varighet.

For tiden refererer HML til de sykdommene som er godt kontrollert av ITC-behandlingen. Å oppnå en dyp remisjon av sykdommen - den såkalte dype molekylære responsen, hvor nivået av ekspresjon av BCR-ABL ikke er bestemt, kan oppgis etter flere års behandling. Men selv med et dypt molekylært svar, i henhold til moderne anbefalinger, vises det å fortsette behandlingen av ITC i konstant modus, siden selv minimumsvolumet av tumorklonen kan bli en kilde til tilbakefall når du kansellerer behandling.

Det er viktig å merke seg at suksessen til behandling i stor grad vil avhenge av din forpliktelse til terapi -t.e. Koble til anbefalingene til en spesialist og permanent mottak av narkotika, med tanke på at behandlingen vil bli gjennomført overstyrt år. Gitt de optimistiske resultatene av den langsiktige overlevelse av pasienter (12 år gammel total overlevelse på opptil 85%), er det et reelt perspektiv på en total forventet levetid som kan sammenlignes med slik i den vanlige befolkningen.

I tilfelle utvikling av sykdomsmotstand, ufølsomhet overfor behandling, intoleranse mot behandling, vil alle tiltak bli tatt for å velge den ytterligere optimale taktikken til ledelsen din. Leger som observerer at du alltid er klar til å gi deg rådgivende og medisinsk og diagnostisk støtte.

Vedlegg G.

Tillegg G1.

Liste over narkotika som er mulig intercompositional interaksjon med ITC

De viktigste intercompositionsinteraksjonene er mulige mellom ITC og narkotika som strekker seg i QT-intervallet (tabell 14), samt narkotika som er substrater av cytokrom P450 (tabell 16)

Tabell 14. Listen over narkotika forlenger QT-intervallet

Gruppe med narkotika

Titler av narkotika

Antiarhythmic.

Adenosin, amiodar, freakinide, kinidin, sotalol;

Antikomponi

Felbamat, fenitoin

Antidepressiva.

Amitriptylin, cytitalopram, desipramin, doxypin, imipramin, paroksetin, sertralin;

Antihistamin.

Asthemisol, difenhydramin, loratadin, terfenadin;

Antihypertensive.

Indapamid, mibifradil, hydroklorostiazid, nifedipin;

Antimikrobielle stoffer

Makrolider, fluorokinoloner;

Antitumor.

Arsenisk trioxid, tamoxifen;

Antipsykotisk

Klorpromazin, clozapin, droperidol, haloperidol, risperidon;

Mage-tarmkanalen

Cisaprid, dollanetron, oktreotid

Tabell 15. Liste til de viktigste hemmere eller induktorer av cytokrom P450

CYP3A4 / 5 Stimulanter-Produkter som reduserer konsentrasjonen av ITC-plasma

CYP3A4 / 5 Inhibitorer er preparater som øker konsentrasjonen av ITC i plasma

Glukokortikoider

Griefullvin.

Dexametanon

Diphenin.

Carbamazepine.

Oksarbazepin.

Progesteron

Rifabutin.

Rifampicin.

Sulfadymisin.

Sulfapirazon.

Troglitazon.

Fenylbutazon.

Fenobarbital.

Etosuximid.

Amiodar

Anastrosol

Azithromycin.

Cimetidin

Klaritromycin.

Clotrimazol

Cyklosporin

Danazol.

Dexametanon

Diltiazem.

Diritromycin.

Disoulphyram.

Erytromycin.

Etinyl østradiol)

Fluoketin

Fluuofsamin.

Guestful.

Grapefrukt juice

Isoniazid.

Iratenazol.

Ketokonazolmetronidazol.

MibeFfradil.

Mikonazol (medium)

Norfloxacin.

Norfluoksetin.

Omeprazol (svak)

Oksykonazol.

Paroksetin (svak)

Hinidin.

Quinine.

Sergindol.

Seraralin.

Verapamil.

Zafirlukast.

Tillegg G2.

Kriterier Toksisitet NCI CTCAE V4.0 *

Kriteriene for toksisitet NCI CTCAE bidrar til å bestemme graden av toksisitet av et uønsket fenomen for å bestemme referansepunktet. Tabell 17 presenterer kriteriene for hematologisk og ikke-hematologisk toksisitet, som kan observeres med ITC-terapi.

Tabell 16. Kriterier for toksisitet NCI CTCAE V4.0 * (Favoritter)

Uønsket fenomen

Grad av toksisitet

1

2

3

4

Hematologisk

Hemoglobin.

NGN * -100 g / l

100 - 80 g / l

80 - 65 g / l

Livsnedgraderingskomplikasjoner trenger haster terapi

Leukocytter

NGN-3.0X 10 ^ 9 / L

3,0 - 2,0 x 10 ^ 9 / l

2,0 - 1,0 x 10 ^ 9 / l

<1,0 x 10 ^ 9 / l

Neutrophila.

NGN - 1,5 x 10 ^ 9 / l

1,5 - 1,0 x 10 ^ 9 / l

1,0 - 0,5 x 10 ^ 9 / l

<0,5 x 10 ^ 9 / l

Trombocyter

NGN - 75,0 x 10 ^ 9 / l

75,0 - 50,0 x 10 ^ 9 / l

50,0 - 25,0 x10 ^ 9 / l

<25.0 x 10 ^ 9 / l

NGN - Lower Border

Laboratorieavvik

Alkalisk fosfatase

Vgn * - 2,5 x vgn

2.5- 5.0 x vgn

5.0 - 20.0 x vgn

> 20,0 x vgn

Bilirubin.

VGN - 1,5 x vgn

1,5 - 3,0 x vgn

3.0 - 10.0 x vgn

> 10,0 x vgn

Ast.

VGN - 3.0 X VGN

3.0 - 5.0 x vgn

5.0 - 20.0 x vgn

> 20,0 x vgn

Alt.

VGN - 3.0 X VGN

3.0 - 5.0 x vgn

5.0 - 20.0 x vgn

> 20,0 x vgn

Lipasa.

VGN - 1,5 x vgn

1,5 - 2,0 x vgn

2.0 - 5.0 x vgn

> 5.0 x vgn

Hyperglykemi

Glukose nivå VGN tom mage - 8,9 mmol / l

Glukose nivå på tom mage 8,9-13,9 mmol / l

13,9 - 27,8 mmol / l, sykehusinnleggelse er nødvendig

> 27,8 mmol / l, livsfordelende komplikasjoner

* Vgn - øvre grense

Ødem (perifer)

Inngang kvinner

Lokalisert hevelse i ansiktet

Moderat ødem ansikter som begrenser hverdagen

Tung hevelse, begrensende hverdagsaktivitet og selvbetjente evne

-

Edemales Torch.

Eveny eller utjevning av anatomiske formasjoner på lokal inspeksjon

Merkbar utjevning av anatomiske formasjoner, fylling av hudfolder, merkbar forvrengning av anatomiske konturer, begrensning av hverdagsaktivitet

Tung hevelse, begrensende hverdagsaktivitet og selvbetjente evne

-

Ødem ekstremiteter

5-10% forskjell i lemmeromkrets, hevelse eller utjevning av anatomiske formasjoner under lokal inspeksjon

10-30% forskjell i lemmeromkrets, merkbar utjevning av anatomiske formasjoner, fylling av hudfolder, merkbar forvrengning av anatomiske kretser, begrensning av hverdagsaktivitet

> 30% forskjell i lemmeromkrets kraftig hevelse, begrensende hverdagsaktivitet og selvbetjente evne

-

Toksisitet fra mage-tarmkanalen

Добавить комментарий