Mieloproliferatieve ziekten: wat is deze voorspelling

Wat is myeloproliferatieve ziekten

Artikel904.jpg.

Niet elke persoon heeft een idee van wat myelociferatieve ziekte is. Echter, degenen die deze pathologie hebben tegengekomen, weten absoluut alles erover.

Dit komt door het feit dat dergelijke mensen gedurende het hele leven van een specialist worden gedwongen en hun gezondheid behouden met drugs. Het is tenslotte niet zo eenvoudig om onafhankelijk te bestrijden tegen stoornissen in het beenmerg, dat stambloedcellen meer dan noodzakelijk produceert.

Beschrijving van de pathologie

Chronische myeloproliferatieve bloedziekte behoort tot de groep van pathologieën die gekenmerkt door buitensporige productie van bloedplaatjes, erytrocyten, leukocyten.

In de normale toestand worden steel onrijpe cellen geproduceerd. Na verloop van tijd treedt hun rijping plaats, ze worden omgevormd tot full-flutged. Inchange vormt op zijn beurt drie typen:

Trombocyten
  • bloedplaatjes die bijdragen aan het voorkomen van bloeden door bloedstolsels te vormen;
  • Erytrocyten, die betrokken zijn bij het transport van zuurstof en voedingsstoffen naar alle vitale organen en weefsels van het menselijk lichaam;
  • Leukocyten die verantwoordelijk zijn voor het leveren van een beschermende reactie in de strijd tegen infectieziekten of andere pathologieën.

Voordat hun transformatie plaatsvindt, ontwikkelen stamcellen zich in verschillende fasen. In het geval van manifestatie van myeloproliferatieve ziekte wordt hun grote hoeveelheid getransformeerd in één type gevormd bloedelement. In de regel komt de progressie van pathologie in een langzaam tempo.

Bij patiënten die een dergelijke gelijkenis hebben, verhoogt het risico op bloedtjes en hemorragische complicaties.

Myeloproliferatieve ziekten in de meeste gevallen worden waargenomen bij mannen ouder dan 40 jaar. Vrouwen van een dergelijke staat zijn aanzienlijk minder ​Deze vormen van ziekten zijn onkarakteristiek voor personen onder de twintigste leeftijd, kinderen hebben alleen geïsoleerde gevallen.

Soorten pathologieën

Op type ziekte wordt de volgende classificatie van myopoliferatieve ziekten onderscheiden:

  • Echte polycycythemie. Het wordt gekenmerkt door een overmaat erytrocyten, waardoor bloedverdikking wordt waargenomen. In grote hoeveelheden zijn, beginnen deze cellen zich te accumuleren in de milt, tegen de achtergrond waarvan het in omvang toeneemt. Bovendien zijn het bloeden en de vorming van bloedstolsels in vaartuigen mogelijk. Dergelijke overtredingen dragen bij aan een beroerte of infarct. Maar ondanks zelfs een dergelijk mogelijk resultaat, gaat verder in een goedaardige vorm en is het van een grotere overleving in vergelijking met de rest van de pathologieën.
  • Essentiële trombocytose is een grote hoeveelheid bloedplaatjes.
  • Chronische vorm van myelolecose. Met deze pathologie in het beenmerg gebeurt overmatige accumulatie van leukocyten.
  • Eosinofiele leukemie wordt gekenmerkt door een buitensporige inhoud van eosinofielen, die een van de soorten leukocyten zijn. Vecht met infectieziekten veroorzaakt door bepaalde soorten parasieten en zijn verantwoordelijk voor allergische reacties van het lichaam tot stimuli.
  • Idiopathische myelofibrose. Er is een generatie pathologische uniformelementen, geleidelijke vervanging van de beenmerg vezelachtige stof.
  • Chronische neutrofiel leukemie. Stamcellen vormen neutrofielen die verantwoordelijk zijn voor de strijd tegen infectieuze pathologieën. Ontwikkelt zich langzaam.

Alle pathologieën kunnen naar de leukemie van acute vorm gaan.

Ontwikkelingsfasen

Myeloproliferatief syndroom heeft geen standaard stagingsysteem, dat wordt gebruikt bij het identificeren van de mate van ontwikkeling van tumorformaties. De keuze van de behandelingsmethode wordt uitgevoerd afhankelijk van het type pathologie in de patiënt.

3 hoofdpaden worden onderscheiden waardoor het tumorproces van toepassing is op het menselijk lichaam:

Bloedcellen
  1. Penetratie van gezond weefsel.
  2. Lymfogene pad. Pathogene cel die andere systemen en organen ingaat, vindt plaats via lymfevaten.
  3. Hematogeen. Bij het doordringen in de bloedsomloop, vallen kwaadaardige elementen met de bloedstroom in gezonde stoffen.

Wanneer het derde distributiepad wordt opgemerkt, neemt de waarschijnlijkheid van de vorming van de tumoren van het secundaire type toe. Dit proces heette "metastasatie".

Karakteristieke tekens

Het klinische beeld van elk van de ziekten zal zich op verschillende manieren manifesteren. Veel voorkomende gemeenschappelijke symptomen die kenmerkend zijn voor alle myeloproliferatieve pathologieën worden onderscheiden. Waaronder:

Mannelijk moe
  • vermoeidheid;
  • snel gewichtsverlies, tot anorexia;
  • tinnitus;
  • verstoorde bewustzijn;
  • predispositie voor blauwe plekken;
  • Mogelijke bloedingen;
  • symptomen van trombose;
  • zwelling;
  • pijn in de gewrichten;
  • Pijnlijke gevoelens in de buik en verlaten onderarm.

De patiënt kan dergelijke tekens hebben als:

  • bloeding;
  • pallorhuid;
  • Vergroot de lever of milt;
  • Herder;
  • Koorts vergezeld van de manifestatie van de vlekken van een paarse kleur op de ledematen en het gezicht.

Alleen de inspectie zal ons in staat stellen de algemene toestand te evalueren, evenals alle pathologische afwijkingen identificeren die niet overeenkomen met de norm van een gezond lichaam.

Diagnostische gebeurtenissen

Om een ​​diagnose van "myeloproliferatief syndroom" te vormen, is een uitgebreid onderzoek noodzakelijk, wat verschillende onderzoeksmethoden en biopsie moet omvatten.

Laboratoriumdiagnostiek omvat:

  • het uitvoeren van microscopie smeer;
  • een algemene bloedtest doorgeven;
  • cytogenetische analyse bepalen van het niveau van veranderingen in de pH-chromosomen;
  • Polymerasekettingreactie.

Biopsie en aspiratie zijn in alle gevallen niet mogelijk ​De procedure is om de naald te introduceren op het ternumgebied voor het nemen van een monster van bloed- en botweefsel. De studie van de verkregen materialen stelt u in staat om de aanwezigheid van pathologische elementen te bepalen.

biopsie

Met een bevestigde diagnose moeten patiënten in de hematoloog in het hele leven worden waargenomen.

Hoe worden myeloproliferatieve ziekten behandeld

Momenteel worden verschillende therapeutische methoden gebruikt om dergelijke ziekten te behandelen. De keuze van een of een andere variant is afhankelijk van de algemene toestand van de patiënt en de ernst van klinische manifestaties. Behandeling is op een standaard manier mogelijk, herhaaldelijk bewezen in de praktijk, of experimenteel wanneer een nieuw middel wordt toegepast.

Een van de meest gebruikte methoden worden als volgt toegewezen:

  1. Phlebotomie. Met deze methode wordt bloed uit de ader genomen. Daarna wordt het materiaal verzonden naar een biochemie of algemene analyse. Bij de behandeling van myeloproliferatieve ziekte zal de hoofdtaak zijn om het niveau van erythrocyten te verminderen.
  2. Apferes bloedplaatjes. Deze methode is vergelijkbaar met de vorige, het enige verschil is dat acties worden verzonden naar het verminderen van het aantal bloedplaatjes met behulp van de hiervoor bestemde apparatuur. De essentie van de methode is als volgt: het bloed van de patiënt wordt door de zogenaamde scheider geleid. In gezuiverde vorm wordt het opnieuw beïnvloed door de patiënt.
  3. Chemotherapie. Het impliceert het gebruik van medicijnen van de cytostatische groep. Ze beïnvloeden tumorcellen effectief, tot het resultaat waarvan ze deze elimineren en de ontwikkeling van neoplasmes voorkomen. Het gebruik ervan is oraal, intramusculair of intraveneus mogelijk. In elk geval treedt de actieve ingrediënten van het medicijn in de bloedbaan op, die bijdraagt ​​aan de onderdrukking van pathologische cellen. Deze methode wordt systemisch genoemd. Bij het regionale medicijn wordt ingebracht in het kanaal van het spinale gebied of rechtstreeks in het lichaam waarin tumorveranderingen optreden.
  4. Bestralingstherapie. Gebaseerd op het gebruik van röntgenstralen of andere straling met hoge frequenties. Deze methode draagt ​​bij aan de volledige verwijdering van tumoren en vertraagt ​​de ontwikkeling van nieuwe formaties. In de medische praktijk worden twee soorten dergelijke behandeling gebruikt:
    • Buiten komt de straling van het medicijn, dat direct bij de patiënt is weggegooid;
    • intern wanneer buizen, naalden en katheters het middel vullen met radioactieve stoffen; Daarna worden ze in de tumor zelf of in de stof in de buurt geplaatst.

De keuze van de een of andere manier is gebaseerd op wat de stroom van de stroom een ​​kwaadaardig proces heeft. Bij patiënten met een diagnose van "myeloproliferatieve bloedziekte", wordt de regio van de milt blootgesteld aan straling.

bloedtransfusie
  1. Transfusie - bloedtransfusie, gekenmerkt door de vervanging van sommige elementen aan anderen. Als gevolg hiervan, in plaats van vernietigingcellen, ontvangt een persoon transfusie die bestaat uit bloedplaatjes, erytrocyten en leukocyten.
  2. Chemotherapie met celtransplantatie. Medicatietools worden voorgeschreven in hoge doses, en de aangetaste cellen worden vervangen door gezond, die worden verkregen uit de patiënt of bij de donor. Dergelijke elementen zijn onderhevig aan bevriezing. Na voltooiing van de verloop van chemotherapie wordt dit materiaal in het lichaam geplaatst. Daar zijn ze al rijpen en vormen nieuwe cellen.

Eten

In elk geval wordt een speciaal dieet voor de patiënt afzonderlijk ontwikkeld. Het is noodzakelijk in hoe weinig hoeveelheden vet, zout en acuut voedsel kunnen gebruiken. Kracht moet in evenwicht zijn.

Herstel periode

Nadat alle therapeutische activiteiten worden uitgevoerd, moet de patiënt voortdurend onder toezicht zijn van een specialist, dat wil zeggen, om regelmatig te accepteren.

Om te evalueren hoe effectief de behandeling was, kunnen die procedures die werden gebruikt bij de diagnose van de ziekte worden aangesteld. Pas na het ontvangen van herhaalde resultaten, kan de dokter stoppen, doorgaan of de therapie op dit moment wijzigen.

Een aantal enquêtes moeten constant worden uitgevoerd, zelfs na het einde van de hele loop van het therapeutische proces. Hiermee kunt u wijzigingen in het lichaam traceren en herhaling in de tijd voorkomen of detecteren.

Voorspelling

In de chronische vorm van de loop van de ziekte met behulp van standaard therapeutische methoden, is de levensverwachting ongeveer 5-7 jaar.

In geval van transplantatie is de prognose de gunstigste. De remedie is ongeveer 60%. De effectiviteit van deze methode is afhankelijk van de pathologie-fase.

We raden ten zeerste aan om zich niet aan te nemen in zelfmedicatie, beter contact met uw arts. Alle materialen op de site zijn vertrouwd!

Methoden, benaderingen en diagnostische procedures [9-12] Diagnostische criteria: Klachten, geschiedenis, fysieke onderzoeksgegevens zijn belangrijk in diagnose en differentiële diagnose van chronische myeloproliferatieve ziekten, maar niet-specifieke in verband waarmee ze niet verband houden met de diagnostische criteria . Klachten voor IP (Aard van de gebeurtenis en manifestatie van pijnsyndroom) voor duizeligheid, hoofdpijn, bijzondere waardevermindering van visie, huid jeuk, aanvallen van angina - Pletisch syndroom meest kenmerk van echte polycytemie. Duidelijke jeuk, zweten, zwakte, verhoogde lichaamstemperatuur, botpijn - MyelappeRolifeatvic-syndroom NB. !Het PILOR-syndroom (van het woord "PLETIC" - volledig bereik) - wordt gekenmerkt door een toename van de massa van circulerende erytrocyten, die leidt tot het uiterlijk van duizeligheidsklachten, hoofdpijn, verminderde visie, huid jeuk na het wassen, brandende pijn en paresthesie in de tips van de vingers, aanvallen van angina. Bij het onderzoeken van de huid en zichtbare slijmerige membranen met een blauwe hint (positief symptoom van Cooperman). Vasculaire complicaties - trombose van elke lokalisatie, aanvallen van roodheid van de vingers en benen, die gepaard gaan met pijn en verbranding (erythrolealgie). De toename van het volume van circulerende erytrocyten leidt tot het uiterlijk van arteriële hypertensie bij patiënten, die vóór het begin van de ziekte niet klagen over dit symptoom, of de exacerbatie van een bestaande hypertensie, die slecht wordt behandeld met traditionele hypotensieve drugs . De symptomen van ischemische hartziekten, cerebrale atherosclerose worden steeds meer uitgesproken. In het vroege stadium van de ziekte is de erytrocytose gemarkeerd, in het beenmerg - päyelose. Aangezien de ziekte geleidelijk aan het ontwikkelen is, vindt vanaf het begin van het formuleren van een diagnose plaats van 2 tot 4 jaar. De duur van dit staal is tot 5 jaar. NB. !Myeloproliferatief syndroom is het gevolg van de hyperplasie van drie spruiten van bloedvorming. Het wordt gemanifesteerd in de vorm van een huid, zweten, zwakte, verhoogde lichaamstemperatuur, botpijn. Het verhoogde verval van granulocyten gaat gepaard met een overtreding van de Urate-uitwisseling, die zich manifesteert in de vorm van een diatische diatela, stenen vorming in de nieren, jicht, jichtpolyartralgie. Splenomegalie kan te wijten zijn aan een toename van de Sequest-End-functie van de milt. Fysiek onderzoek: · In geval van inspectie: de kleur van de huid wordt bepaald (de blauwe tint is een positief symptoom van Cooperman). Roodheid van de huid. · Wanneer Palpation: Splenomegaly. Laboratoriumonderzoek Algemene bloedanalyse - Met een differentiaal aantal met behulp van een automatische analysator (hematocriet, het tellen van het aantal reticulocyt, bloedplaatjes, gemiddelden van erytrocytenindexen (MCV - gemiddeld volume van erytrocyt, MCH - gemiddeld hemoglobine-gehalte in rode bloedcel, RDW - de breedte van de verdeling van erythrocyten in volume)); Studie van morfologie van rode bloedcellen, bloedplaatjes, neutrofielen. · мOloculair-genetische studie van perifeer bloed - Bepaling van de allelle lading van mutante JAK2 V617F en "wilde" soorten JAK2-genen in real-time PCR. · Cytologische studie van beenmerg aspiraat - Three-fase hyperplasie (päyelose): een toename van de proliferatie van elementen van erythroid, granulocytische, megacariocytische spruiten van myelappobeower. · Standaardcytogenetische studie van bloed / beenmerg - Voor differentiële diagnose met pH-positieve MPZ. Instrumentaal onderzoek Abdominale echografie - met de bepaling van het volume van de milt, om de ontwikkeling van de Silence-infarct, trombose in het Portal Systeem te elimineren. · TinPalobiopia beenmerg met histologische beoordeling en histochemische studies Om reticuline en collageenfibrose te identificeren; Het is ook noodzakelijk om het effect van therapie, progressie en transformatie van de ziekte te beoordelen. Om te vergelijken met het histologische beeld in het debuut van de ziekte (vóór de behandeling). Indicaties voor advies van professionals : · Overleg van andere smalle specialisten - op getuigenis. Diagnostisch algoritme [9-11]

© Author: Soldatenkov Ilya Vitalevich, dokter van de therapeutische afdeling, vooral voor V. Visidofo.ru (over de auteurs)

Myeloproliferatieve ziekte (MPZ) is een nogal zeldzame hematoncologische pathologie waarop Rood beenmerg produceert overmatige bloedcellen . Deze gevaarlijke ziekte draagt ​​een ernstige bedreiging voor het menselijk leven. "Melo" betekent "beenmerg" en proliferatie is "snelle divisie". De ziekte ontwikkelt zich vaker bij mannen van 40-50 jaar. Onder kinderen en vrouwen zijn er geïsoleerde gevallen van ziekte. Personen die slechte erfelijkheid hebben over de ontwikkeling van oncopathologie van bloedvormende organen vormen een risicogroep.

Normaal gesproken worden onrijpe stamcellen geproduceerd in de sponsachtige substantie van het beenmerg in de holte van grote botten van het skelet. Geleidelijk rijpen ze en getransformeerd in volwaardige uniformelementen:

  • Erytrocyten leveren zuurstof aan organen en weefsels,
  • leukocyten die het lichaam beschermen tegen infectieuze agentia en andere buitenaardse stoffen
  • Bloedplaatjes vormen bloedstolsels en het stoppen met bloeden.

Rijping van bloedvormige bloedelementen

Als een persoon een myopoliferatieve ziekte in het bloed heeft, zijn cellen niet in staat om hun functies uit te voeren. Stamcellen in pathologie worden vaak alleen omgezet in één type uniforme elementen. Het pathologische proces wordt gekenmerkt door een trage progressie.

Myeloproliferatieve ziekte is een collectief concept dat een groep van hemoblastose omvat, die wordt gekenmerkt door een abnormale groei van botmarginale structuren die verantwoordelijk zijn voor de vorming van bloedcellen. Verschillende belangrijke vormen van de MPZ zijn geïsoleerd, waaronder verschillende cellulaire elementen worden beïnvloed:

  1. Echte polycycythemie
  2. Essentiële trombocytemy,
  3. Chronische myelolomicose.

Deze vormen hebben algemene tekens en worden "Classic" genoemd. Ze worden meestal gevonden. Personen die een goede behandeling ontvangen, leggen geen klachten op. Klinische manifestaties van de ziekte zijn al heel lang minimaal of volledig afwezig. Personen met de MPZ worden gedwongen om de arts met een arts te observeren en een medicatie ondersteunen bij het optimaal niveau. Het is onmogelijk om onafhankelijk om te gaan met de beenmerg-disfunctie. Bij afwezigheid van adequate behandeling leidt pathologie tot de ontwikkeling van trombohemorgische complicaties.

Oorzaken

Voorbeeld JAK2-mutaties voor echte polycytemie (overmaat erytrocyten)

In het hart van de MPZ ligt Verworven  Genmutatie als gevolg van de invloed van negatieve externe of interne factoren. Mutatie van MPL en JAK 2-genen leidt tot schade aan het DNA van één hematopoietische cel, wat het begin geeft aan alle soorten cellulaire elementen. Een abnormaal gewijzigde Blast-formulier verwerft negatieve functies - houdt niet op om te ontwikkelen, niet volledig rijpt, het maakt geen eigen suite, maar wordt continu verdeeld en genereert talloze klonen. Dat is de reden waarom de MPZ Clonal wordt genoemd. Klonen blijven ook op het eerste ontwikkelingsniveau en hebben een volledig ongedifferentieerde structuur. Het kan worden beschadigd als één, dus onmiddellijk verschillende spruiten van bloedvorming.

Dientengevolge neemt het aantal erytrocyten, bloedplaatjes en leukocytentype cellen toe in het beenmerg. Terwijl ze zich ophopen in de bloedbaan verslechtert het welzijn van patiënten. De aard van de pathologie, de symptomen en de prognose hangt af van welke spruiten. MPS-formulieren worden onderscheiden door langzame ontwikkeling. Als de ziekte in een vroeg stadium werd onthuld, heeft de patiënt elke kans om een ​​resistent te bereiken.

De redenen die mutatieprocessen veroorzaakten blijven volledig onontgonnen. Sommige wetenschappers behoren tot hen negatieve omgevingsfactoren, anderen - fouten in celdeling. MPZ is niet erfelijk ​Genmutaties kunnen zich door het menselijk leven ontstaan. Ze worden verworven genoemd. Het risico op het ontwikkelen van pathologie neemt toe met de leeftijd. Personen meer dan 50 jaar moeten zorgvuldig gerelateerd zijn aan de gezondheid en wanneer verdachte symptomen om hematoloog te hanteren. De waarschijnlijkheid van de ontwikkeling van de ziekte neemt toe onder invloed van risicofactoren - bestraling en chemicaliën die giftige invloed op het lichaam hebben.

Classificatie

Myeloproliferatieve ziekten hebben een code op de ICD 10 - D47.1. Door het type stroom, ze zijn verdeeld in acuut en chronisch. De eerste groep omvat de meest agressieve en snel progressieve kwalen, die voornamelijk jongeren opvallen. De groep chronische myeloproliferatieve ziekten omvat langzaam ontwikkelende pathologieën met een relatief gunstige voorspelling en opkomende onder ouderen.

Afhankelijk van de aangetaste bloedvormingspruit, worden de volgende vormen van het proces onderscheiden:

  • Echte polycycythemie - Hyperproductie van rode bloedcellen en bloedverdikking. Erytrocyten zijn vertraagd in de milt, ontwikkelt de splenomegalie. Bij patiënten zijn er tekenen van thrombohemorrhagic-syndroom, het risico op slagen en hartaanvallen toeneemt. Over het algemeen onderscheidt dit formulier door een goedaardige stroom. In vergelijking met andere soorten MPZ wordt het gekenmerkt door een hoge overleving.
  • Essentiële trombocytose - levensbedreigende toestand waarbij de versterkte vorming van bloedplaatjescellen optreedt.
  • Chronische myelolomicose - kwaadaardige ziekte die wordt gekenmerkt door bij voorkeur schade aan de granulocytische spruit en het uiterlijk van ongedifferentieerde leukocyten in het bloed.
  • Eosinofiele leukemie - Verbeterde groei en schade aan eosinofielen, die betrekking hebben op leukocytcellen. Tegelijkertijd worden hun belangrijkste functies geschonden - de strijd tegen infectie en de immuunrespons op potentiële allergenen.
  • Myelofibrose - Onderwijs in het beenmerg van pathologisch gemodificeerde cellen met de vervanging van functioneel weefsel met bindweefselvezels.
  • Chronische neutrofiel leukemie - de vorming van onvolgroeide neutrofielen die ophouden het lichaam te beschermen tegen pathogenen.

De classificatie van de MPZ is belangrijk voor de diagnose van oncologische ziekten van de bloedvormingorganen. Met zijn hulp kunnen hematologen-oncologen gemakkelijk het type gevormde pathologie bepalen en een patiënt adequate therapie kiezen die het leven kan redden.

Video: lezing per classificatie en pathogenese HDPZ

Ontwikkeling en symptomen

Er zijn drie manieren om de ziekte in het lichaam te verspreiden:

  1. Lymfogene - abnormale structuren penetreren in de interne organen op lymfevaten.
  2. Hematogeen - penetratie van gemodificeerde cellen in gezonde weefsels in de bloedbaan.
  3. Implantatie - ontkieming van getroffen ontploffingsvormen in naburige organen en nabijgelegen stoffen.

De hematogeenspreiding van kwaadaardige cellen wordt beschouwd als het gevaarlijkst. Dergelijke patiënten voeren samen met therapeutische activiteiten dynamische observatie uit van de werking van de interne organen. Dit type pathologie geeft metastase in de meest afgelegen gebieden van het menselijk lichaam, wat leidt tot de vorming van secundaire oncologische foci.

Het klinische beeld van de MPZ hangt af van de specifieke vorm van het proces, vergezeld van de groei van bloed gemaakte beenmergweefsels en buitensporige toelating tot de bloedbaan van atypische bloedcellen die zijn gestopt in hun ontwikkeling. Elk type ziekte is kenmerkend voor karakteristieke symptomen. Maar er zijn veel voorkomende gemeenschappelijke symptomen. Dit zijn tekenen van bloedarmoede of trombose:

  • geen zwakte, snelle vermoeidheid, verval van krachten,
  • Gebrek aan eetlust en gewichtsverlies,
  • Lawaai in oren en duizeligheid,
  • permanent bewustzijn
  • desoriëntatie in tijd en ruimte,
  • Hematomen op het lichaam
  • Frequente bloedingen en bloeding,
  • Eyeflow van stoffen en artralgie,
  • buikpijn
  • huidpallor
  • hepatosplewaly
  • Pletica ("full-time"),
  • koorts.

Dit is een algemeen symptoom dat voortvloeit uit elke vorm van de MPZ. Er zijn ook specifieke manifestaties die kenmerkend zijn voor elk van hen.

  1. Tekens typisch voor polycytemie : Hepatomegalie en splenomegalie, huidhyperemie, hypertensie, nachtelijk, hoofdpijn, huid jeuk, diplopie, visie van visie, gevoelloosheid en branden in stappen, zagen en ernst in de linker hypochondrium.

    Manifestaties van Polycythemia

  2. Essentiële trombocytemie Het wordt gemanifesteerd door flauwvallen en pre-corrupte staten, pijn in de borst, pulserende pijn in borstels of voeten, cefalgie, gevoelloosheid van de helft van het lichaam, onleesbare en vage toespraak, nasale bloeding, hematurie, bloed in uitwerpselen.

    Bloedschildering tijdens trombocytemie

  3. Tekenen van myelofibrose : Kortademigheid, zwakte, huidpaller, buikpijn, gewichtsverlies, hepatospleegegaly, overheid, hyperhydrose, koorts, pijn in de botten en gewrichten.
  4. Chronische myelolomicose In de eerste fasen verloopt asymptomatisch. Na enige tijd lijken de patiënten snelle vermoeidheid, zweten, zwaarte in het hypochondrium aan de linkerkant, kortademigheid, epigastrische pijn na maaltijd, huid jeuk, hitte, articulaire pijn, scherpe zwakte, gewichtsverlies, tekenen van hemorragische syndroom, regionale lymfhadenitis , parares, zenuwinfiltratie.

    Total Clinic Leukemia

Diagnostiek

De symptomen van de MPZ vormen de basis voor de patiënt met de patiënt van diagnostische procedures waarmee u de aanwezigheid van het proces kunt bevestigen of weerleggen, en er ook achter te komen welke de pathologie van de bloedvormingorganen voortbrengt.

De enquête begint met een enquête en verzameling van de geschiedenis. Artsen verduidelijken welke manier van leven de patiënt is, ongeacht of er destructieve verslavingen zijn, die ziekten geleden hebben en wat werd behandeld. Inspectie van de patiënt - Bepaling van de algemene voorwaarde en identificatie van tekens die meestal afwezig zijn bij gezonde mensen.

Laboratoriumdiagnostiek van de MPZ is om een ​​aantal studies en tests uit te voeren:

  • Het hemogram is berekende leukocytenformule, het bepalen van het aantal erytrocyten, bloedplaatjes, hemoglobine-niveaus, hematocriet.
  • Microscopie van perifere bloedvlekken - detectie van daklatende vormen.
  • De tank bepalen de functionele toestand van de lever en andere interne organen.
  • Het myelogram is het resultaat van de microscopie van de beenmergvlekken, als gevolg van de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de kernbevattende cellen van myeloïde weefsel.

    PCTC voor Myelogram

  • Met de cytogenetische analyse van botmarginale structuren en cellulaire elementen kunt u het hoge gehalte aan atypische cellen bepalen.
  • Moleculair genetische studie - identificatie van pathologische veranderingen in chromosomen. De aanwezigheid van JAK 2-mutatie is het belangrijkste criterium voor diagnose en PCR is een standaardmethode voor het diagnosticeren van pathologie. De identificatie van een mutant-gen bevestigt ongetwijfeld de aanwezigheid van een clonale ziekte en elimineert de mogelijkheid van reactieve erytrocytose of trombocytose.

Naast laboratoriumdiagnostiek zijn de resultaten van instrumentaal onderzoek nodig voor diagnose. Patiënten voeren een abdominale echografie uit om de mate van hepatospleegegaly te bepalen. In diagnostisch complexe gevallen worden ze naar een tomografisch onderzoek gestuurd.

Als de patiënt wordt gediagnosticeerd met "chronische myopoliferatieve ziekte JAK 2-positief", moet hij worden behandeld. Hij moet onder toezicht zijn van een hematoloog. Re-diagnostisch onderzoek wordt uitgevoerd nadat de loop van de behandeling is voltooid. Met de resultaten van laboratoriumanalyses kunt u de herhaling van de ziekte onthullen en zijn ontwikkeling stoppen.

Behandeling

Oncohematologen schrijven de behandeling voor met hun patiënten volgens de resultaten van diagnostisch onderzoek. Er zijn standaard therapeutische technieken die worden gebruikt voor verschillende soorten MPZ. Als de patiënt de eerste fase van het proces heeft, wanneer er geen klinische tekens zijn, is er een dynamische observatie. Wanneer de eerste tekenen van pathologie rechtstreeks naar de behandeling worden overgedragen.

Elke patiënt wordt een individuele medische techniek geselecteerd in overeenstemming met zijn toestand en de mate van ernst van de bestaande stoornissen.

  1. Fleebotomie - Reguliere omheining van veneus bloed in een patiënt, die het mogelijk maakt om de inhoud van erythrocyten in de bloedbaan te verminderen. Het geselecteerde materiaal in een volume van 400-500 ml wordt naar het laboratorium gestuurd voor het uitvoeren van in het algemeen klinische en biochemische studies.
  2. Apferes van trombocyte - de techniek gericht op het zuiveren van bloed van het overschot van thrombocytariumelementen. Hiervoor wordt speciale apparatuur gebruikt - de separator waardoor het bloed van de patiënt wordt doorgegeven, en vervolgens na zuivering wordt het teruggegeven.
  3. Hemotransportbehandeling - Gewone bloedtransfusie, waarbij atypische cellen worden vervangen door gezond, donor.
  4. Immunomodulatoire therapie - Introductie van medicinale patiënten die de functionele activiteit van immunocompetente cellen versterken en het immuunsysteem als geheel stimuleren. Deze medicijnen worden gebruikt om ervoor te zorgen dat het lichaam aan hun eigen ziekte worstelt.
  5. Chemotherapie - het gebruik van cytostatica, die klassiek en algemeen aanvaard betekent om kankercellen te bestrijden. Antitumor drugs belemmeren de groei en ontwikkeling van neoplasms. Het is mogelijk om ze systemisch en regionaal toe te passen. In het eerste geval wordt het geneesmiddel parenteraal, oraal of intramusculair toegediend. De actieve componenten van cytostatica penetreren de systemische bloedbaan en vernietigen atypische cellen. Met regionaal gebruik treft het medicijn rechtstreeks op het laesiecentrum. Injectie wordt gemaakt in het ruggenmerg of pathologisch gemodificeerd orgaan.
  6. Personen met aangetaste en vergrote milt met bestralingstherapie Gebaseerd op het gebruik van hoogfrequente straling, zoals röntgenstraling. Dit is een zeer effectieve techniek waarmee u het orgel van tumorstructuren volledig kunt bevrijden. Externe bestralingstherapie - ioniserende straling op het gebied van de milt van het medicijn, gelegen naast de patiënt, intern - de invoering van een radioactieve substantie in het weefsel rond het aangetaste orgaan.
  7. Er zijn ook andere, minder effectieve methoden voor conservatieve behandeling - het gebruik van drugs "lenalidomide", "talidomide", die de vorming van nieuwe bloedvaten in de beenmergtumor voorkomen.
  8. Chirurgische ingreep - Splenectomie. De milt is verwijderd wanneer het significant is toegenomen.
  9. Patiënten kunnen optioneel nieuwe behandelingen op zichzelf proberen, die in de klinische proeffase zijn. Vaak geeft dergelijke therapie goede resultaten en resulteert in sommige gevallen tot langdurige remissie.
  10. Beenmerg transplantatie - de enige methode die de patiënt volledig kan genezen. Celtransplantatie is een vervanging van atypische cellen vol, die zijn afkomstig van de patiënt of donor. Cellulaire elementen zijn bevroren en na chemotherapeutische behandeling wordt in het lichaam geïntroduceerd. Deze procedure wordt zeer ernstig overgedragen aan patiënten, vooral ouderen met een aantal gelijktijdige ziekten. Ze worden voorgeschreven door de hematologen met complexe antitumeertherapie, waarmee u een resistente remissie kunt bereiken.

KM-pericatisering is de meest radicale, maar ook een potentieel effectieve techniek met een succesvolle uitkomst.

Na de volledige behandelingscursus komt de periode van revalidatie. De patiënt moet onder de constante observatie van de arts zijn en strikt aan al zijn voorschriften vervullen. het toestaan ​​van het lichaam om het organisme te herstellen.

Patiënten worden aanbevolen:

  • Goede, evenwichtige voeding met beperking van olieachtige, zout, scherpe gerechten en de volledige uitzondering van alcohol, roken;
  • Lange wandelingen in de frisse lucht, bij voorkeur in de buurt van de watertak;
  • Uitzondering van overmatige fysieke overspanning;
  • Naleving van de dag van de dag - volle slaap, afwisseling van arbeid en recreatie.

Myeloproliferatieve ziekte is een terugkerend proces dat op elk moment kan verergeren. Daarom moeten alle patiënten regelmatig de behandelende arts bezoeken en diagnostische studies ondergaan met een profylactisch doel.

De voorspelling van de MPZ wordt alleen als gunstig beschouwd in het geval van succesvolle beenmergtransplantatie, wat niet aan alle patiënten is toegestaan. Chronische vormen worden gemakkelijker overgedragen aan Sharp. De levensverwachting van patiënten in dit geval is 5-7 jaar oud, onderworpen aan uitgebreide therapie. Als metastasen worden gevonden bij patiënten, wordt de voorspelling teleurstellend - ze sterven voor 6 maanden.

Video: lezing over de ervaring van HMPZ-behandeling

Toon alle Publicaties Tagged:

Aanbevelingen aan de lezers van Vasudinfo geven professionele artsen met het hoger onderwijs en de ervaring van het profielwerk.

Een van de toonaangevende auteurs van de site zal uw onderstaande vraag beantwoorden.

Momenteel vragen antwoorden: A. Olesya Valerievna , Ph.D., Leraar Medische Universiteit

Bedanksspecialist voor het helpen of ondersteunen van de ontwerp Vasudinfo kan door verwijzing willekeurige betaling zijn.

Inhoudsopgave

Trefwoorden

  • Chronische myelolomicose
  • PH-chromosoom
  • Tyrosine kinase-remmers,
  • Hematologie reactie
  • Cytogenetische reactie
  • moleculair antwoord
  • gen BCR-ABL,
  • BCR-ABL-transcript,
  • Mutaties BCR-ABL. ,
  • optimaal antwoord
  • therapie falen
  • Allogene transplantatie van hematopoëtische stamcellen.

Lijst van afkortingen

Allo-TGSK - allogene transplantatie van hematopoëtische stamcellen;

Achn - het absolute aantal neutrofielen;

BK - Blastische crisis;

BMO - een groot moleculair antwoord;

VGN - de bovengrens van de norm;

Wie - Wereldgezondheidsorganisatie;

Diep mo - diep moleculair antwoord;

Mr. KSF is een granulocytische colonystimulerende factor;

GSK - hematopoëtische stamcellen;

DHA - aanvullende chromosomale aberraties;

ITC - tyrosine kinase-remmers;

ITQ1 - de remmers van de tyrosinekinasen van de eerste generatie;

ITQ2 - Tyrosinekinase-remmers van de tweede generatie;

ALS? - interferon alfa;

MO - Moleculair antwoord;

MINCO - de minimale cytogenetische reactie;

MCO - Kleine cytogenetische reactie;

NGN - de onderste grens van de norm;

Van-PCR - polymerase kettingreactie met omgekeerde transcriptie;

PGO - een volledige hematologische reactie;

FOS - een volledige cytogenetische reactie;

PCR - polymerase kettingreactie;

PCR-RV - kwantitatieve PCR in realtime;

SCI - Standaardcytogenetisch onderzoek;

CSD-cardiovasculaire aandoeningen

F - Fase van versnelling;

HML - chronische myelolomicose;

HF - chronische fase;

CO-cytogenetische reactie;

CZO - Gedeeltelijke cytogenetische reactie;

ARA-C - Cytarabin;

BCR-ABL. - Chimeer gen, translocatie resultaat tussen 9 en 22 chromosomen;

BCR-ABL - Eiwit met verhoogde tyrosinekinase-activiteit, productgen BCR-ABL;

EBMT - Europese beenmergtransplantatie maatschappij4

ELN - Europese organisatie voor de behandeling van leukemie;

ESMO - Europese samenleving van medische oncologie;

Vis - fluorescerende hybridisatie;

Is - internationale kwantitatieve schattingschaal voor transcriptniveau BCR-ABL;

NCCN - Amerikaans nationaal oncologisch netwerk;

NCI CTCAE - de toxiciteitschaal van het Nationaal Instituut voor Amerikaanse Kanker (criteria voor algemene terminologie van ongewenste verschijnselen);

PH - Philadelphia Chromosoom;

PH + - cellen die Philadelphia-chromosoom bevatten;

Fotr / - - cellen die geen Philadelphia-chromosoom bevatten;

Termen en definities

Analyse van mutatie-gen BCR. -Abl - Analyse van puntmutaties gen BCR-ABL. Sequencing met zanger.

Hematologische weerstand - Gebrek aan hematologische reactie (niet bereikt of verloren).

Hematologische toxiciteit - Reductie van hemoglobine, neutropenie en trombocytopenie.

Hematologie reactie, cytogenetische reactie, moleculaire respons - Soorten antwoorden die het volume van de tumorkloon kenmerken onder de behandeling van ITC en vastgesteld op basis van de resultaten van de klinische analyse van bloed, cytogenetisch onderzoek, moleculair genetisch onderzoek.

Risicogroep - het wordt alleen geschat op het moment van het diagnosticeren van de ziekte, vóór het begin van de therapie op basis van prognostisch significante kenmerken bij patiënten met chronische fase (HF) HML.

Extra chromosomale aberraties - Aanvullende karyotype-anomalieën gedetecteerd met een standaardcytogenetisch onderzoek.

Tyrosine kinase-remmer - een medicijn met selectiviteit in relatie tot BCR-ABL. Tyrosine kinase gebruikt voor de behandeling van HMD.

Tyrosine kinase-remmer De eerste generatie is de imatinib-voorbereiding, die voor het eerst is ontwikkeld voor gerichte therapie van HML.

Tweede generatie tyrosine kinase-remmers - Voorbereidingen met actiever, vergeleken met imatinib, blootstelling aan de tumorkloon, ontworpen voor gerichte therapie van HML.

Klinische (algemene) bloedtest - Analyse van perifeer bloed met de bepaling van leukocytniveaus, hemoglobine, bloedplaatjes, bloedformules (hemogrammen).

Eerste, tweede, volgende lijntherapie - Ernst van therapeutische benaderingen

Internationale schaal - is) - Standaardisatieschaal, die wordt gebruikt om de resultaten van een moleculair genetisch onderzoek te vertegenwoordigen.

Moleculair genetische studie - Meting van genexpressie BCR-ABL. De methode van kwantitatieve PCR in realtime.

Interentie van therapie - de aanwezigheid van ongewenste verschijnselen van therapie, die zijn gedrag in de aanbevolen modus belemmeren.

Falen van therapie - de combinatie van de kenmerken van de respons op de therapie van ITC (hematologisch, cytogenetisch, moleculair genetisch), dat de lage waarschijnlijkheid van langdurige Uniodic-overleving omvat en een indicatie is voor het veranderen van therapie.

Optimaal antwoord De combinatie van de kenmerken van het antwoord op de ITC-therapie (hematologisch, cytogenetisch, moleculair genetisch), die een gunstige prognose aangeeft, die naar verwachting zeer dedici-overleving zal zijn en verder wordt verwacht om het antwoord te verbeteren.

Waarschuwing - een combinatie van de kenmerken van het antwoord op de ITC-therapie (hematologisch, cytogenetisch, moleculair genetisch), dat de behoefte aan zorgvuldig monitoring en bereidheid aangeeft om de therapie te veranderen, rekening houdend met de biologische tekenen van een agressievere verloop van de ziekte.

Betrokkenheid van therapie - Naleving van de aanbevelingen van een specialist van de patiënt.

UTI's selectiviteit - Smalle oriëntatie met betrekking tot de tumorklon, een relatief klein aantal zijdoelstellingen van misbruik.

Standaardcytogenetisch onderzoek (SCI) - Cytogenetische studie van het beenmerg met het tellen van ten minste 20 metafaz.

Fase chronische myelolecose - Bepaalt het stadium van HML en de voorspelling; Het wordt geschat in het debuut van de ziekte, onder progressie, met een verandering in behandeling.

Chronische myelolomicose - een clonale myopoliferatieve ziekte, die zich ontwikkelt als gevolg van kwaadaardige transformatie in vroege hematopoëtische stamcellen, gekenmerkt door het optreden van de verworven chromosomale anomalie - translocatie T (9; 22), waardoor chimere oncogen wordt gevormd BCR-ABL. .

Cytogenetisch onderzoek door de methode van vis - Cytogenetische beenmergstudie door fluorescerende hybridisatie in situ (vis).

Citogenetische weerstand - de afwezigheid of het verlies van een cytogenetische reactie.

1. Korte informatie

1.1. Bepaling

Chronische myelolomicose (HML) - Dit is een clonale tumorziekte als gevolg van kwaadaardige wedergeboorte van stengel hematopoietische cellen en gekenmerkt door het verbeteren van de proliferatie van de granulocyte spruit zonder het vermogen om te differentiëren, hyperplasie van myeloïde weefsel, myeloïde metaplasie van bloedvormende organen geassocieerd met chromosomale analoge translocatie (9; 22) (Q34; Q11) waardoor het chimere oncogen wordt gevormd BCR-ABL.

1.2 Etiologie en pathogenese

De etiologie van de ziekte is niet geïnstalleerd. De rol van verschillende factoren - ioniserende straling, infecties, gifstoffen worden besproken, maar geen duidelijke relatie werd gedetecteerd. [24] [25] [26].

Pathogenetisch HML is een clonal myeloproliferatief proces, ontwikkelt als gevolg van kwaadaardige transformatie in vroege hematopoëtische stamcellen. Het voorkomen van translocatie (9; 22) (Q34; Q11), het zogenaamde "Philadelphia-chromosoom" (pH-chromosoom) en dienovereenkomstig chimeer oncogenen BCR-ABL. Leg de pathogenese van de ziekte. Product Gena BCR-ABL. Het is tyrosine kinase met abnormaal verhoogde activiteit, regulerende signalen die verantwoordelijk zijn voor celgroei, activering, differentiatie, adhesie en apoptose [1]. Afhankelijk van het GAP-punt, kunnen meer dan 16 verschillende opties voor Transcriptabr-ABL worden gedetecteerd met een ander molecuulgewicht. De meest voorkomende (tot 95%) is TranscriptP210, aanzienlijk meer zeldzame en minder karakteristiek voor HML zijn Transcript190, P230. De verhoogde tyrosinekinase-activiteit van het anomale BCR-ABL-eiwit bepaalt niet alleen de toegenomen vermenigvuldiging van cellen, maar ook hun voordelen voor groeitiesignalen, die apoptose blokkeren als een mechanisme van cel zelfvernietiging, waardoor tumorbloeding een voordeel krijgt over normaal en verdraait het geleidelijk. Aangezien het volume van de tumormassa wordt verhoogd, verschijnen klinische symptomen die worden geassocieerd met hyperplasie van myeloïde weefsel; In de toekomst, als genetische instabiliteit ontwikkelt, verschijnen er nieuwe subclonen, de progressie van de ziekte ontwikkelt zich tot de BLAST-transformatiefase - BC GML.

1.3 Epidemiologie

Chronische myelolomicose (HML) is een zeldzame ziekte. Volgens een bevolkingsstudie in 6 regio's van de Russische Federatie is de incidentie 0,7 per 100.000 volwassen bevolking. De mediane leeftijd bij volwassen patiënten is 50 jaar oud (van 18 tot 82), de piek van morbiditeit valt op de leeftijd van 50-59 jaar, maar het aandeel jonge patiënten jonger dan 40 jaar is belangrijk: tot 33%. De ziekte kan op elke leeftijd worden gedetecteerd. In 2012 werden in het all-Russische register van patiënten met HML 5655 patiënten genummerd, waarvan 93,1% in HF, 6,4% in FA en 0,4% - in BC [2].

1.4. CCTV 10

C92.1. - chronische myeloïde leukemie, BCR-ABL. -positief

1.5 Classificatie

Door fasen van de ziekte

Tijdens de CML worden 3 fasen onderscheiden, als gevolg van de mate van progressie van de ziekte, kan de ziekte in elk stadium eerst worden onthuld.

Het bewijsniveau A, het niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal ++ [19].

  • Chronische fase (HF) Het is de eerste fase van HML en wordt gediagnosticeerd in de meerderheid (tot 94%) voor de eerste keer geïdentificeerde patiënten [27]. De diagnose van HF wordt vastgesteld in de afwezigheid van functies van de FA en BC.

  • Acceleratiefase (FA) Het wordt bepaald in 3-5% van de primaire patiënten met HML en is geavanceerd in vergelijking met de HF-fase van de ontwikkeling van het pathologische proces met de HML. FA kan zich ook ontwikkelen bij het vorderen van de ziekte.

  • Blastorencrisis (BC) Het is de meest agressieve fase van HML. De debet van ziekten met de BC is een ongunstig prognostisch teken en wordt waargenomen in 1-2% van de HML-patiënten. De mediane levensverwachting van patiënten met BC HML is 6-12 maanden [25] [26] [5] [18].

De fasevaluatie wordt uitgevoerd in het debuut van de ziekte, bij het vorderen van de ziekte en bij het veranderen van therapie. Differentiële diagnostische criteria van de PHML-fasen worden weergegeven in Tabel 1.

Tafel 1.

Fase HML volgens ELN-classificaties [19]

Fase HML

Elf classificatie [19]

Chronisch

Gebrek aan tekenen van de FA of BC

Versnellingen

15-29% van de hoogste cellen in perifeer bloed en / of beenmerg;

  • Hoeveelheid explosie en promoelocyten? 30% (tegelijkertijd Blast <30%);
  • Aantal basofielen in het bloed? 20%;
  • Persistent trombocytopenie <100 x 109 / L niet gerelateerd aan therapie;
  • Sommige DHA * in pH-positieve cellen, Voor therapie

Blastoelencrisis

  • Beschikbaarheid in perifeer bloed of in beenmerg? 30% van de hoogste cellen
  • De opkomst van extrumedullaire infiltraten van ontploffingscellen

* Veel gevonden anomalieën ("Major Root") - trisomie van 8 chromosoom, trisomie met pH (DER (22) t (9; 22) (Q34; Q11)) chromosoom, isochromosoom 17 (I (17) (Q10)), trisomie van 19 en ider (22) (Q10) t (9; 22) (Q34; Q11) [19],

Ook -7 / DEL7Q en PERESTROIKA 3 (Q26.2)) zijn prognostisch ongunstige, uitgebreide aberraties, waaronder 2 DHA en meer [105]

FA of BC vastgesteld in de aanwezigheid van ten minste één criterium

Door risicogroep voor HF HML

GROEP VAN RISICO VAN HML Het wordt berekend op basis van prognostisch significante klinische hematologische kenmerken en wordt geschat bij patiënten met HF op het moment van diagnose van de ziekte, voorafgaand aan het begin van de therapie ( Niveau van bewijs АHet niveau van de betrouwbaarheid van bewijsmateriaal is 1+). ) [30] [31];

Sokal Risk Group

  • laag risico;

  • tussen risico;

  • hoog risico;

Groep van risico op eutos.

  • Laag risico

  • hoog risico;

Een combinatie van criteria die risicogroepen op J.E. kenmerken Sokal, en Eutos wordt gepresenteerd in Tabel 2.

Tafel 2. Definitie van sokale risicogroepen, Eutos

Teken

Sokal-criteria

Eutos-criteria

Leeftijd jaar oud

0,0116 * (leeftijd - 43.4)

SELEZENKA (zie uit onder de Rib ARC)

0,0345 * (de grootte van de milt, zie van onder de Rib ARC - 7,51)

4 * (de grootte van de milt, zie van onder de ribboog)

Bloedplaatjes (x109 / l)

0.188 * [(bloedplaatjes / 700) 2-0.563]

Blast (beenmerg)

0,0887 * (% van Blasts - 2.10)

Eosinofielen (Periphe. Krov

Basofielen (periphetisch)

7 x basofielen

Relatieve risico-index

Exposantenbedrag *

Som

AT-risicogroepen

Laag

<0.8.

87.

tussenpersoon

0,8-1,2

Hoog

> 1,2

> 87.

* 2.72 in graad (0.0116 * (leeftijd - 43.4) + 0,0345 * (de grootte van de milt, cm van onder de Rib ARC - 7.51) + 0,188 * [(bloedplaatjes / 700) 2-0563] + 0,0887 * (% van BLASTS - 2,10))

2. Diagnostiek

2.1 Klachten en geschiedenis

Het klinische beeld bij HML kan in de meeste gevallen worden gekenmerkt door asymptomatische stroom, de initiële periode van de ziekte bij de meeste patiënten kan gedurende een aantal jaren stromen.

  1. Syndroom van tumor intoxicatie (zwakte, afname van eetlust, gewichtsverlies, zweten, subfebreep temperatuur);

  2. Tumor proliferatie-syndroom (pijn en gevoel van zwaartekracht aan de linkerkant met splenomegalie);

  3. anemisch syndroom (algemene zwakte, kortademigheid, vermindering van de tolerantie voor fysieke inspanning, huidspaller en slijmvliezen, tachycardie);

  4. Trombotische complicaties voor hypertroscopytose en

  5. Hemorragisch syndroom door trombocytopenie

Niveau van bewijs А Het niveau van de betrouwbaarheid van bewijsmateriaal is 1 ++).  

Commentaar: Klinische symptomen bij HML is niet specifiek, het uiterlijk van deze syndromen is het meest kenmerk van geavanceerde fasen van de ziekte (FA en BC). Bij de meeste patiënten in de HF-klachten en klinische symptomen zijn er geen tekenen van de ziekte op het moment van diagnose, alleen veranderingen in de algemene bloedtest (leukocytose, myelocitantische verschuiving, basofiele eosinofiele associatie) bij het uitvoeren van een profylactisch onderzoek of bij de toegang tot een arts over de andere pathologie.

  1. begeleidende ziekten;

  2. Gelijktijdige therapie;

  3. De aanwezigheid van Siblingov.

Het niveau van bewijs is het niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1+).  

Commentaar: Rekening houdend met het feit dat de medicamenteuze therapie voor de HML lange tijd wordt aangesteld, bij het kiezen van het spectrum van de bijbehorende pathologie, evenals de mogelijkheid van interacties tussen de weg in aanmerking worden genomen. Sibling-informatie is nodig om de mogelijkheden voor de implementatie van ALLOTGSK te beoordelen

2.2 Lichamelijk onderzoek

  • Aanbevolen Bij een lichamelijk onderzoek wordt het uitgevoerd [24] [25] [26] [27]:
  1. inspectie van huid en zichtbare slijmvliezen;

  2. Palpatie van perifere lymfeklieren;

  3. Bepaling van de grootte van de lever en de milt (palpatoriaal, in centimeters van de rand van de ribboog);

Het niveau van bewijs A, het niveau van de betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1+.  

2.3 Lab Diagnostics

Aanbevolen Gedrag laboratoriumstudies bij het vaststellen van de diagnose van CML [2] [3] [28] [29]:

          Vereist onderzoek:

  1. Klinische analyse van bloed met tellende leukocytenformule en bepaling van bloedplaatjesniveaus;
  2. Standaardcytogenetisch onderzoek (SCI) van het beenmerg: bevestiging van de aanwezigheid van translocatie T (9; 22) (Q34; Q11) (pH-chromosoom). Met de niet-informatisering van SCI (geen mitose, onbevredigende materiaalkwaliteit) toont de studie van het beenmerg door de vismethode: detectie van chimeer gen BCR-ABL. ;
  3. Moleculaire genetische studie van perifeer bloed: bepaling van de expressie van chimeer transcript BCR-ABL. P210 door hoogwaardige en kwantitatieve PCR;
  4. Bij afwezigheid van pH-chromosoom en klinische hematologische tekenen van HML wordt de beenmergstudie aangetoond door de vismethode om "cryptische" (verborgen) of variabele translocaties te identificeren (chimeer gen BCR-ABL. ), die niet tijdens SCI kan worden gedetecteerd;
  5. Bij afwezigheid van een typisch transcript BCR-ABL. P210 toont de definitie van zeldzame transcripties BCR-ABL. (P190, P230) en een andere methode van hoogwaardige of kwantitatieve PCR;
  6. Morfologische studie van de beenmergpunctie (myelogram);
  7. Bloedbiochemische indicatoren: algemeen bilirubine, AST, ALT, LDH, urinezuur, ureum, creatine, gemeenschappelijk eiwit, albumine, alkalische fosfatase, elektrolyten (kalium, natrium, calcium, fosfor, magnesium), amilasa, lipase, glucose, algemeen cholesterol, Lipiden met hoge en lage dichtheid;

    Aanvullende studies over indicaties  

  1. HLA-typen in de aanwezigheid van Siblingov of de zoektocht naar een HLA-compatibele niet-relevante donor bij afwezigheid van kibbels voor patiënten met het debuut in de FA of BC; Patiënten met ongunstige prognostische factoren (hoog risico);

  2. Cytochemische studie van bloedcellen en beenmerg: myeloperoxidase, lipiden, PAS-reactie, alfa-naftylterase met Blastose meer dan 30%;

  3. Immunofenotypen van explosies met Blastose meer dan 30%;

  4. Histologische studie van het beenmerg (Trepalobiopsie) met de bepaling van de cellulairiteit en mate van fibrose tijdens cytopenie;

    Het niveau van bewijs is het niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1 ++  .

    Opmerkingen : De diagnose van HML wordt vastgesteld met de verplichte ontdekking van pH-chromosoom en / of chimeer-gen om de HML-fase- en risicogroep in te schatten, het is noodzakelijk om de resultaten van een algemene bloedtest, myelogrammen te waarderen. In de FA en BC, de HML, bij patiënten met bijwerkingen van de prognose, is het noodzakelijk om onmiddellijk te beslissen over de zoektocht naar de HLA-compatibele donor en de implementatie van Allo TGSC.

2.4 Instrumentale diagnostiek

  1. Ultrasound onderzoek van de buikorganen: lever, milt, afmetingen van perifere lymfeklieren;

  2. ECG-norm in 12 leads (met definitie qtcb, qtcf);

  3. Röntgenstraal van de organen van de borstholte;

  4. Echografie van de alvleesklier; nieren, schildklier, kleine bekkenorganen;

    Bewijsniveau B, niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1+

Opmerkingen : Deze studies worden aanbevolen als er indicaties zijn. Bij het kiezen van therapie moet speciale aandacht worden besteed aan de beoordeling van cardiovasculaire risico's. Volgens de getuigenis kan een kruising van een enkel-brachic-index worden toegewezen, vasculaire echografie om atherosclerotische veranderingen te bepalen.

2.5 Andere diagnostiek

Aanbevolen Overweeg de gelijktijdige pathologie bij het kiezen van therapie bij patiënten met HML [24] [25] [26] [27].

Het niveau van bewijsmateriaal B, het niveau van de betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1+.  

Commentaar: Voor dit doel kunnen overleg van specialisten worden geraadpleegd: cardioloog, endocrinoloog, gynaecoloog, andere specialisten, als er indicaties zijn. Speciale aandacht moet worden besteed aan de beoordeling van cardiovasculaire risico's.

3. Behandeling

3.1 Conservatieve behandeling

ЦDe fir van de moderne HML-therapie is de maximale onderdrukking van een pH-positieve tumorkloon, waardoor de ontwikkeling van weerstand wordt voorkomen en langdurige overleving in goede kwaliteit van het leven biedt. Het belangrijkste middel van therapie en de behandelingsnorm is momenteel de behandeling van ITC. Deze medicijnen hebben een mechanisme van gerichte (gerichte) impact op BCR-ABL-positieve tumorcellen en moeten aan alle patiënten worden toegewezen na het bevestigen van de diagnose van HML. Het werkingsmechanisme van de ITC is te wijten aan de blokkade van ATP-bindende zak van het BCR-ABL-molecuul, dat het BCR-ABL-eiwit van Tyrosinekinase-activiteit ontneemt, dat tumorcellen een proliferatief voordeel geeft.

Naleving van het beginsel van continue en continue impact op de tumorklon is de basis van de doeltreffendheid van de behandeling. Breaks in de receptie kan helpen de effectiviteit van therapie en progressie van de ziekte te verminderen. Regelmatige controle van de resultaten van de therapie met cytogenetische en moleculaire genetische methoden, tijdige evaluatie van de respons en het schakelen naar de volgende therapielijn zijn fundamenteel om de ontwikkeling van weerstand bij CML [13] [14] [15] [16] te voorkomen. Allogene transplantatie van hematopoëtische stamcellen (Alllo-TGSC) wordt in aanmerking genomen voor patiënten met HF HF met een hoog risico-groep van progressie, bij patiënten met het falen van de therapie van de eerste regel, evenals in geavanceerde GML-fasen.

  • Aanbevolen ITC-therapie in continue modus - dagelijks, lang, constant. De initiële dosis ervan is niet afhankelijk van de vloer, lichaamsgewicht, groei, patiëntrace. Ontvangst van ITC kan worden gestart op een willekeurig aantal leukocyten [2] [28] [29] [34] [35] [36] [37].

Niveau van bewijs A, niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1 ++ .

Commentaar: Duidelijk getuigenis van de veilige stopzetting van ITC's therapie in de klinische praktijk is nog niet ontwikkeld, waarneming zonder therapie wordt alleen uitgevoerd in het kader van klinische studies bij patiënten met stabiele diepe mo. Het verminderen van de dosis en pauzes zijn alleen toelaatbaar met de ontwikkeling van toxiciteitsverschijnselen 3-4 graden. Met de constante effecten van de ITC wordt de vermindering van de tumorkloon en het restauratie van normale hematopois, het risico van de progressie van de ziekte verminderd, neemt het overlevingsgraad van patiënten toe. Het bereiken van een volledige cytogenetische respons (FOS) en een grote moleculaire respons (BMO) is een gunstige prognostische tekenen van langdurige overleving zonder progressie onderworpen aan constante therapie.

De definities van een hematologisch cytogenetisch, moleculair respons voor de behandeling van ITC bij patiënten met HML worden gepresenteerd in Tabel 3.

Tafel 3. Soorten respons op de therapie van ITC met HML

Weergave van het antwoord

Definitie

Hematologisch (Klinische hematologie)

Vol (PGO)

Leukocyten minder dan 10x109 / l

Basofielen minder dan 5%

In het hemogram zijn er geen myelocyten, promoelocyten, myeloblasten

Bloedplaatjes minder dan 450x109 / l

De milt is niet voelbaar

Cytogenetisch 1

Vol (FOS)

PH-chromosoom in metafasen wordt niet bepaald (pH + 0%)

Gedeeltelijk (CZCO) 2

PH-chromosoom 1-35% metafaz (pH + 1-35%)

Small (MCO)

PH-chromosoom in 36-65% metafaz (pH + 36-65%)

Minimum (MIXO)

PH-chromosoom in 66-95% metafaz (pH + 66-95%)

Gebrek (geen centraal)

PH-chromosoom in meer dan 95% metafaz (PH +> 95%)

Moleculair 3

BMO (MO3.0)

BCR-ABL / ABL-ratio? 0,1% en> 0,01% op internationale schaal (is)

Diep mo

Mo4.0

Ratio BCR-ABL / ABL? 0.01 en> 0.0032% op de internationale schaal (IS) of een opneembare BCR-ABL-niveau met ABL? 1000

Mo4.5

Relatie BCR-ABL / ABL? 0.0032% en> 0,001% op de internationale schaal (IS) of een opneembare BCR-ABL-niveau met ABL? 32000

Mo5.0

Relatie BCR-ABL / ABL? 0,001% op de internationale schaal (is) of een opneembare BCR-ABL-niveau met ABL? 10000

1. Als de SCI niet-informatief is, kan de definitie van een complete cytogenetische respons gebaseerd zijn op de resultaten van vissen (een analyse van ten minste 200 kernen), het aantal cellen met chimeer gen mag niet meer bedragen dan 1%.

2. Gedeeltelijke cytogenetische respons en een volledige cytogenetische reactie is opgenomen in het concept van een grote cytogenetische respons (BCC - PH + 0-35%).

3. Om de resultaten te standaardiseren, is de herberekening van elk resultaat op de internationale schaal (IS) vereist. Om intrabeoratorische variabiliteit uit te sluiten, is het wijzigen van het BCR-ABL-niveau minder dan 1 log (minder dan 10 keer van de vorige waarde) Bevestiging nodig bij re-analyse.

Voorbereidingen voor HML-therapie en doseermodus

In de Russische Federatie voor de behandeling van HMLS die momenteel is geregistreerd bij ITC van de eerste generatie Imatinib ** en ITC2 Nilotinib **, Dazatinib **, Bostutinib. De eerste drie geneesmiddelen worden gebruikt in de eerste, tweede regel van behandeling en na het falen van twee therapielijnen, Bosutinib - in de tweede behandelingslijn en na het falen van twee therapielijnen. De keuze van ITC wordt uitgevoerd rekening houdend met de gelijktijdige pathologie, mutatiestatus, de fase van de HML.

Niveau van bewijs A, niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1 ++ .

Opmerkingen: IMATINIB - ITC van de eerste generatie, met selectiviteit voor BCR-ABL tyrosine kinase, is ook in staat om C-kit, PDGFR-kinase-activiteit te remmen. Bij het aanbrengen van Imatinib is het totale overlevingspercentage met 8 jaar 85%, de overlevingspercentage zonder progressie van de FA en BC bedraagt ​​92%, de frequentie van ziekteprogressie bij 5-8 jaar therapie is niet groter dan 0,5%. Het grote moleculaire antwoord (BMO) kan worden verkregen van 86% van de patiënten. De meeste patiënten behouden een goede kwaliteit van leven en het vermogen om te werken

De immatureBA-dosis is 400 mg per dag voor de CF en 600 mg per dag voor de FA en BC [38]. Het medicijn wordt aanbevolen om tijdens de maaltijd te nemen en een volledig glas water op te nemen. Doses van het medicijn, afhankelijk van de HML-fase worden getoond in Tabel 5.

De verminderde dosis moet worden uitgevoerd in de ontwikkeling van toxiciteitsverschijnselen.

Met een deel van de patiënten wordt het klinisch significante effect van therapietherapie imatinib niet bereikt of gebeurt, dat wil zeggen, weerstand tegen behandeling [8] [3] [9] [5] ontwikkelt [7]. Bij patiënten met onvolwassen weerstand en intolerantie is het effectief om ITK2 in de tweede therapielijn te gebruiken [10] [11] [12]. Verbetering van de imatinib-dosis met de ineffectiviteit van de standaarddosis van het medicijn kan effectief zijn met een deel van de patiënten met cytogenetische weerstand; De effectiviteit van het verhogen van de imatinibdosis in de afwezigheid van het pgo is extreem laag [112.113.114]. Gezien het feit dat het voordeel van het veranderen van therapie op ITC2 uniek is bewezen voordat een toename van de IMATINIB-dosis [115] is, moet een toename van de IMATINIB-dosis worden beschouwd als een tijdelijke maatregel voor de benoeming van ITQ2 of het gedrag van ALLOTGSK.

Tabel 4. Dosis Niveaus Imatiniba

Dosis

HML HF

HML FA en BK

Startdosis

400 mg / dag

600 mg / dag

Dosis verhogen (+1)

600 mg / dag

800 mg / dag

Dosis verhogen (+2)

800 mg / dag

Dosisreductie (-1)

300 mg / dag

400 mg / dag

Niveau van bewijs A, niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1 ++ [39] [40] [41] [42].

Opmerkingen: Nilotinib is een krachtige, hoog selectieve BCR-ABL-tyrosinekinase-remmer. Het heeft een grotere affiniteit voor BBL-ABL-Tyrosinkinase in vergelijking met imatinib, actief in verband met mutante vormen BCR-wordt geproduceerd in de vorm van capsules bij 150 en 200 mg. In de eerste therapielijn wordt patiënten met HF HML weergegeven in de initiële dosis van 600 mg / dag en bij een dosis van 800 mg / dag in de FA. In de tweede therapielijn wordt Nilotinib voorgeschreven bij een dosis van 800 mg / dag in HF en FA [41]. Ongeacht de HML-fase, wordt de ontvangst 2 keer per dag in gelijke doses (300 mg of 400 mg) uitgevoerd met een interval van ongeveer 12 uur. Het medicijn wordt strikt aanbevolen op een lege maag, omdat voedsel de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel (tot 80%) aanzienlijk verhoogt, wat leidt tot een toename van de concentratie van Nilotinib in plasma. Neem het drug niet eerder dan 2 uur na de maaltijd, na het nemen van Nilotinib-voedsel om niet eerder dan na 1 uur te accepteren. Capsules moeten worden geperst met voldoende water.

Met de ontwikkeling van toxische verschijnselen kan de dosis Nilotinib worden verlaagd tot 300 mg 2 keer per dag of 400 mg 1 keer per dag (tabel 6). De toename van de dosis van 600 tot 800 mg kan leiden tot een verbetering van cytogenetisch of MO, deze resultaten worden verkregen op een klein aantal patiënten, met een kleine duur van de observatie, daarom is er voldoende terrein om een ​​toename aan te bevelen de dosis nilotinib in de weerstand tegen de standaarddosis van het medicijn.

Niveau van bewijs A, niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1 ++ .

Opmerkingen : Dasatinib is een multifunctioneel medicijn dat interageert met veel tyrosinekinase en niet-sinose-eiwitten. Dazatinib remt de volgende tyrosinekinasen: BCR-ABL en SRC-gezinnen (SRC, LCK, YES, Fyn), C-KIT, EPHA2, PDGFR? PDGFR? In vitro is actief in in vitro mutante vormen remmen de groei van cellijnen met BCR-ABL-hyperexpressie, activering van alternatieve oncogene paden, waaronder kinasen van de SRC-familie (Lyn, HCK) [43]. De mogelijkheid van dasatinib wordt aangetoond dat het de bloedhematorephaliac-barrière [44] doordringt.

Dasatinib wordt geproduceerd in de vorm van tabletten van 20, 50, 70 en 100 mg. De aanbevolen dosis Dasatinib voor HF is 100 mg / dag, en voor FA en BC 140 mg / dag. Wanneer de toxiciteitsverschijnselen van dosisdosis dosatinib-patiënten in de HF kunnen worden teruggebracht tot 80 mg 1 keer per dag, patiënten in de FA en BC tot 100 mg x 1 keer per dag, met re-afleveringen van toxiciteit tot 80 mg / dag (tabel 6). Gegevens over de efficiëntie van toenemende dosis dosatinib tot 140 mg / d met weerstand tegen de standaarddosis is dat niet. In dit opzicht, in de klinische praktijk, is een toename van de dosis van het medicijn ongepast.

Het niveau van bewijs is het niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1 ++ .

Opmerkingen: Bozutinib-remmer BCR-ABL-kinase, evenals kinasen van de SRC-familie, inclusief SRC, Lyn en HCK. Het medicijn heeft een minimale remmende activiteit voor PDGFR-receptoren en een vrijgavevorm - een pil voor orale toediening van 100 en 500 mg. Standaarddosis - 500 mg per dag.

In het geval van ongewenste verschijnselen die de voortzetting van de therapie in een standaarddosis belemmeren, kan de dosis worden teruggebracht tot 400 en 300 mg 1 keer per dag (tabel 5). Er zijn geen gegevens over de effectiviteit van het vergroten van de dosis Bostutinib met de ineffectiviteit van de standaarddosis van het medicijn, dus de toename van doses is ongepast.

Tabel 5. Doses Nilotinib, Dazatinib en Bozutinib

Dosis

Nilotinib

Dazatinib

Bostutinib

1e lijntherapie HF

2e lijn van therapie HF en FA

1e lijn en 2e HF-therapielijn

1e lijn en 2e lijntherapie FA en BC

2e en daaropvolgende lijnen van therapie HML HF, FA en BC

Startdosis

600 mg per dag - (300 mg x 2 keer per dag)

800 mg per dag (400 mg x 2 keer per dag)

100 mg x 1 keer per dag

140 mg x 1 keer per dag

500 mg x1raz in de rechtbank

Dosisreductie (-1)

400 mg x 1 keer per dag

600 mg per dag (300 mg x 2 keer per dag)

80 mg x 1 keer per dag

100 mg x 1 keer per dag

400 mg x1raz in de rechtbank

Dosisreductie (-2)

400 mg x 1 keer per dag

50 mg x 1 keer per dag

80 mg x 1 keer per dag

300 mg x1 keer op de dag

De eerste regel van de therapie van ITC-patiënten HML

Niveau van bewijs A, niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1 ++

Opmerkingen : Het gebruik van ITQ2 (Nilotinib, Dazatinib) in de eerste behandelingslijn wordt betrouwbaar efficiënter in vergelijking met Imatinib om de waarschijnlijkheid van HML-progressie en een hogere frequentie van het bereiken van diepgaande MO in eerdere tijd te verminderen. . Vervanging van de nilotinib in de eerste regel bij een dosis van 600 mg / dag toegestaan ​​na 2 jaar therapie om BMO te bereiken bij 71% van de patiënten in vergelijking met het bereiken van BMO's bij 44% van de patiënten die Imatinib 400 mg / dag ontvingen. Met 5 jaar therapie werd diep MO45 bereikt bij 54% van de patiënten in de Nilotinib-groep van 600 mg / dag in vergelijking met 31% van de patiënten in de IMATINIB-groep [45] [18]. Een vergelijking van dazatinib in een dosis van 100 mg / dag met imatinib bij een dosis van 400 mg / dag in de eerste regel toonde ook een voordeel bij het bereiken van de BMO tot 2 jaar behandeling: in 64% van de patiënten die dasatinib en in 46 ontvangen % van de patiënten met imatinib-therapie [17].

Nilotinib en Dazatinib bieden een hogere frequentie van prestatie MO; en MO4.5 in vergelijking met imatinib [67], die het aantal patiënten kan vergroten dat gereed is in perspectief tot gecontroleerde observatie zonder therapie. Met 5 jaar therapie werd diep MO4.5 bereikt bij 42% van de patiënten in de Dasatinib-groep in vergelijking met 33% van de patiënten in de IMATINIB-groep [49, 111].

Tegelijkertijd wordt de mogelijkheid om bijwerkingen (bijvoorbeeld occlusie van perifere vaten met het gebruik van Nilotinib te ontwikkelen, de ontwikkeling van pleurale effusie tijdens langdurige therapie door Dazatinib) schatting van relevante risicofactoren bij patiënten [55] [ 12] [56] [68]. Imatinibe Toxicity Profiel is veilig, ervaring in de eerste behandelingslijn is het langst. Het is ook het meest betaalbare medicijn vandaag. De waarschijnlijkheid van de snelle prestatie van BMO's en diepe MO in vergelijking met de ITQ2 is echter lager, hun ontvangst is mogelijk alleen te verwachten met een lange behandelingsperiode [66] [67]. Imatinib kan optimale therapie zijn voor patiënten met een lage risicogroep, patiënten van meer dan 60 jaar oud, en / of patiënten met verwante ziekten die de toewijzing van ITQ2 beperken.

De tweede en de volgende lijnen van de therapie van ITC van patiënten met HML.

Niveau van bewijs A, niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1 ++ .

Opmerkingen : Het gebruik van ITC2 in de tweede regel van de behandeling van HML is effectief, zowel in intolerantie als onvolwassen weerstand. Bij 59% van de patiënten in de HML HML, bij gebruik van nilotinib in de tweede behandelingslijn, werd BCC bereikt bij patiënten met weerstand of intolerantie voor immatuur, terwijl 44% van de patiënten werd waargenomen in [46] [18]. Het gebruik van dasatinib in de tweede therapielijn bij patiënten in HF HML tijdens intolerantie of weerstand tegen IMATInBy maakte het mogelijk om BCC te bereiken bij 59% van de patiënten, in 49% - om een ​​PCT [47] [12] te verkrijgen. Het gebruik van dasatinib in de FA mocht een BCC bereiken bij 33% en een 24% van de patiënten [48] was duurzaam [49].

Bostutinib bleek ook effectief te zijn bij patiënten met weerstand (n = 200) of intolerantie (n = 88) van imatinib voor eerdere therapie. Met mediaan van observatie? 24 maanden de cumulatieve frequentie van de verwezenlijking van het PGO, BCC en PC waren respectievelijk 77%, 57% en 46%, werden BMO en diepe MO verkregen van 35% en 28%. Bozutinib toonde ook effectiviteit bij patiënten, met falen van therapie niet alleen imatinib, maar ook nieuwe ITC (Dazatinib, Nilotinib). PGO, PCO en BMO bereikten 62/86 (72%), 16/72 (22%) en 20/78 (25%) patiënten na onvolwassen en dasatinib-therapie. Deze zelfde indicatoren werden bereikt in 20/26 (77%), 5/24 (21%) en 1/19 (5%) van patiënten die eerder imatinib en nilotinib kregen. Aldus kunnen patiënten met het vorige falen van de therapie met twee ITC op de achtergrond van de ontvangst van Bosutinib niet alleen de PGO bereiken, maar ook diepere (cytogenetische en moleculaire) reacties [50] [51] [52].

Principes van de keuze van ITC bij het veranderen van therapie

Bewijsniveau B, niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1+

Commentaar: Sommige ziekten en staten zijn de risicofactoren voor de ontwikkeling van ongewenste verschijnselen bij het toepassen van individuele ITC. Rekening houdend met het toxiciteitsprofiel, wordt de ITC voorzichtig gebruikt in sommige van de hieronder vermelde ziekten en staten.

        Nilotinib **:

  1. Pancreatitis in geschiedenis - in zeldzame gevallen wordt de verergering van pancreatitis opgemerkt; Er kan een toename zijn in het niveau van amylase, lipase;

  2. Diabetes - tegen de achtergrond van de therapie, kan Nilotinib hyperglycemie lijken;

  3. Atherosclerotische schade aan schepen, cardiovasculaire ischemische gebeurtenissen, occlusieve perifere arteriële ziekte - de toegenomen waarschijnlijkheid van hun ontwikkeling bij patiënten met reeds bestaande risicofactoren voor de ontwikkeling van cardiovasculaire aandoeningen in vergelijking met bestaande in de totale bevolking [54] wordt getoond.

     Dazatinib **:

    1. Chronische cardiovasculaire aandoeningen, chronische obstructieve longziekten, bronchiale astma, pneumonie, borstblessure, auto-immuunstoornissen - factoren die van invloed zijn op de frequentie van ontwikkeling van plurale effluenten [55] [56];

2. Chronische ziekten van het maagdarmkanaal met een hoog risico op het bloeden, constante ontvangst van antiagransen - Dazatinib heeft een antiagratant-effect [57].

Bostutinib: Zware schending van de lever- en nierfunctie [58].

Alle ITC moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een langwerpig QT-interval, evenals met klinisch uitgesproken hartfalen, de ventriculaire disfunctie, aritmieën. Het gelijktijdige gebruik van ITC met inductoren en remmers van het CYP3A ISOENZYME, evenals met drugs verlenging van het QT-interval, moeten worden vermeden.

Niveau van bewijs A, niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1 ++ .

Commentaar : BCR-ABL-mutaties bepalen de gevoeligheid van leukemische cellen voor de effecten van een bepaalde ITC. Op het moment van diagnose is de status van mutatie raadzaam om te bepalen bij het debuteren van HML in de FA en BC. Ook wordt de aanwezigheid van mutaties van het tyrosinekinase-domein BCR-ABL-ABL aanbevolen om te worden onderzocht met het falen van de therapie en alvorens de ITC te veranderen.

Mutaties die een lage gevoeligheid voor ITC definiëren:

  1. Dazatinib - F317V / L / I / C, T315A, V299L, Q252H. Bij het identificeren van deze mutaties heeft de therapie de voorkeur Nilotinib ;

  2. Nilotinib - Y253H, E255K / V, F359V / C / I. Bij het identificeren van deze mutaties, bij voorkeur therapie Dasatinib ;

  3. Naar Bostutinib - E255K / V (bij voorkeur therapie van Dazatinib), V299L (bij voorkeur therapie Nilotinib), G250EV299L (mogelijk benoeming van Nilotinib en Dasatinib).

Therapie door alle vermelde ITC (immatinib, nilotinib, dazatinib, bostutinib) is niet effectief als er een mutatie T315i [62] [63] is. Bij het identificeren van deze mutatie wordt het aanbevolen om naar een HLA-identieke donor te zoeken, de implementatie van Allo-TGSK of de opname van een dergelijke patiënt in klinische studies. Met de onmogelijkheid van Allo-TGSK, hydroxymeurische, kleine doses cytoosar, polyhemotherapiecursussen, worden interferonotherapie voorgeschreven als een alternatieve behandeling. Het medicijn van keuze bij patiënten met HMLS met T315i-mutatie is onlangs goedgekeurd door Ponatinib (ICLUSIG®, Ariad, Verenigde Staten), maar op dit moment is het medicijn niet geregistreerd in de Russische Federatie [64] [65].

Monitoring van de resultaten van de therapie van ITQ bij patiënten met HML

Niveau van bewijs A, niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1 ++ .

Commentaar: Voor tijdige evaluatie van de resultaten van therapie en mogelijke ongewenste verschijnselen van therapie, is het noodzakelijk om regelmatig klinische laboratoriumindicatoren (tabel 6, 7) te controleren. Rekening houdend met de noodzaak van drugs op lange termijn, is het aan te raden aan regelmatig gesprek met de patiënt om de betrokkenheid van de therapie te beheersen.

Tabel 6. De frequentie van het dynamische onderzoek van HML-patiënten die ITC ontvangen

Studie

Monitoringfrequentie

Klinische bloedtest

Elke 15 dagen vóór de prestatie en bevestiging van de PGO, hierna, ten minste elke 3 maanden of indien nodig

Standaardcytogenetische studie van beenmerg (STIS minder dan 20 metafaz) (als het onmogelijk is - vis)

Op de 3e 6e maand van de therapie;

Op de 12e maand van de therapie (wanneer de pc is bereikt op de 3e maand en bevestiging op de 6e maand - mag niet worden uitgevoerd);

Met het falen van de behandeling (primaire of secundaire weerstand), wanneer een onverklaarbare cytopenie optreedt;

Als er een DHA (in debuut of tijdens therapie) is, is frequentere cytogenetische monitoring geschikt in pH-positieve en pH-negatieve cellen;

Op niveau BCR-ABL. Minder dan 1% door de methode van kwantitatief PCR-cytogenetisch onderzoek is ongepast

Kwantitatieve PCR Real-time (niveau meting BCR-ABL. het aantal exemplaren van het besturingsgen aangeven Abl )

Elke 3 maanden alvorens de BMO te bereiken en bevestigen, dan elke 6 maanden *

Het laboratorium moet een conversiefactor hebben voor de presentatie van resultaten op de internationale schaal (%). Bij afwezigheid van een conversiefactor is het raadzaam om in hetzelfde laboratorium te studeren.

Mutatieanalyse BCR-ABL.

Voor Mislukking Eerste lijntherapie, bij het overschakelen naar andere ITC of andere typen therapie

Bloed samenstelling

Elke 15 dagen tijdens de 1e maand van de therapie;

1 keer per maand tijdens de eerste 3 maanden therapie,

Volgende, 1 keer elke 3 maanden tot 12 maanden therapie;

Na 12 maanden - 1 keer in 6 maanden.

Indien nodig wordt de schatting van de toxiciteit frequente controle weergegeven

Ecg

Bij patiënten met risicofactoren, aanbevolen cardiovasculaire aandoeningen die bewaken voor klinische indicaties;

Bij het verhuizen naar andere ITC: voordat u een nieuwe ITC start en in een week na ontvangst van een nieuwe ITC

Radiografie / fluorografie van de borstvisorganen

1 keer per jaar of klinische indicaties

* Frequente controle is mogelijk om de stabiliteit van een diepe moleculaire reactie te beoordelen vóór opname in observatieonderzoek zonder therapie

De tactieken van het houden afhankelijk van de resultaten van therapie

Niveau van bewijs A, niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1 ++

Commentaar : Het effect van de eerste lijntherapie kan worden beschouwd als optimaal, therapiestoring, waarschuwing (tabel 7).

Met een optimale reactie wordt de behandeling voortgezet door hetzelfde TTC-medicijn.

Bij afwezigheid van een optimale respons wordt het aanbevolen om de toewijding van de patiënt aan therapie en mogelijke geneesmiddelinteractie te controleren, analyse uitvoeren op BCR-mutaties

Bij het instellen van een waarschuwing op de opening van de therapie-IMATINIB en ITC 2, gaat u verder met de ontvangst van het medicijn in dezelfde dosis, voer frequentere monitoring uit om te zorgen voor de bereidheid om de therapie te wijzigen in het geval van een fout.

Als de therapie mislukt, toont Imatinib in de eerste regel de overgang naar ITQ2, rekening houdend met draagbaarheid en mutatiestatus. In omstandigheden van beperkte toegang tot ITQ2, met het falen van de therapie, imatinib in de eerste regel, is het noodzakelijk om de immatuur-dosis onmiddellijk te verhogen tot 600-800 mg, rekening houdend met draagbaarheid, als een tijdelijke maatregel voor de vertaling van de ITQ2 .U patiënten met een hoge sokale risicogroep, DHA in pH-positieve cellen (die prognostisch ongunstige factoren zijn) bij voorkeur verandering van ITC dan een toename van de IMATINIB-dosis.

Met het falen van de therapie van ITQ toont de eerste regel van de behandeling de verandering van het medicijn aan een ander TQ2; Overweeg in het belang van de patiënt de opties voor de experimentele behandeling in het kader van klinisch onderzoek, het wordt weergegeven om HLA-typen Kibbles uit te voeren indien beschikbaar. De effectiviteit van een toename van ITQ2 in de eerste regel wordt niet voldoende bewezen en daarom is het onvoldaan.

Tabel 7. Aanbevelingen voor de behandeling van patiënten in de chronische fase van de CML, afhankelijk van de duur en de aard van het antwoord op de ITC-therapie in de eerste behandelingslinie

Therapietermijn

Optimaal antwoord

Waarschuwing

Falen van therapie

Op het moment van diagnose

Hoog risico "Zinvol" anomalieën in pH + -cellen

3 maanden

Volledige hematologische reactie (PGO)

PH +. <35% (CZCO)

BCR-ABL <10%

PH + 36% -65% (MCO)

Geen pgo

PH +. >95%

Risicofactoren Falen:

PH +> 65% (minder MCO) en BCR-ABL? tien%*

6 maanden

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL <1%

PH + 1-5% (CZCO)

BCR-ABL 1% -10%

PH +> 35% (minder CZCO)

BCR-ABL? tien%

12 maanden

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL. <0,1% (BMO)

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL 0.1-1%

PH +> 0% (minder dan FOS)

BCR-ABL? een%

In de toekomst en op elk moment

BCR-ABL. <0,1% (BMO) of minder

DHA in Photp-cellen (-7 of 7Q-)

Verlies van de pgo,

PSO-verlies,

Verlies bmo **

BCR-ABL-mutaties

DHA in pH + -cellen

* Als alleen moleculaire analyse wordt uitgevoerd, wordt het aanbevolen om 1-3 maanden opnieuw te studeren om het resultaat te bevestigen.

** bevestigd verlies van BMO: BCR-ABL> 0,1% in twee of meer opeenvolgende analyses, in een van welke BCR-ABL> 1%.

Tactiek van referentie bij het instellen van storing gedurende 3 maanden. Therapie

Het niveau van bewijsmateriaal D, het niveau van de betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 4 .

Commentaar : Een van de controversiële en ambigue posities is de kwestie van vroege verandering in therapie op het BCR-ABL> 10% niveau tot 3 maanden ITC-therapie. BCR-ABL> 10% is prognostisch ongunstig om de algehele overleving, survivalability zonder progressie te voorspellen, om een ​​diepe mo te verkrijgen bij het aanbrengen van een van de aangegeven ITC (de risicofactor van therapiestoring). Vanzelfsprekend verhoogt de voortzetting van de behandeling die niet effectief is, het risico op de progressie van de ziekte verhoogt. In verschillende jaren hebben internationale experts echter verschillende concepten van verandering van therapie ontwikkeld gedurende een periode van 3 maanden (aanbevelingen van professionele gemeenschappen ESMO2012, ELN 2013, NCCN 2013-2016). Dit komt door het ontbreken van gerandomiseerde studies die de veranderingen in het behandelingsregime in deze periode op de BCR hebben vergeleken

De bespreking van de werkgroep bereikte een consensus dat de vroege verandering in therapie mogelijk is om uit te voeren, te beginnen vanaf de 3e maand van de behandeling bij het identificeren van het BCR-ABL-niveau> 10%. Om de fout op deze behandeling te bevestigen, wordt deze getoond Om de resultaten en cytogenetische en moleculair de genetische methode tegelijkertijd te beoordelen - om het significante volume van de tumormassa te consolideren (pH> 65% en BCR-ABL> 10% als de risicofactoren van de ITC-therapiestoring) ook gerechtvaardigd door herhaalde laboratoriumtests (cytogenetisch, moleculair genetisch) om de geïdentificeerde wijzigingen te bevestigen.

Therapie met het falen van de tweede en daaropvolgende behandelingslijn

Het niveau van bewijs is het niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1 ++

Commentaar: Volgens de binnenlandse aanbevelingen, de Europese aanbevelingen voor de toepassing van ITK2-therapie in de tweede regel, in de afwezigheid van het PGO met 3 maanden en, ten minste MCO tot 6 maanden therapie ITQ2-softwarebestendigheid tegen de behandeling (tabel 12) therapiemogelijkheden Met het falen van de tweede en meer therapielijnen van ITC zijn beperkt. De afwezigheid van een reserve van normale bloedvorming, lange cytopenie maakt het moeilijk om het gebruik op lange termijn van ITC in de constante modus en in volledige doses te vervullen, die de effectiviteit van de behandeling vermindert. Als therapeutische opties, de vertaling naar een andere ITQ2, Allo-TGSC. Bij het verkrijgen van klinische en hematologische remissie, evenals in het geval van de vermindering van de leukemische kloon (klinische en hematologische respons, cytogenetische respons) bij de derde therapielijn, moet de kwestie van de implementatie van Allo-TGSC onmiddellijk worden aangepakt. Bij afwezigheid van het effect en de progressie van de ziekte met een afschrikmiddel, wordt het gebruik van cytostatische middelen, hydroxymeurica getoond.

Tabel 8. Criteria voor reactie op ITC als een tweede en meer therapie

De duur van de behandeling van ITQ2, maanden

Karakteristiek antwoord

Doelantwoordniveau

Waarschuwing

Mislukking

Vóór de behandeling

Hematologiebestendigheid tegen imatinib

Cytogenetische weerstand tegen de eerste regel

Hoog risico

3 maanden

BCR-ABL? tien%

en / of PH + <65% (MCO)

BCR-ABL> 10%

en / of pH + 65% -95% (MIXO)

Gebrek aan pgo

of PH +> 95%

Of nieuwe BCR-ABL-mutaties

6 maanden

BCR-ABL? tien%

en / of PH + <35% (CZCO)

PH + 36-65% (MCO)

BCR-ABL> 10%

en / of PH +> 65%

en / of nieuwe BCR-ABL-mutaties

12 maanden

BCR-ABL <1%

en / of pH + 0% (FOS)

BCR-ABL 1-10%

en / of PH + 1% -35% (CZCO)

BCR-ABL> 10%

en / of PH +> 35%

en / of nieuwe BCR-ABL-mutaties

Op elke volgende tijd

BCR-ABL? 0,1% (BMO)

DHA in farmaceutische cellen: -7 of 7Q-

of BCR-ABL> 0,1%

Verlies van pgo of een verlies van een pc of CZCO

Bevestigd verlies van BMO1

Het uiterlijk van BCR-ABL-mutaties

DHA in pH + -cellen

Indicaties voor allogene TGSK met HML

Het niveau van bewijs A, het niveau van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 1+

Opmerkingen: Tactieken van patiënten in gevallen van weerstand of intolerantie van de behandeling van ITC-1-3-lijnen moeten afzonderlijk worden besproken, rekening houdend met de risicofactoren voor de progressie van HML, de tolerantie van ITC en de risicofactoren van Allo-TSGK.

Bij patiënten in HF HML tot de behandeling met ITC is de bespreking van HLA-typing passend bij patiënten uit een preventiegroep met een hoogrisicogroep van HML-progressie (identificatie van klinisch significante DHA in pH-positieve cellen) onderworpen aan een laag risico van Transplantatie-complicaties en gerelateerde donor (tabel 12). Het getuigenis voor allogene beenmergtransplantatie of hematopoëtische stamcellen van perifeer bloed (Allo-TGSC) bij patiënten in HF HML is het falen van het ITC van de tweede generatie, de identificatie van de T315i-mutatie [28] [19]. In het geval van HLA-compatibele broer of zus, zijn de Young (jonger dan 40 jaar) patiënten met HML HF en lage transplantatierisico raadzaam om patiënten te raadplegen in gespecialiseerde centra uitgevoerd door AlloTGSK, voor conclusie over de mogelijkheid van Allotgsk.

Patiënten in de BC GML aanbevolen held-TGSK van een gerelateerde of niet-gerelateerde donor onmiddellijk na het bereiken van de tweede HF op de achtergrond van ITC en / of een combinatie van ITC met chemotherapie [73]. Tabel 9 presenteert aanbevelingen voor het uitvoeren van allogene transplantatie met HMD.

Tabel 9. Tactieken voor het kiezen van therapie bij patiënten met HF HML met het falen van therapieremmers van tyrosinekinasen en de beslissing van het besluit inzake allogene beenmergtransplantatie / hematopoietische stamcellen met HML

De eerste therapielijn:

Imatinib of nilotinib of dazatinib

HLA-typ patiënt en gerelateerde donor alleen bij patiënten uit een waarschuwingsgroep met een hoog-risicogroep en het identificeren van klinisch significante DHA in pH + -cellen

Tweede regel, intolerantie voor de eerste regel

Een ander van de geregistreerde ITC (imatinib of nilotinib of dazatinib of bozutinib)

De tweede regel, het falen van de eerste lijn imatinib

Nilotinib of dazatinib of bozutinib of klinische studies

HLA-typing patiënt en gerelateerde donor

Tweede regel, nilotinib falen in de eerste regel

Dasatinib of Bozutinib of klinische studies (Ponatinib, andere voorbereidingen),

HLA-typing van een patiënt en gerelateerde donor, zoeken naar een niet-gerelateerde donor, het oplossen van het probleem van Allo-TGSK

De tweede regel, het falen van dasatinib in de eerste regel

Nilotinib of bozutinib of klinische studies (Ponatinib, andere voorbereidingen)

HLA-typing patiënt en gerelateerde donor, zoeken naar een niet-gerelateerde donor, het oplossen van het probleem van Allo-TGSK

Derde regel, falen en / of intolerantie 2 ITC

Een van de beschikbare ITC

deelname aan klinische studies,

Allo tgsc voor patiënten met een donor

T315I-mutatie op elk moment

Ponatinib of klinische studies

HLA-typing van een patiënt en gerelateerde donor, zoeken naar een niet-gerelateerde donor, het oplossen van het probleem van Allo-TGSK

Risicofactoren voor All-TKM EBMT SULKER [36]:

- ironische fase 0 punten, versnellingsfase 1 punt, prosteercrisis 2 punten;

-Repers minder dan 20 jaar 0 punten, 20-40 jaar 1 punt, meer dan 40 jaar 2 punten;

-Tijd van diagnose tot allo TCM minder dan 1 jaar 0 punten, meer dan 1 jaar 1 punt;

-Hla-identieke sibling 0 punten, andere donoren 1 score;

- Paul Donor-vrouw ontvanger-man 1 punt, 0 punten voor andere combinaties van de ontvanger Donor.

Citergrain en cytostatische therapie

  • Aanbevolen CITERGRAIN om de tumormassa te verminderen in het debuut van de ziekte, cytioneducleisatie en cytostatische therapie met weerstand tegen verschillende lijnen van ITC-therapie, de onmogelijkheid van andere therapie, met een palliatieve doeleinden [36]

Het niveau van bewijsmateriaal D, het niveau van de betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 4

Opmerkingen : In HF HML wordt het gebruik van chemotherapieproducten uitgevoerd in Monochimotherapie-modus, die in de volgende gevallen wordt toegewezen: 1) om de massa van de tumor voor de periode van het onderzoek tot de resultaten van een cytogenetisch onderzoek of een moleculair genetisch te verminderen studie en om een ​​hematologische reactie te behouden; 2) Wanneer het vasthouden van een andere therapie onmogelijk is: weerstand en / of intolerantie voor ITC.

De volgende medicijnen worden meestal gebruikt: hydroxycarbamide ** bij een dosis van 10-50 mg / kg / dag, afhankelijk van de bloedtestindicatoren (tabel 10), MercPopopurin ** Citarabin **. Voor de preventie van complicaties die verband houden met het syndroom van de tumorlyse tijdens het CITT-systeem, de invoering van een adequaat fluïdum (tot 2-2,5 L / M2 van het lichaamsoppervlak bij afwezigheid van hartfalen), Allopurinol bij A dosis van 300-600 mg / dag. In het geval van tekenen van leukostase (microcirculatiestoornissen: encefalopathie, vermindering van visie, nierfalen), wordt leucafferes getoond met symptomatische doeleinden. Patiënten in de FA en BC kunnen polychimotherapie worden uitgevoerd volgens de behandeling van scherpe leukemie, afhankelijk van het fenotype van de ontploffing, met de opname van ITC.

Tabel 10. Schema van het gebruik van hydroxymeuruine

Aantal bloedleukocyten

Dosis hydroxycarbamide

> 100x10 ^ 9 / l

40-100x10 ^ 9 / l

50 mg / kg per dag

40 mg / kg per dag

20-40x10 ^ 9 / l

30 mg / kg per dag

10-20x10 ^ 9 / l

20 mg / kg per dag

10-5x10 ^ 9 / l

10 mg / kg per dag

<3x10 ^ 9 / l

* Tijdelijk geannuleerd

* De ontvangst van hydroxymes moet regelmatig zijn, omdat het medicijn wordt geannuleerd, verhogen de leukocytniveaus opnieuw. Monitoring van het aantal leukocyten en andere hemogramindicatoren (hemoglobine + bloedplaatjes + bloedformule) moet wekelijks worden uitgevoerd.

Therapie interferon alpha

Het niveau van bewijsmateriaal D, het niveau van de betrouwbaarheid van bewijsmateriaal 4

Opmerkingen: Therapy Drugs if-? Het wordt uitgevoerd in speciale gevallen wanneer de ITC-therapie niet wordt getoond. Toepassing van IF-? Misschien tijdens de periode van zwangerschap, wanneer de T315i-mutatie wordt gedetecteerd en de onmogelijkheid van de implementatie van Allo-TGSC. De grootste effectiviteit van de drugs als-? Het wordt waargenomen bij het voorschrijven in HML HML, met FA en BC, de effectiviteit van de behandeling van IF-? Niet bewezen.

4. Rehabilitatie

Een belangrijk punt in de behandeling van patiënten is hun psychologische en sociale rehabilitatie. Evenementen die gericht zijn op het herstellen van psychologische en sociale functioneren moeten op verschillende niveaus worden uitgevoerd:

  1. Individueel - het werk van een hematoloog met patiënten met verduidelijking van de kenmerken van de loop van de ziekte, de vooruitzichten voor volledig herstel in het dagelijks leven, om de levensverwachting te behouden die vergelijkbaar is met de bevolking, de mogelijkheid om de voortplantingsfunctie te behouden; Indien nodig, de adviserende bijstand van een psychotherapeut en / of een psychiater, de benoeming van de noodzakelijke drugtherapie- en niet-drugseffectmethoden;

  2. Familie - voorziening met de toestemming van de patiënt met familieleden en nauwe mensen van informatie over de gezondheidstoestand, die de behoefte aan morele steun voor de patiënt uitlegt om de naleving van de behandeling en versnelling van de gezondheidsherstel te vergroten;

  3. Groep / bevolking - Onderwijs en opleiding van patiënten binnen "School of patiënten van HML" met de verstrekking van de laatste informatie over ontwikkelingsmechanismen, prestaties in de diagnose en behandeling van HML, methoden voor de correctie van ongewenste therapie-fenomenen, uitwisseling van ervaring en Wederzijdse bijstand tussen patiënten met professionele en sociale rehabilitatie, communicatie met gezondheids- en sociale beschermingsautoriteiten.

  4. De ongetubbeerde prestatie in de psychologische en sociale rehabilitatie van HML-patiënten in de Russische Federatie is brede samenwerking tussen hematologen en een openbare organisatie van HML-patiënten. Het resultaat van deze samenwerking is het organiseren en regelmatig "scholen van patiënten van HML" in bijna alle regio's van het land met de betrokkenheid van leidende hematologen.

Spa behandeling

Traditionele ideeën over de aanwezigheid van contra-indicaties voor elk type fysiotherapeutische en sanatorium-resort-behandeling van HML-patiënten in het tijdperk voordat de introductie van ITC momenteel wordt herzien. De algemeen aanvaarde aanbevelingen bestaan ​​momenteel niet, als patiënten met diepe responsniveaus (FOS, BMO), de behandeling van dergelijke patiënten in lokale sanatoria moet worden toegelaten met behulp van fysiotherapeutische lokale belichtingsmethoden. Mogelijke provocerende factoren van verslechtering van de ziekte kunnen ultraviolette bestraling (insolatie), methoden van elektromagnetische effecten zijn. Extra contra-indicaties kunnen manifestaties zijn van bijwerkingen van ITC-therapie.

5. Preventie en dispensary observatie

5 Primaire preventie

Vanwege het onvermogen om momenteel de etiologische factoren van de ziekte te onderscheiden. Het ontwikkelen van specifieke aanbevelingen over de primaire preventie van de CML is momenteel onmogelijk.

  • Aanbevolen Preventie van achtergrond Prematubologische ziekten en staten, toewijding aan een gezonde levensstijl, eliminatie van chronische intoxicatie, beperking van contact met schadelijke productiefactoren, deelname aan dispensale gebeurtenissen [28] [29].

Het niveau van bewijsmateriaal D, het niveau van overtuigingskracht van bewijs 4.

5.1 Secundaire profylaxis

Na het identificeren van de ziekte zijn de belangrijkste factoren voor het behoud van het leven en de gezondheid van de patiënt zo snel mogelijk het begin van de behandeling van ITC en strikte toewijding aan de patiënt om aan de aanbevelingen te voldoen over de behandeling en monitoring van het antwoord op therapie. [28] [29].

Moderne medicijnbehandeling van HML-patiënten is zeer efficiënt van de overweldigende meerderheid van de patiënten. Aanbevelingen voor de bestrijding van ongewenste ITC-verschijnselen en de mogelijkheid van alternatieve selectie van medicijnen maakt het mogelijk om de fysieke conditie en het dagelijkse activiteitenniveau te behouden vóór het optreden van de ziekte [28] [29].

6. Aanvullende informatie die van invloed is op de cursus en de uitkomst van de ziekte

Tactiek van het houden van de ontwikkeling van ongewenste verschijnselen van ITC-therapie.

Het anti-temium-effect is de onvoorwaardelijke prioriteit van HML-therapie. Om het beginsel van maximale en constante invloed op de tumorkloon te behouden, is het echter belangrijk om de ongewenste effecten van therapie te minimaliseren, gezien de noodzaak van langetermijnontvangst van geneesmiddelen [28] [2] [29].

De meeste ongewenste effecten van ITC-therapie zijn goed gecontroleerde, lage toxiciteit. De resultaten op de lange termijn van het gebruik van imatinib voor meer dan 15 jaar hebben geen extra of glasachtige verschijnselen van toxiciteit onthuld. Het gebruik van ITQ2 heeft een kleinere observatieperiode, de gegevens over nieuwe ongewenste verschijnselen blijven de huidige tijd verzamelen.

Toxiciteit van de therapie tegen de achtergrond van het gebruik van ITC kan worden verdeeld in hematologische en niet-hematologische. De mate van ernst van ongewenste verschijnselen wordt geschat in overeenstemming met de criteria voor toxiciteit NCI CTCAVER4.0 [74]. Sommige soorten toxiciteit ITC worden gepresenteerd in de G1-bijlage.

Hematologische toxiciteit

De hematologische toxiciteit verwijst naar een afname van het niveau van hemoglobine, neutropenie en trombocytopenie.

Bloedarmoede in alle fasen van HML is geen indicatie voor de onderbreking van ITC-therapie. Een aanvullend onderzoek van de patiënt bleek andere oorzaken van bloedarmoede te elimineren, rekening houdend met de klinische situatie. In het geval van klinisch significante manifestaties van anemisch syndroom, worden vervangende transfusie van de erytrocytmassa [28] [2] [29] getoond [28]. De geschiktheid van de benoeming van erytropoëtinepreparaten is controversieel. Bij neutropenie en trombocytopenie 1-2 graden, in elke fase is de dosis van de dosis ITC en onderbrekingen in de behandeling niet vereist [28] [2] [29]. In HF HML bij 3-4 graden van neutropenie en / of trombocytopenie, de tijdelijke annulering van de ITC met de controle van de klinische analyse van het bloed één keer per week [28] [2] is getoond [29].

Na het herstel van het absolute aantal neutrofielen (ACH) tot het niveau van meer dan 1,0x109 / l, vernieuwde bloedplaatjes meer dan 50x109 / l de therapie van ITC )[28] [2] [29]:

  • Als de pauze in de behandeling minder dan 2 weken is, wordt de behandeling hervat in dezelfde dosis, tijdens een pauze gedurende meer dan 2 weken - in een dubbel dosisniveau (zie tabel 6 en tabel 7 - dosis ITC);

  • Als de dosis ITC eerder werd verlaagd, met stabiele hemogramindicatoren na 1 maand is het raadzaam om terug te keren naar de standaarddosering;

  • Met langdurige neutropenie is een kortetermijngebruik van een granulocyte-kolonie-positieve factor (M-KSF) mogelijk: filgrastim in een dosis van 5 μg / kg / dag subcutaan, bij afwezigheid van een effect van de invoering van de heer KSF, Een dosisverlaging is vereist of een wijziging in ITC, rekening houdend met de resultaten van de beoordeling van de leukemische kloonniveau BCR-ABL;

  • Met langdurige herhaalde cytops is het noodzakelijk om een ​​enquête (myelogram, histologisch onderzoek van het beenmerg) uit te voeren om de progressie van de ziekte uit te sluiten, de ontwikkeling van beenmergfibrose.

In de FA en BC, de CML, zelfs in de aanwezigheid van neutropenie en trombocytopenie 3-4 graden met het oog op de inductie van remissie tijdens de eerste 4 weken van de ITC, mogen niet worden onderbroken. Met trombocytopenie 3-4 graden vertoont hemorragische syndroom de transfusie van bloedplaatjesconcentraat [28] [2] [29]. Als de myelosuppressie na 1 maand therapie aanhoudt, blijkt het strenge punctie uit te voeren met een sijlogram tellen om de progressie van de ziekte [28] [2] [29] te elimineren:

Het aantal ontploffing is minder dan 5% en het verminderen van de beenmergcellen moeten doorgaan met een pauze in therapie. Het monitoren van de klinische analyse van bloed wordt minstens één keer per week uitgevoerd. Hervat de therapie na het herstel van het absolute aantal neutrofielen (ACH) tot het niveau van meer dan 0,5x10 ^ 9 / L en bloedplaatjes meer dan 50x10 ^ 9 / l. Met een heropkomst van myelosuppressie moet de dosis ITEK worden verminderd. Met langdurige en / of herhaalde episodes van neutropenie en de afwezigheid van blastose in het perifere bloed en het beenmerg, is het gebruik van M-KSF mogelijk;

Als er meer dan 5% van het ontploffings- en hyperclell-beenmerg van Hyperclell zijn, moet de kwestie van het veranderen van therapietactieken worden besproken. Bij het overschakelen van één TQ naar de andere is er een mogelijkheid om cross hematologische toxiciteit te ontwikkelen, aangezien de ontwikkeling van TrapID-cytops bij patiënten met HML, blijkbaar niet zo veel is verbonden met de kenmerken van de specifieke ITC, zoals bij een afname in normale bloedreserves. Dit wordt vooral duidelijk gemanifesteerd bij patiënten met geavanceerde HML-fasen, evenals patiënten met weerstand tegen 1-2 lijnen ITC-therapie. Met herhaalde cytops van 3-4 graden, die het moeilijk maken om de behandeling van ITC in de continue modus uit te voeren en dienovereenkomstig bij te dragen aan de vermindering van de behandelingsefficiëntie, wordt de bespreking van de implementatie van Allo-TGSC weergegeven.

Negatieve toxiciteit

Naast de hematologische toxiciteit kan ITC-therapie ingewikkeld worden door andere bijwerkingen die alleen verband houden met de relatieve selectiviteit van ITC en de mogelijkheid om een ​​breed scala aan tyrosinekinasen te beïnvloeden die verschillende processen van het organisme regelen. De meest voorkomende bijwerkingen van behandeling met ITC zijn misselijkheid, braken, diarree, vloeistofvertraging met de ontwikkeling van oedeem, huiduitslag, jeuk, zwakte, slaapstoornissen, spierpijn en gewrichten. Speciaal belang is met name betrokken bij verband met de noodzaak van constante ontvangst van ITC-geneesmiddelen. Zelfs een kleine ernst van constant bestaande bijwerkingen kan leiden tot een daling van de naleving van de behandeling (naleving) - die de receptie passeert of de dosis van het medicijn door patiënten vermindert, wat leidt tot een afname van de therapie-efficiëntie. Profielen van de niet-hematologische toxiciteit van immatuur, nilotinib, dasatinib en bostutinib zijn anders.

Bij het optreden van negteatologische toxiciteit moeten de bijwerkingen van de behandeling van ITC worden gedifferentieerd van mogelijke klinische manifestaties van gelijktijdige ziekten. Geavanceerd aanvullend onderzoek van de patiënt om andere pathologie te elimineren. Om toxiciteitsverschijnselen te minimaliseren, is adequate symptomatische therapie vereist.

De totale tactieken van patiënten onder verschillende manifestaties van niet-maaireatologische toxiciteit op de achtergrond van ITC wordt gepresenteerd in Tabel 11. Er moet worden benadrukt dat breekt in de behandeling en vermindering van de dosis toegestaan ​​met lange en / of herhaalde episodes van toxiciteit 2 graden en met eenmalige toxiciteit van 3-4 graden. De intolerantie van de therapie van het ITC is mogelijk om met een lange (meer dan 2-3 maanden) te vermelden om de toxiciteitsverschijnselen van 2 eetlepels te behouden. Onder de toestand van adequate begeleidende therapie, evenals met herhaalde verschijnselen van de toxiciteit van 3-4 graden. De intolerantie voor therapie is een indicatie voor vertaling naar een andere ITC, omdat het profiel van negatieve toxiciteit in drugs anders is, en de kruis-incubuse minimaal is [28] [2] [29].

Tabel 11. Totale tactieken van therapie in de hiathereologische toxiciteit van ITC

Graad van toxiciteit

Tactiektherapie

Graad 1.

Geen dosis breekt in de behandeling en verminderde dosis

Graad 2:

- Delivacy <7 dagen

- Duur> 7 dagen

of wanneer heropkomst van toxiciteit

Geen dosis breekt in de behandeling en verminderde dosis

Bij voorkeur de behandeling annuleren; Na het oplossen van toxiciteit, hervatten minder dan 2 graden de behandeling.

Tijdens een pauze gedurende minder dan 28 dagen, hervat de behandeling in dezelfde dosis, meer dan 28 dagen is een vermindering van de dosis voor één niveau.

Als er geen toxiciteit toename is tegen de achtergrond van een verminderde dosis gedurende 1 maand, is het raadzaam om terug te keren naar een standaarddosis.

Graad 3 of 4

Annuleer de behandeling; Na het afnemen van toxiciteit <2 graden om de behandeling op een dubbel dosisniveau te hervatten.

Met de duur van toxiciteit meer dan 28 dagen, toont herhaalde afleveringen van hetzelfde type toxiciteit de vertaling aan een andere therapie.

Er dient te worden opgemerkt dat het overschot van sommige parameters (zoals cholesterolgehalte) formeel gedefinieerd binnen de I-II-graad volgens CTCAE-criteria, onder therapie, nilotinib vereist speciale aandacht en correctie, rekening houdend met de verhoogde waarschijnlijkheid van de ontwikkeling van ischemisch vasculaire gebeurtenissen in het gebruik van dit medicijn [53]. Plial Traffic met Dazatinib-therapie, ondanks de lage mate van toxiciteit die is gedefinieerd door CTCAE, staat het niet altijd altijd door bij de therapie in constante modus door een terugkerende aard [75]. Diarree 1-2 TBSP. CTCAE onder therapie Bozutinib kan de kwaliteit van het leven van patiënten aanzienlijk verslechteren, maar het is goed vatbaar voor correctie met een afname van de mate van ernst en frequentie van ontwikkeling tijdens de behandeling.

Tactiek van therapie in bepaalde soorten negatrale toxiciteit vereist een afzonderlijke overweging.

De meest voorkomende verschijnselen van negatieve toxiciteit.

Hyperholesterolemie en risico op ischemische vasculaire evenementen

Overtreding van lipidmetabolisme en hypercholesterolemie werd gemarkeerd in 22% van de patiënten met Nilotinib, terwijl bij het gebruik van onsterfauteba slechts in 3%, dit ongewenste fenomeen al is geregistreerd na 3 maanden receptie van nilotinyba- en geassocieerd met het optreden van ischemisch vasculaire gebeurtenissen, met name perifere occlusie-slagaders [76] [77] [78] [79]. Het cholesterolniveau is meer dan 240 mg / dl (6,2 mmol / l), erkend als een hoog risico, in overeenstemming met het beheer van de American Association of Clinical Endocrinologen (AACE), Hypercholesterolemie is ook een van de factoren opgenomen in de risicogalie van de vasculaire evenementen score [80].

Hyperholesterolemie kan worden verminderd met het complexe gebruik van niet-drugsmethoden: een dieet, fysieke activiteit, en suggereert ook drugscorrectie bij het aanbrengen van verschillende hypolypidemische geneesmiddelen, bijvoorbeeld statines. Bijgevolg zijn acties gericht op het verminderen van het cholesterolgehalte passend het risico op vasculaire ischemische gebeurtenissen bij patiënten met HML te verminderen. Doelniveaus van cholesterol en zijn atherogene facties (LDL) worden gedetailleerd gedetailleerd in Russische aanbevelingen voor de diagnose en correctie van lipide metabolismestoornissen om atherosclerose [80] te voorkomen en te behandelen. Het besluit om hypolipidemische therapie uit te voeren, moet worden uitgevoerd na het raadplegen van de cardioloog.

Risicobeoordeling van ischemische vasculaire evenementen

Het verzamelen van anamnese en fysieke beoordeling Help identificeren aanwijzingen (vatbaar voor correctie) en niet-gemodificeerde (permanente) risicofactoren voor de ontwikkeling van cardiovasculaire complicaties in elke specifieke patiënt. Het is belangrijk om informatie te verzamelen over de volgende parameters: leeftijd, lengte, gewicht, roken, lichaamsgewichtindex, niveau van systolische bloeddruk, algemeen cholesterol, LDL, HDL, de aanwezigheid van diabetes mellitus met gerichte organen, aanwezigheid in de gehele familiegeschiedenis van familie dylepidemie.

Het voorwerp van bijzondere aandacht is de patiënten met al bestaande uit vasculaire evenementen: coronaire hartziekten (IBS), atherosclerose van hersenen, perifere slagaders en aorts, evenals patiënten met diabetes en gerichte organen. Ze zijn allemaal gerelateerd tot de categorie van zeer hoog risico op overlijden van cardiovasculaire gebeurtenissen, en het komt uit deze categorie van patiënten die nodig is om de doelniveaus van cholesterol te bereiken, evenals zoveel mogelijk op modificeerbare risicofactoren Cardiovasculaire gebeurtenissen die zijn: arteriële hypertensie, diabetes, roken, lage fysieke activiteit, obesitas. Onmodificeerbare factoren voor de ontwikkeling van ischemische evenementen zijn mannelijke vloer, leeftijd, belastte familiegeschiedenis op cardiovasculaire aandoeningen (CVD)

Bij patiënten die geen klinische manifestaties van IBS hebben, een beoordeling van het risico van de ontwikkeling van CVD en atherosclerose om te voorkomen dat hun ontwikkeling wordt getoond. De eerste fase is een beoordeling van een 10-jarige dood van CVD op de score Patiënten ouder dan 40 jaar , in overeenstemming met de goedgekeurde aanbevelingen [80]. De score omvat de volgende indicatoren: leeftijd, geslacht, roken, systolische bloeddruk, cholesterolgehalte. Afhankelijk van het verkregen resultaat, verwijst de patiënt naar de categorie van het juiste risico: laag, matig, hoog, zeer hoog.

Om het risico op de ontwikkeling van de verkregen CVD te berekenen bij het evalueren van de scoreparameter (de waarschijnlijkheid van ontwikkeling in%) wordt vermenigvuldigd met de overeenkomstige coëfficiënt (x 4 voor vrouwen, x 3 voor mannen); En in de aanwezigheid van diabetes, de coëfficiënt x 5 bij vrouwen, x3 bij mannen.

Om het relatieve risico van de ontwikkeling van CVD te berekenen bij jonge patiënten op jonge patiënten op de leeftijd van minder dan 40 jaar, wordt een aparte score-schaal verschaft, waarin rekening wordt gehouden met de systolische druk, het roken, cholesterolgehalte in rekening brengt.

Bovendien wordt het momenteel aanbevolen om rekening te houden met het niveau van HDL, dat een gunstige factor is die de atherosclerose beschermt.

Afhankelijk van de gevestigde categorie van risico, individuele therapeutische tactieken, waaronder een complex van maatregelen die handelen door modificeerbare risicofactoren, inclusief met behulp van hypolipidemische drugs. Voor patiënten met betrekking tot elke categorie risico's, wordt hun cholesterolniveau vastgesteld, in overeenstemming met aanbevelingen [80].

Bij het uitvoeren van therapie moet de nilotinib voor levensindicaties worden verzekerd door de overeenkomstige correctie van bijwerkingsfactoren. Indien nodig wordt aangetoond dat het de specialisten (cardioloog, endocrinoloog), die de definitieve reikwijdte van de enquête en aanvullende beoordelingsmethoden in elk specifiek geval vaststelt: de definitie van een enkel-schouderindex, die atherosclerotische plaques in duplex angiosicatie wordt gedetecteerd Multispirale computertomografie.

In het geval van een hoog risico op de ontwikkeling van CVD, heeft het de voorkeur aan imatinib-therapie, Dazatinib, Bostutinib.

Mormurale effusie en accumulatie van vloeistof in sereuze holten (meest vaak - pleurale holte, minder vaak - pericardial, abdominal)

Dit ongewenste fenomeen is specifiek voor therapie met Dazatinib, komt vaker voor bij het aanbrengen van een dosis van 140 mg per dag in vergelijking met lagere doseringen. De waarschijnlijkheid van ontwikkeling varieert van 14% tot 25% volgens verschillende studies [111]. Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat als ze de symptomen van Pleural-effusie lijken (kortademigheid, hoest, tachycardie), dringend onderzoek van de arts en aanvullende diagnostiek: de percussie-definitie van de longen, auscultatie van de longen, de röntgenstudie van de borstorganen, echografie van plurale holtes met als doel het volume van pleurale effusie te schatten. Dit ongewenste fenomeen kan zich ontwikkelen in verschillende langetermijnvoorwaarden (na 2,5-5,5 jaar behandeling), waaronder patiënten met eerder onmogelijke tolerantie van Dasatinib [55] [56]. De hoeveelheid effusie kan worden geschat door radiologische criteria en volgens echografie diagnostiek, afhankelijk van het volume van de bezet deel van de pleualte (tabel 12).

Tabel 12. Classificatie van pleuraal effluent

Mate

Klinische symptomen en toegepaste therapie

Het volume van vloeistof in de pleurale holte

0

Afwezig

-

1

Asymptomatisch en vereist geen behandeling

<10% van de hoeveelheid pleurale holte

2

Klinisch uitgesproken, die diureticum of niet meer dan twee peptische banden vereist

11-25% van de hoeveelheid pleurale holte

3

Klinisch uitgesproken, die zuurstofinhalatie vereist, meer dan twee pleurige banden en / of de oprichting van pleurale drainage, Plegrodez

26-50% van de hoeveelheid pleurale holte

4

Bedreigend leven vergezeld van hemodynamische aandoeningen of vereist kunstmatige ventilatie van de longen

51-75% van de hoeveelheid pleurale holte

De aanwezigheid van symptomen en het volume van de geaccumuleerde fluïdum kan vaak niet samenvallen. Om therapeutische tactieken te bepalen, is de aanwezigheid van klinische symptomen en de mate van gevoeligheid van de ademhalingsfalen groter belang.

Tactieken van therapie van pleurale effusie veroorzaakt door het gebruik van dasatinib, als volgt:

  • Een pauze in therapie, in de toekomst is het mogelijk om de bereiding van het medicijn in een verminderde dosis te hervatten;

  • DOEL VAN DIURETICS (Furosemide 10-20 mg / dag, Toramsemid 5-10 mg / dag) met het regelen van het niveau van bloedelektrolyten en / of korte steroïden (prednison 0,5-1,0 mg / kg gedurende 5-7 dagen);

  • indien nodig - inademing van zuurstof;

  • Met ernstige vormen van pleurale effusie (3-4 graden waargenomen bij 4% van de patiënten) met ademhalingsfalen van II-III graden - thoraccentreen met vloeibare verwijdering.

Het uitvoeren van pleurale punctie wordt getoond in de levensbedreigende staten (de beweging van de mediastinum, uitgesproken kortheid van adem in rust) of met een diagnostisch doelwit wanneer de oorzaak van pleurale effusie onduidelijk is.

Op zichzelf verergert het feit van het uiterlijk van pleurale effusie de voorspelling niet. Met een optimale respons op therapie is het mogelijk om de dosis van het medicijn te verminderen. Als het antwoord op de behandeling wordt benadeeld, wordt de vertaling van de patiënt naar een alternatief IT-complex aangetoond dat Pleural-effusie vaak een terugkerende aard is, in dergelijke gevallen is een vertaling naar een andere ITC raadzaam.

Pulmonale arteriële hypertensie (LAG)

Zeer zeldzaam (0,45% van de gevallen), maar tegelijkertijd een ernstige complicatie die optreedt bij het gebruik van dasatinib, op het moment van het vaststellen van deze diagnose bij de meeste patiënten, werden aanzienlijke hemodynamische stoornissen opgemerkt, evenals hartfalen, die waarnemingen eiste de intensive care-eenheid. De mediaan van de ontwikkelingsdatum is 34 maanden (8-48 maanden) therapie door Dazatinib [82] [83] [84]. Het kan worden gedetecteerd als bij patiënten met pleurale effusie (68% van de gevallen) en zonder het. Dyspneu en flauwvallen zijn leiden in het klinische beeld, zwakte, vermoeidheid, pijn in de hartpijn, niet toegestaan ​​door nitraten te ontvangen, kunnen ook aanwezig zijn. Tekenen van hypertrofie en overbelasting van de rechter hoofden van hartdiagnostische methoden voor bevestiging van vertraging kunnen worden gedetecteerd op de ECG om de vertraging te bevestigen: transtorische echocardiografie, katheterisatie van de rechterhartafdelingen.

Er is vastgesteld dat dit fenomeen kan worden omkeerbaar bij het annuleren van dasatinib. In de ontwikkeling van de vertraging toont de beëindiging van de therapie door Dazatinib en de benoeming van andere ITC.

Pneumoniet

Het is uiterst zeldzame complicatie die een differentiële diagnose vereist. In de meeste gevallen wordt het beschreven in het gebruik van imatinib, evenals in Aziatische landen; Het kan omkeerbaar of onomkeerbaar zijn [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91].

Bij gebruik van dasatinib in de tweede regel bij een dosis van 70 mg tweemaal per dag, beschrijft 17% van de patiënten de veranderingen van het pulmonale parenchym, volgens het type "matglas" of verdikking van septal partities [91]. Het is raadzaam om over te zetten naar andere ITC.

Misselijkheid

De ontwikkeling van misselijkheid is het meest kenmerk van het gebruik van imatinib of bostutinib. Nilotinib en Dazatinib veroorzaken misselijkheid zelden. Met misselijkheid, moet een on-line onvolkomenheid worden geëlimineerd, aan te bevelen om een ​​medicijn te nemen met een maaltijd, drinken met veel water. De laatste inname van imatunib zou uiterlijk 2 uur voor slaap moeten zijn, vooral bij patiënten met slokdarmatie als anamnese. Als toxiciteit, ondanks alle genomen activiteiten 2 graden is, is het raadzaam om anti-meticische geneesmiddelen te benoemen: Cerukal, Ondansetron, anderen. Het moet echter in gedachten worden gebracht dat anti-anemische geneesmiddelen het QT-interval kunnen verlengen. Antacidedrugs verminderen de effectiviteit van ITC.

Vloeibare vertraging met EDEM-ontwikkeling

Het is noodzakelijk om de zoutinname in het dieet te beperken, het volume van de gebruikte vloeistof te verminderen. In meer ernstige gevallen worden diuretica voorgeschreven, de voorbereidingen worden afzonderlijk geselecteerd.

Spiertrekkingen

Symptoom kenmerk van de behandeling met imatinib. Het komt vaker voor aan het begin van de therapie, maar misschien erg lang. Spasmen (vaker dankbare spieren, voetspieren) ontstaan, in de regel 's nachts, na het sporten. Om ze te elimineren, is het noodzakelijk om het tekort aan mineralen (kalium, calcium, magnesium, fosfor) aan te vullen. Met uitgesproken manifestaties van toxiciteit (3-4 graden), een pauze van het ontvangen van ITC (3-5 dagen), die vaak klinische manifestaties vermindert, een tijdelijke afname van de dosis van het medicijn op 1 niveau.

Pijn in de botten en gewrichten

Meestal ontstaan ​​aan het begin van de behandeling, de frequentie van hen neemt na 1-2 maanden therapie af. KORT (gedurende 3-5 dagen) pauze in de ontvangst van het medicijn en een korte loop van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen kan deze verschijnselen stoppen.

Huiduitslag

Het wordt meestal gestopt met het doel van antihistamineberichtingen, calciumchloride en / of met lokale behandeling met corticosteroïdale zalven. Met een meer uitgesproken dermatitis wordt het noodzakelijk om de ontvangst van de ITC te onderbreken en systemische corticosteroïden toe te wijzen bij een dosis van 1 mg / kg per besturingssysteem met een geleidelijke dosisverlaging tot 20 mg / dag. Bij patiënten met een groot aantal basofielen (> 30%) in het bloed, kan de oorzaak van het uiterlijk van urcturale huiduitslag de afgifte van histamischachtige stoffen uit de basofiele korrels zijn, omdat de hoeveelheid basofielen de intensiteit van de uitslag neemt.

Matige huiduitslag onder therapie nilotinib - een frequent ongewenste fenomeen die niet gepaard gaat met jeuk, ongemak en zelden vereist een dosiscorrectie van het medicijn.

Bloeden en bloeding

De meest geconstateerde bloedingen - van het maagdarmkanaal (in 4% van de patiënten), minder vaak - bloedingen in de hersenen (ernstige - minder dan 1% van de patiënten). Waargenomen voornamelijk bij de behandeling van dasatinib. In de regel komen ze voor met ernstige trombocytopenie. In de meeste gevallen is het met bloedingen mogelijk om het om te gaan met de suspensie van de bereiding van het medicijn en het gebruik van transfusies van bloedcomponenten, voornamelijk de tromboconcentrate.

Onder therapie met imatinib in 11% van de gevallen kunnen bloedingen in de scler in de regel worden gemarkeerd, in de regel na een korte pauze in de behandeling of vermindering van doses; In sommige gevallen werd het succesvolle gebruik van steroïden [84, 86], [53] beschreven [92].

Diarree

Het wordt gestopt met een dieet met uitzondering van producten die de darmmotorfiets verbeteren, de benoeming van symptomatische anti-fondsenfondsen (absorptiemiddelen, loperamide). Voor therapie is Bozutinib gericht op het gebruik van Loperamide.

Hepatotoxiciteit

Het vergroten van het niveau van hepatische transaminase kan op verschillende tijden optreden voor de behandeling van ITC. In sommige gevallen werd de zwaardere leverschade beschreven bij het gebruik van imatinib en acetaminophen (paracetamol), evenals met virale hepatitis V. Daarom blijkt daarom de aanwezigheid van virale hepatitis te elimineren, potentiële hepatotoxinen annuleren (alcohol, ingeblikt voedsel, medicinale voorbereidingen met hepatotoxisch effect). Hepatoprotectoren (HEPTRAL, URSOFALC) worden ook naar binnen gebruikt, in ernstige gevallen - intraveneus in combinatie met desinfectieve maatregelen. Met continue hepatotoxiciteit van 2 graden na zijn toestemming is de dosis van het medicijn raadzaam om tijdelijk te verminderen. Bij het opnieuw ontwikkelen van hepatische toxiciteit is het noodzakelijk om een ​​zorgvuldige studie van de leverfunctie uit te voeren; De bespreking van de kwestie van overgang naar therapie door andere ITC wordt getoond, rekening houdend met de afwezigheid van cross-hepatotoxiciteit.

Het lichaamsgewicht verhogen

Een kleine toename van het gewicht kan het gevolg zijn van een vloeistofretentie, gedeeltelijk - een verbetering van het algehele welzijn tegen de achtergrond van de regressie van symptomen van dronkenschap en de normalisatie van de eetlust. Met patiënten met overgewicht is het noodzakelijk om te waarschuwen voor de mogelijkheid van zijn toename bij het nemen van de ITC en aan te bevelen om zoutinname, laag-calorie dieet te beperken en de fysieke inspanning te verhogen.

QTCF-intervalrek

Alle ITC zijn medicijnen die in staat zijn om de duur van het QT-interval te verlengen. Met een significante verlenging van QT (meer dan 480 ms) bestaat het risico op het ontwikkelen van verliefdig aritmieën - Pyruette Tachycardia. Bij het schatten van het QT-interval is het noodzakelijk om de aangepaste (rekening te houden met de hartslag), bijvoorbeeld QTCF (QT, door de Fridericia-methode). Gevallen van de verlenging van QTCF zijn uiterst zeldzaam - minder dan 1% van de patiënten. Patiënten met initiële verlenging van QTCF, evenals met gelijktijdige hartpathologie, moeten in de zone van aandacht blijven vanuit het oogpunt van monitoringwijzigingen in de ECG. Vóór het begin van de behandeling moet ITC, indien mogelijk, factoren elimineren die ook invloed hebben op de verlengingen van dit interval. In het bijzonder moeten kalium en magnesiumniveaus worden genormaliseerd; Bij het gebruik van drugs, verlengt ook de QT over de bijbehorende ziekten, moet de mogelijkheid om deze laatste te vervangen. Het moet worden herinnerd voor het bestaan ​​van een aangeboren verlenging van QT, die speciale aandacht vereist voor dergelijke patiënten bij de behandeling van ITC. Het algoritme voor het uitvoeren van patiënten met de verlenging van QTCF wordt in tabel gegeven. 13.

Tabel 13. Tactiek van het uitvoeren van patiënten bij het verlengen van het QTCF-interval op de achtergrond van ITC-therapie

QTCF-extensie

Tactiektherapie

> 480 ms.

- Stop met het ontvangen tijdelijk

- Bepaal de inhoud van K + en MG ++ in het bloedserum. Vul met een tekort hun niveau tot normaal.

- Analyseer de gelijktijdige drugs die door de patiënt zijn genomen en het elimineren van fondsen die QT verlengen

- Als QTCF blijft> 480 ms, herhaalt u de ECG op klinische indicaties, ten minste 1 keer per dag, totdat QTCF <480 ms is

- ITQ's therapie kan worden hervat in dezelfde dosis als de reden voor het verhogen van de qt is geïnstalleerd en geëlimineerd, en QTCF is teruggekeerd naar de waarde van <450 ms en is binnen 20 ms van de waarde op het eerste niveau.

- Indien wanneer de waarde van QTCF opnieuw wordt gedefinieerd dan 20 ms van de waarde op het eerste niveau of tussen 450 en? 480 ms, de dosis utc moet met 1 niveau worden verminderd

- Bij het vernieuwen van de behandeling van ITC in dezelfde of verminderde dosis na een tijdelijke behandeling van behandeling als gevolg van de toename van QTCF tot> 480 ms, is het noodzakelijk om een ​​ECG te houden op de 2e, 3e en op de 8e dag na de hervatting van behandeling

- in het geval van een herhaalde toename van QTCF tot> 480 ms om te stoppen met het ontvangen van het geneesmiddel, is de behandeling vereist.

Hyperbilirubiney

De meest voorkomende laboratoriumafwijking vond plaats bij de behandeling van Nilotinib (69% - beide graad, 7% - 3-4 graden). Dit fenomeen wordt geassocieerd met het verstoren van de conjugatie van indirecte bilirubine, dus de toename treedt voornamelijk af door deze fractie. Het komt vaker voor bij patiënten met polymorfisme van het promotorgebied van het UGT1A1-gen (fenotype (TA) 7 / (ta) 7; (TA) 7 / (ta) 6, enz.)), Kenmerkend voor goedaardige hyperbilirubinea (Zhilbera, Rotor, Dabinde Johnson). Als hemolyse is uitgesloten, wordt de activiteit van amylase en lipase niet verhoogd, en de mate van bilirubinemie is 1-2, de behandeling van Nilotinib moet in dezelfde dosis worden voortgezet. Volgens de meerderheid van de onderzoekers is zelfs de toxiciteit van de 3 graden geen reden voor de beëindiging van de therapie en een afname van de dosis. Met een lange hyperbilirubinemie is het raadzaam om choleretics (Ursofalk, isosan) aan te stellen.

Asymptomatische toename van amylase en / of lipase

Kan vaak worden waargenomen bij de behandeling van Nilotinib. Pancreatitis-verschijnselen (abdominale symptomen in combinatie met laboratoriumveranderingen) werden waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten in de 2-fase van klinische studies. Op 1-2 graden van de ernst van deze verschijnselen is observatie nodig in dynamiek (herhaalde biochemische tests, beoordeling van de klinische afbeelding). Bij het ontwikkelen van 3-4 graden van toxiciteit, staakt de therapie, om de CT-buikholte uit te voeren met contrastering om de pancreaspathologie uit te sluiten; Bij het identificeren van tekenen van pancreatitis - de behandeling ervan. Met een normale CT-foto na het afnemen van de symptomen van? 1 graad moet worden hervat met behandeling voor Nilotinib in een verminderde dosis (400 mg / dag). Met herhaalde asymptomatische toename van amylase en lipase tot 3-4 graden, kan de behandeling van Nilotinib worden geannuleerd of voortgezet door de beslissing van een arts.

Hyperglycemie

Komt ook alleen voor bij het behandelen van nilotinib. Met enige mate van deze bijwerking moet de correctie onmiddellijk beginnen wanneer het wordt gedetecteerd: een hypoglycemisch dieet. Bij afwezigheid van normalisatie van het glucose op de achtergrond van het dieet wordt de raadpleging van de endocrinoloog weergegeven om diabetes te elimineren.

Hipophosfamie

Het wordt gevonden onder therapie door alle ITC, in de regel, klinisch onbeduidend (lage graad, snelle normalisatie). Aanbevolen dieet met een toename van het dieet van rijk aan fosfor van zuivel- en visproducten, vermindering van glucose; Doel in preparaten die fosfaten bevatten (vitamines, voedingssupplementen).

Hypocalcemia

Aanbevolen dieet met de opname van producten met een verhoogd calciumgehalte (zuivelproducten), vermindert het verbruik van koolhydraat. Indien nodig, het doel van calciumpreparaten binnen.

Hypolomannia, Hypokaliëmie

Gezien het risico van verlenging van het QT-interval met een tekort aan deze elektrolyten, is correctie vereist in de vorm van de benoeming van gecombineerde kalium- en magnesiumpreparaten (Panangin, Asparkov) binnen; Met een geïsoleerde hypomantee - magnesiumpreparaten - magnesot binnenin.

Geneeskrachtige interacties voor ITC-therapie

Het metabolisme van alle OTC wordt voornamelijk in de lever uitgevoerd met de deelname van enzymen met betrekking tot het cytochroom-systeem P450; In principe via CYP3A4, in mindere mate - door zijn andere isovormen, zoals CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9.

De gelijktijdige ontvangst van geneesmiddelen die de activiteit van cytochroom P450 activeren of overweldigen, kan leiden tot een verandering in de concentratie van zowel het ITC als het acute medicijn dat bij elkaar is genomen, waarmee rekening moet worden gehouden in de klinische praktijk. In het geval dat de HML-patiënt tegelijkertijd verschillende geneesmiddelen als gelijktijdige therapie neemt, en tegelijkertijd een ineffectiviteit van de behandeling of een ernstige toxiciteit van de therapie is, is het mogelijk om de aanwezigheid van geneesmiddelinteracties te vermoeden die het niveau van de ITC beïnvloeden in het bloed. Daarom is het om de effectiviteit van therapie in het optreden of wegen van toxiciteit te maximaliseren, het belangrijk is om de gelijktijdige ontvangst van geneesmiddelen te elimineren of te minimaliseren die de activiteit van cytochroom P450 activeren of overweldigen, de voorkeur geven aan analogen met andere methoden van metabolisme.

Met gelijktijdige ontvangst van geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A4 P450 verhogen, kan een afname van de concentratie van ITC in het bloedplasma worden waargenomen, wat de effectiviteit van de ITC vermindert. Dienovereenkomstig leiden de remmers van de CYP3A4 P450-enzymremmers tot een toename van de concentratie van de ITC in het plasma, dat klinisch wordt uitgedrukt in het versterken van de manifestaties van de toxiciteit van de therapie.

In aanwezigheid van uitgesproken toxiciteit of onvoldoende reactie op de behandeling om mogelijke interacties in de ontvangst van geneesmiddelen over de gelijktijdige ziekten te elimineren, is het raadzaam om de concentratie van ITC in plasma (serum) te bepalen.

Grapefruitsap is ook een krachtige remmer van dit enzym, dus patiënten moeten voorkomen dat patiënten worden voorkomen over de noodzaak om het gebruik ervan te vermijden.

Bovendien kan, zoals hierboven opgemerkt, de ITC mogelijk het QT-interval verlengt. In dit verband worden ze niet aanbevolen om gelijktijdig te gebruiken met andere geneesmiddelen die van invloed zijn op de verlenging van het QT-interval. Een korte lijst met geneesmiddelen die in staat is om het QT-interval te negeren, wordt gepresenteerd in de toepassing G1.

Tactieken van de zwangerschap

Volgens de instructies voor het gebruik van ITC is zwangerschap een contra-indicatie voor therapie.

Vrouwen die ITC accepteren, tonen effectieve anticonceptie [28] [19] [29]. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het potentiële teratogene effect van imatinib en dazatinib; Weinig bestudeerde impact van ITQ2 op het fruit en de beschreven embryotoxische werking in preklinische experimenten; De mogelijkheden van herhaling van HML bij het annuleren van de therapie voor een periode van zwangerschap; Een klein aantal opmerkingen van zwangerschapsgevallen bij CML [81] [93] [94].

Aanbevelingen voor het plannen en handhaven van de zwangerschap bij HML zijn gebaseerd op een kleine observatieervaring en vereisen individueel gebruik in elk specifiek geval [95]. Zwangerschap installeren Het is mogelijk om te bespreken bij patiënten met een stabiele diepe MO4, onder de strikte controle van het niveau van minimale restziekte. In het geval van ongeplande zwangerschap en een categorisch falen van de patiënt van zijn interrupt, wordt de tactiek van CML-therapie afzonderlijk bepaald. Gezien de zeldzaamheid van gevallen is het raadzaam de gegevens te verzamelen en te analyseren die zijn verkregen in het register van zwangerschapsgevallen bij HML.

Tijdens de borstvoeding van de therapie van ITQ wordt de stopzetting van borstvoeding getoond, omdat drugs borstmelk doordringen [96].

Voor mannen die ITC ontvangen, zijn er geen contra-indicaties voor de conceptie. Volgens gegevens die beschikbaar zijn in de literatuur, hebben gevallen van een succesvolle afronding van de zwangerschap een partner van patiënten met HML die ITC ontving, en de geboorte van gezonde kinderen [94] [95]. In sommige gevallen wordt een afname van spermatogenese beschreven tegen de achtergrond van het ontvangen van ITC [97].

Criteria voor het beoordelen van de kwaliteit van medische zorg

Kwaliteitscriteria

Schatting

Het niveau van betrouwbaarheid van bewijs

Niveau van overtuigende aanbevelingen

Bevestiging van de diagnose van standaardcytogenetische studie van beenmerg en / of beenmergstudies door vis om chimeer gen te detecteren BCR-ABL.

Welnee

1 ++.

А

Bevestiging van de diagnose van moleculaire genetische gegevensgegevens met het type bepaling van het type transcripttype BCR-ABL.

Welnee

1 ++.

А

Gerichte therapie is uitgevoerd door tyrosine kinase-remmers

Welnee

1 ++.

А

Cytochemische studie van ontploffingscellen op hun niveau> 30%

Welnee

1 ++.

А

Therapie wordt uitgevoerd door tyrosine kinase-remmers gedurende 1 maand na cytogenetische en / of moleculaire genetische bevestiging van de diagnose

Welnee

1 ++.

А

Een beoordeling van klinische hematologische indicatoren in het proces van therapie is minstens 2 keer per maand vóór het bereiken van een volledige hematologische reactie.

Welnee

1 ++.

А

Een standaard cytogenetische studie van het beenmerg wordt uitgevoerd: een studie van ten minste 20 metafaz tot 3 maanden therapie

Welnee

1 ++.

А

Moleculaire genetische studie van perifeer bloed wordt uitgevoerd: bepaling van de uitdrukking van chimere transcript BCR-ABL. P210 door kwantitatieve PCR door 3 maanden therapie

Welnee

1 ++.

А

Een standaard cytogenetische studie van het beenmerg wordt uitgevoerd: een studie van ten minste 20 metafaz tot 6 maanden therapie

Welnee

1 ++.

А

Moleculair genetische studie van perifeer bloed wordt uitgevoerd: de definitie van chimeer transcript BCR-ABL. P210 door de methode van kwantitatieve PCR tot 6 maanden therapie

Welnee

1 ++.

А

Moleculaire genetische studie van perifeer bloed wordt uitgevoerd: bepaling van de uitdrukking van chimere transcript BCR-ABL. P210 door de methode van kwantitatieve PCR of hoogwaardige PCR in de aanwezigheid van atypische transcripties BCR-ABL. Met 12 maanden therapie

Welnee

1 ++.

А

Moleculaire genetische studie van perifeer bloed wordt uitgevoerd: bepaling van de uitdrukking van chimere transcript BCR-ABL. P210 door de methode van kwantitatieve PCR in de afwezigheid van een grote moleculaire reactie elke 3 maanden therapie of met een groot moleculair antwoord elke 6 maanden therapie

Welnee

1 ++.

А

De bepaling van de mutatiestatus van het chimere transcript BCR-ABL. In overeenstemming met de volgende indicaties: de fase van versnelling of de fase van een straal-chip of kwantitatief niveau BCR-ABL. meer dan 10% met 3 maanden therapie of meer dan 1% in de daaropvolgende therapievoorwaarden; of geen indicaties voor het bepalen van de mutatiestatus BCR-ABL.

Welnee

1 ++.

А

Therapie is voltooid bij het ontbreken van tekenen van het falen van therapie * of een verandering in de drugsremmer Tyrosinekkinases, rekening houdend met de mutatiestatus en de gelijktijdige pathologie, met het falen van therapie * en / of continue / terugkerende toxiciteit van 2 graden en meer

Welnee

1 ++.

А

* Het falen van de therapie is de afwezigheid van een volledige hematologische of cytogenetische reactie op 3 maanden therapie; of gebrek aan gedeeltelijke cytogenetische reactie of niveau BCR-ABL. meer dan 10% met 6 maanden therapie; Of de afwezigheid van een volledige cytogenetische reactie of verlies van een volledige hematologische respons of een volledige cytogenetische respons of een bevestigd verlies van een groot moleculair antwoord in elk geval van therapie boven 6 maanden

Therapie wordt voortgezet bij het ontbreken van tekenen van falen van therapie * of met het falen van therapie * maakte een conclusie over de haalbaarheid en de mogelijkheid om Allo TCM uit te voeren.

Lijst van referenties

  1. [1] "Vorobiev A.I. Abdulkadyrov K.M., Khorosko N.D., Diagnose en therapie van chronische myelolecose. 2011; Moskou. van. 53. "

  2. [2] "Kulikov sm., vinogradova o.yu., chelyrava e.yu. en anderen. De incidentie van chronische myelolomicose in 6 regio's van Rusland volgens de gegevens van de bevolkingsstudie 2009-2012. Therapeutisch archief. 2014; 86 (7): 24-30. "

  3. [3] "Golenkov A.K. VYSOTSKAYA L.L., TRIFONOVA E.V. De effectiviteit van het behandelprogramma voor chronische myelolecose van greaves in een brede klinische praktijk. Almanac Clinical Medicine Monica. 2008; (18): 9-13. "

  4. [4] "Stakhina O.v., Turkina A.v., Gusarova G.a., Vinogradova O.YU., Zakharova e.S., Abakumov E.M, en anderen. Externe resultaten van overleving van patiënten in de late chronische fase PH + chronische myelolecose bij de behandeling van imatinib-mesilate ( GLIJEK®). Bulletin hematoloog. "

  5. [5] "DeiningM., O'Briens.g., Guilhotf., Goldmanj.m., Hochhausa., Hughest.p., Etal. Internationale gerandomiseerde studie van interferon vs STI571 (iris) 8-jarige follow-up: aanhoudende overleving en laag risico op progressie of gebeurtenissen bij patiënten met nieuw diagnos. "

  6. [6] "Kantarjian H., Talpaz M., O'Brien S., Jones D., Giles F., Garcia-Manero G., et al. Survival-voordeel met imatinib mesylaat versus interferon-? Gebaseerde regimes in nieuw gediagnosticeerde chronische fase chronische myelogene leukemie. Bloed. 2006; 108 (6): 1835-40. "

  7. [7] "O'BRIEN S.G., Guilhot F., Goldman J.M., Hochhaus A., Hughes T.P., Radich J.P., et al. Internationale gerandomiseerde studie van interferon versus STI571 (iris) 7-jarige follow-up: aanhoudende overleving, lage transformatie en verhoogde snelheid van grootmoleculair. "

  8. [8] Abdulkadyrov KM, Lomaya E.v. SHUVAYEV V.A., Abdulkadyrov A.S., Udalieva V.YU., UDALIEVA E.I., "Evaluatie van overleving, het bereiken van moleculaire, cytogenetische reacties bij patiënten met chronische myelolomicose in de chronische fase ontvangende therapie IMATINIB: gegevens van negen -jaar-oude bevolking observatie van patiënten met chronische myelolekosis van St. Pete, " Hematologie bulletin , Vol. 5, nee. 2, p. 5, 2010.

  9. [9] "SHUVAYEV V.A. Abdulkadyrova A.S., Martynciewichevich I.S., Udaleva v.yu., Usacheva E.I., Zotova I.I., en anderen. De ervaring van de behandeling van chronische myelolecose in St. Petersburg. Hematologie hematologie. 2011; 7 (1): 43. "

  10. [10] "TURKINA A.G. Helman R., Pospelova T.I., Vinogradova O.YU., IONOVA T.I. Praktische aspecten van therapie van chronische myelolecose in de chronische fase. De materialen van de toespraken van het All-Russian Congress of Hematologen, Moskou, 3 juli 2012 Oncohematology. 2012; 201. "

  11. [11] "LecouTrep., Ottmanno.g, Gilesf., Kimd.-w., Cortesj., Gattermannn., Etal. Nilotinib (voorheen AMN107), een zeer selectieve BR-ABL-tyrosinekinase-remmer, is actief bij patiënten met imatinib-bestendige of -intolerant versnelde fase chronische mye. "

  12. [12] "Mauro M., Cervantes F., Lipton JH, Matloub Y., Sinha R., steen RM Dasatinib 2-jarige werkzaamheid bij patiënten met chronische fase chronische myelogene leukemie (CML-CP) met weerstand of intolerantie voor imatinib (Start-c). Journal of Clinical Oncology. 2008. "

  13. [13] DOMRACHEVA E.V., VINOGRADOVA O.YU., ASEVA E.A., VORONTSOVA A.V., TURKINA A.G., "De invloed van verschillende chromosomale anomalieën in pipitieve cellen van het beenmerg voor chronische myelolecosis therapie-remmers Tyrrosinkins," Oncohematologie , Vol. 4, PP. 24-34, 2012.

  14. [14] Khorosko n.D., Vinogradova O.YU., ASEVA E.A., NEEVA A.L., TURKINA A.G., "Clonal-chromosomale anomalieën in pH-negatieve cellen bij patiënten met chronische myelolomicose die therapietherapie ontvangen in remmers tyrosine kinas" Klinische Oncohematologie , Vol. 4, PP. 361-367, 2010.

  15. [15] DOMRACHEVA E.V. et al. "De rol van cytogenetische studies bij de behandeling van chronische myelolecose-remmers van tyrosinekinasen," Hematologie en transfusiologie , Vol. 52, nee. 2, PP. 25-28, 2007.

  16. [16] "Turkina A.v., Domracheva E.v., Vorontsova A.v., Aseeva E.a., Vinogradova O.YU., Khorosko N.D. et al. trisomie 8 chromosomen in pH-negatieve beenmergcellen bij patiënten met chronische myelolomicose bij de behandeling van BRC-ABL-remmers tyrosine kinasen. Therapeutisch. "

  17. [17] "Kantarjianh.m., Shahn.p., Cortesj.e., Baccaranim., Agarwalm.b., Unduragam.s., Etal. Dasatinib of imatinib in nieuw gediagnosticeerd chronische fase chronische myeloïde leukemie: 2-jarige follow-up van een gerandomiseerde fase 3-proef (Dasision). Bloed. 2012 119: 1123. "

  18. [18] "Kantarjian H., Hochhaus A., Saglio G. et al Nilotinib versus imatinib voor de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde chronische fase, Philadelphia-chromosoom-positieve, chronische myeloïde leukemie: 24 maanden minimale follow-up van de fase 3 RandomisesEdenEstnd Trial Lancet Oncol 2011; 12: 841-51 "

  19. [19] "Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G., Hochhaus A., Soverini S., Apperley J.F., et al. European Leukemianet-aanbevelingen voor het beheer van chronische myeloïde leukemie: 2013. Bloed. 2013; 122 (6): 872-84. "

  20. [20] "Baccarani M., Saglio G., Goldman J., Hochhaus A., Simonsson B., Appelbaum F., et al. Evoluerende concepten in de managemia van chronische myeloïde leukemie: aanbevelingen van een expertpanel namens de Europese leukemianet. Bloed. 2006; 108 (6): 1809-20. "

  21. [21] "Baccarani M., Pileri S., Steegmann J.-l., M. Muller, S. Soverini, M. Dreyling, et al .. Chronische myeloïde leukemie: ESMO klinische praktijkrichtlijnen voor diagnose, behandeling en volg- Omhoog. Annalen van oncologie. 2012; 23 (S7): 72-7. "

  22. [22] "Radich, J.P. NCCN klinische praktijkrichtlijnen in oncologie. Chronische myelogene leukemie, versie 1.2016 / j.p. Radich, M.W. DEININGER, C.N. Abbound, et al. // NATL. COMP. Kanker netw. (NCCN). - 2016. - Toegangsmodus: http // www.nccn.org. "

  23. [23] "Elektronische hulpbron. Oxford-centrum van bewijsmateriaal. Proofniveaus (maart 2009. Ontwikkeld Bob Philips KB, Dave Sakette, Daug Badenh, Sharon Strauss, Brian Haynes, Martin Dzha's in november 1998. Toegangsmodus: http://www.cebm.net/oxford-cen. "

  24. [24] "Abdulkadyrov K.M., Blinov M.n., Shcherbakova, b.v. Sorokin E.M., Hatchman G.P., Kuravlev V.V., et al. Differentiële diagnose van idiopathische myelofibrose en chronische myelolecose. 1985; Leningrad. c. 43. "

  25. [25] "Abdulkadyrov Km, klinische hematologie: Directory. 2006; St. Petersburg: Peter: Peter Print. S.748. "

  26. [26] "Vorobyev A.I. Hematologiegids. M. NEWDIAMED. 2003; 3: C. 9-15. "

  27. [27] "Hoffmann V., Baccarani M., Hashford J. et al. Het Eutos-bevolkingsregister: incidentie en klinische kenmerken van 2904 CML-patiënten in 20 Europese landen. Leukemie. 2015; 29: 1336-43. "

  28. [28] "Abdulkadyrov Km Turkina A.G., Khorosko N.D. Aanbevelingen voor de diagnose en therapie van chronische myelolecose. 2013; Sint-Petersburg - Moskou. van. 80. "

  29. [29] Abdulkadyrov K.M., Abdullaev AO, Avdeeva L.B., Afanasyev B.V., Vinogradova E.YU., Vinogradova O.YU., "Federale klinische aanbevelingen over de diagnose en therapie van chronische myelolecose" Hematologie bulletin , Vol. 9, nee. 3, PP. 4-41, 2013.

  30. [30] "Sokal J., Cox E., Baccarani M., Tura S., Gomez G., Robertson J., et al. Prognostische discriminatie in 'goed risico' chronische granulocytische leukemie. Bloed. 1984; 63 (4): 789-99. "

  31. [31] "Hasford J., Baccarani M., Hoffmann V., Guilhot J., Sausele S., Rosti G., et al. Voorspellen van volledige cytogenetische respons en de daaropvolgende progressievrije overleving in 2060 patiënten met CML op imatinib-behandeling: de Eutos-score. Bloed. 2011; 118 (3): 686-9. "

  32. [32] J. HASFORD, M. PFIRRANN, R. Hehlmann, NC Allan, M. Baccarani, JC Kluin-Nelemans, G. Alimena, JL Steegmann, en H. Ansari, "een nieuwe prognostische score om te overleven van patiënten met chronisch Myeloïde leukemie behandeld met interferon alfa. Schrijfcomité voor de Collaborative CML Prognostische factoren Projectgroep, " J NATL CANCER INST , Vol. 90, nee. 11, PP. 850-858, 1998.

  33. [33] M. PFIRRMANN, M. BACCARANI, S. SAUSSELE, J. Guilhot, F. Cervantes, G. Ossenkoppele, V. S. Hoffmann, F. Castagnetti, J. Hasford, R. Hehlmann en B. SimonsSon, Prognose van langdurige overleving overweegt ziekte-specifieke dood bij patiënten met chronische myeloïde leukemie Nee. November 2015. Natuurpublishinggroup, 2015.

  34. [34] Aksenova e.v. Krutov A.A., Soldatova I.n., ChelySheva E.YU., TURKINA A.G., KHOROSKO N.D., "Moleculair monitoring bij patiënten met chronische myelolomicose: correlatie met een cytogenetische reactie, prognostische waarde, een antwoord op het antwoord op de therapie" Klinische Oncohematologie , Vol. 3, nee. 2, PP. 151-159, 2010.

  35. [35] "ZARUTSKY A.YU. Vinogradova O.YU., LORIA S.S. et al. Factoren van de voorspelling voor imatinib-therapie mesylaat bij patiënten in de chronische fase van pH-positieve chronische myelolecose: gegevens van een multicenter Neranger-studies in Rusland. Therapeutische boog. "

  36. [36] "Branford S., Lawrence R., Grigg A., Seymour J.F., Schwarer A., ​​Arthur C., et al. Op lange termijn follow-up van patiënten met CML in chronische fase behandeld met eerste lijn imatinib suggereert dat eerdere verwezenlijking van een grote moleculaire respons leidt tot grotere St. "

  37. [37] "TURKINA A.G. N.d. et al., Praktische aanbevelingen voor de behandeling van patiënten met chronische myelolomicose. M. TVER: Triad, 2005; p.43. "

  38. [38] "Tabletten G.I.M., IMATINIB Recept-informatie. 2007: East Hannover, New Jersey, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Revised November. "

  39. [39] "Griffin J.D., WEISBERG E.L. Gelijktijdige toediening van AMN107 en imatinib bij de behandeling van imatinib-gevoelige en imatinib-resistente chronische myeloïde leukemie. Ash Abstracts. 2005; 106 (11): 694. "

  40. [40] "Jabbour E., Cortes J., Giles F., O'Brien S., Kantarijan H. Geneesmiddel Evaluatie: Nilotinib - een roman BCR-ABL Tyrosinib - een roman BR-ABL-tyrosine kinase-remmer voor de behandeling van chronisch Myelocytische leukemie en daarbuiten. Idrugs. 2007; 10 (7): 468-79. "

  41. [41] "TASIGNA® (NILOTINIB) Samenvatting van de productkenmerken. Basel S.N.P.A. 2011. "

  42. [42] "Giles F.J., Rosti G., Beris P., Clark R.E., Le Coutre P., Mahon F.-x., et al. Nilotinib is superieur aan imatinib als eerste lijntherapie van chronische myeloïde leukemie: de energiestudie. Expert Review van hematologie. 2010; 3 (6); 665-73. "

  43. [43] "Tokarski J.S., Newitt J.A., Chang c.y.j., Cheng J.D., Wittekind M., Kiefer S.E., et al. De structuur van Dasatinib (BMS-354825) gebonden aan geactiveerd ABL KINASE-domein helrest zijn remmende activiteit tegen imatinib-resistente ABL-mutanten. Kankeronderzoek. "

  44. [44] "Porkka K., Koskenvesa P., Lund? N T., Rimpil? Inen J., Mustjoki S., Smykla R., et al. Dasatinib kruist de bloedbarrière en is een efficiënte therapie voor centraal zenuwstelsel Philadelphia chromosoom-positieve leukemie. Bloed. 2008; 112 (4): 1005-12. "

  45. [45] "Hochhaus A, et al, langetermijnvoordelen en risico's van frontlinie Nilotinib vs imatinib voor chronische myeloïde leukemie in chronische fase: 5-jarige update van de gerandomiseerde enEstnd Trialukemia 2016.30 (5): 1044-54;"

  46. [46] "Powell B.L., Khoury H.J., Lipton J.H., Rizzieri D.A., Williams D., Turner A.R. Nilotinib-reacties en verdraagbaarheid bevestigd in Noord-Amerikaanse patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) van Enact (groeiende toegang in Nilotinib in klinische proeven). Ash Ab. "

  47. [47] "Hochhaus A., Kantarjian H., Baccarani M., Lipton J.H., Apperley J.F., Druker B.J., et al. Dasatinib induceert opmerkelijke hematologische en cytogenetische reacties in chronische fase chronische myeloïde leukemie na falen van imatinib-therapie. Bloed. 2007; 109 (6): 2. "

  48. [48] ​​"Guilhot F., Apperley J., Kim D.-W., Bullorsky E.O., Baccarani M., Roboz G.J., et al. Dasatinib induceert aanzienlijke hematologische en cytogenetische reacties bij patiënten met imatinib-resistente of -intolerant chronische myeloïde leukemie in versnelde fase. Bloo. "

  49. [49] "Cortes J., Rousselot P., Kim D.-W., Ritchie E., Hamerschlak N., Coutre S., et al. Dasatinib induceert complete hematologische en cytogenetische reacties bij patiënten met imatinib-bestendige of -intolerant chronische myeloïde leukemie in de straalcrisis. Bloed. 2007; tien."

  50. [50] "Brumddorf T.H. et.al.al. Bosutinib (BOS) als therapie van de derde lijn voor chronische fase (CP) chronische myeloïde leukemie (CML) na falen met imatinib (IM) en Dasatinib (DAS) of Nilotinib (nul). J clin Oncol. 2011; 29 (Supply): Abstr 6535. "

  51. [51] "Gambacorti-Passerini, et al. Bosutinib-werkzaamheid en veiligheid in chronische fase chronische myeloïde leukemie na imatinibweerstand of intolerantie: minimaal 24-maanden follow-up. American Journal of Hematology. 2014: 89 (7): 732-742. "

  52. [52] "Elektronische hulpbron. Toegangsmodus: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/203341LBL.PDF. "

  53. [53] "Steegmann J.L., Baccarani M., Breccia M., et al. Aanbevelingen van de Europese leukemianet voor het management en het vermijden van bijwerkingen van behandeling in chronische myeloïde leukemie leukemie 2016 Apr 28 april. DOI: 10.1038 / Leu.2016.104. [E-publicatie voorafgaand aan druk]. "

  54. [54] "Tefferi A., L. Nilotinib behandeling-geassocieerde perifere artiesterziekte en plotselinge dood: nog een andere reden om aan imatinib vast te houden als voorlinige therapie voor chronische myelogene leukemie. American Journal of Hematology. 2011; 86 (7): 610-1. "

  55. [55] "KRAUTH M.-t., Herndlhofer S., Schmook M.-t., Mitterbauer-Hohendanner G., Schl? GL E., Valent P. Uitgebreide pleurale en pericardiale effusie in chronische myeloïde leukemie tijdens de behandeling met dasatinib Bij 100 mg of 50 mg per dag. Haematologica. 2011; 96 (1): 163. "

  56. [56] "Quint? S-Cardama A., Kantarjian H., O'Brien S., Borthakur G., Bruzzi J., Munden R.et Al. Pleurale effusie bij patiënten met chronische myelogene leukemie behandeld met dasatinib na imatinib-falen. Journal of Clinical Oncology. 2007; 25 (25): 3908-14. "

  57. [57] "Quint? S-Cardama A., Han X., Kantarjian H., Cortes J. Tyrosine Kinase-inhibitor-geïnduceerde bloedplaatjesdisfunctie bij patiënten met chronische myeloïde leukemie. Bloed. 2009; 114 (2): 261-3. "

  58. [58] "Drugsdirectory. Vidal. Beschrijving van het drugsbosulif (Bosulif). Toegangsmodus: www.vidal.ru/drugs/bosulif__43441. "

  59. [59] "Soverini S., Coorossi S., Gnani A., Rosti G., Castagnetti F., Poerio A., et al. Bijdrage van ABL KINASE-domeinmutaties tot Imatinib-weerstand in verschillende subsets van Philadelphia-positieve patiënten: door de Gimema-werkgroep op chronische myeloïde leuke. "

  60. [60] "Soverini S., Gnani A., Colarossi S., Castagnetti F., Abruzzzese E., Paolini S., et al. Philadelphia-Positive Patiënten die al het imatinib-resistente BCR-ABL KINASE-domeinmutaties hebben gehad, hebben een hogere kans om extra mutaties te ontwikkelen. "

  61. [61] S. Soverini, A. Hochhaus, Fe Nicolini, F. Gruber, T. Lange, G. Saglio, F. Pane, MC MU, T. Ernst, G. Rosti, K. Porkka, M. Baccarani, NCP Kruis, en G. Martinelli, "Beoordeling Artikel BCR-ABL-Kinase Domein Mutation Analyse in chronische Muyeloïde leukemie-patiënten die worden behandeld met tyrosinekinase-remmers: aanbevelingen van een deskundig panel namens European Leukemianet" Bloed. , Vol. 118, nee. 5, PP. 1208-1215, 2011.

  62. [62] "O'Hare T., Walters D.K., Stoffregen E.P., JIA T., Manley P.W., Mestan J., et al. In vitro-activiteit van BCR-ABL-remmers AMN107 en BMS-354825 tegen klinisch reelvant imatinib-bestendige ABL Kinase-domeinmutanten. Kankeronderzoek. 2005; 65 (11): 4500-5. "

  63. [63] R. R. SARA Redaelli, Rocco Piazza, M. M. Vera Magistroni, Pietro Pietini, en C. Gambacorti-Passerini, "activiteit van Bosutinib, Dasatinib en Nilotinib tegen 18 imatinib-resistente BCR / ABL-mutanten," Clin. Oncol. , Vol. 27, nee. 3, PP. 468-469, 2008.
  64. [64] "Elektronische hulpbron. Toegangsmodus: http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm332252.htm. "

  65. [65] "O'Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X., EIDE C.A., Rivera V.M., Wang F., et al. AP24534, een PAN-BCR-ABL-remmer voor chronische myeloïde leukemie, remt krachtig de T315I-mutant en overwint de op mutatie gebaseerde weerstand. Celcel. 2009; 16 (5): 401-12. "

  66. [66] "Hochhaus a S.n., Cortes Je, Dasatinib versus imatinib (IM) in nieuw gediagnosticeerd chronische myeloïde leukemie in chronische fase (CML-CP): Dasision 3-jarige follow-up. Programma en abstracts van de jaarlijkse vergadering van 2012 van de American Society of Clinical Oncology. 2012. "

  67. [67] "Kantarjian HM, KIM D.-W., Issaragrisil S., Clark Re, Reiffers J. Enestnd 4-jarig (Y) Update: voortdurende superioriteit van Nilotinib vs Imatinib bij patiënten (PTS) met nieuw gediagnosticeerd Philadelphia Chromosome- Positieve (pH +) chronische myeloïde leukemie in Chroni. "

  68. [68] "Wei G., Rafiyath S., Liu D. First-line behandeling voor chronische myeloïde leukemie: dasatinib, nilotinib of imatinib. Journal of Hematology & Oncology. 2010; 3 (1): 47. "

  69. [69] "Chelyrava E.YU. Turkina A.v., Missurin A.v., Zakharova A.v. Vroege detectie van cytogenetische recidief met een dynamische studie van het BCR-ABL-transcriptieniveau bij patiënten met chronische myelolomicose. Hematologie en transfusiologie. 2007; 52 (2): 50-1. "

  70. [70] "Hughes T., Deininger M., Hochhaus A., Branford S., Radich J., Kaeda J., et al. Monitoring CML-patiënten reageren op de behandeling met tyrosinekinase-remmers: evaluaties en aanbevelingen voor het harmoniseren van de huidige methodologie voor detectie BCR-ABL-transcript. "

  71. [71] "Pavlovsky C., Giere I., Lombardi V., Negri P., Moiraghi B., Garcia J., et al. Monitoring van minimale restziekte door kwantitatieve PCR in chronische myeloïde leukemie-patiënten in volledige cytogenetische remissie. Ash Abstracts. 2008; 112 (11): 4272. "

  72. [72] "Druk op R.D., Love Z., TRONNES A.A., Yang R., TRAN T., Mongoue-Tchokote S., et al. BR-ABL ABLA-niveaus op en na de tijd van een volledige cytogenetische respons (CCR) voorspellen de duur van CCR in IMATINIB-mesylaat behandelde patiënten met CML. Bloed. 2006; tien."

  73. [73] "De Padua Silva L., Cortes J., Jabbour E., Giralt S., Kebiaei P., O'Brien S., et al. Nieuwe tyrosinekinase-remmertherapie vóór allogene stamceltransplantatie bij patiënten met chronische myeloïde leukemie. Ash Abstracts. 2008; 112 (11): 2154. "

  74. [74] "Elektronische hulpbron. Common Terminology Criteria voor bijwerkingen V4.0 (CTCAE). Publiceer DATUM: 28 mei 2009, NIH Publication NO. 09-5410. Toegangsmodus: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae/ctcae_4.03_2010-06-14_QUICKReference_5x7.pdf. "

  75. [75] "Gusarova G.a., Turkina A.v., Vorontsova A.v. et al. Remote resultaten van therapie Dazatinib en analyse van de eigenaardige stroom van pleurale effusie in wagens in de late chronische fase van chronische myelolecose na het falen van de behandeling met imatinab. Siberisch bulletin. "

  76. [76] "Larson R., Le Coutre P., Reiffers J., et al. Vergelijking van Nilotinib en 1674 Imatinib bij patiënten (PTS) met nieuw gediagnosticeerde chronische myeloïde leukemie in chronische fase (CML-CP) die niet langer een jaar en een jaar is. J clin Oncol. 2010; 28 (15s): abstr 6501. "

  77. [77] "Rea D., Mirault T., Cluzeau T., et al. Vroege aanvang Hypercholesterolemie aangenomen door de tweede generatie tyrosine kinase-remmer nilotinib bij patiënten met chronische fase-chronische myloïde leukemie. Haematologica. 2014; 99 (7): 1197-1203. "

  78. [78] "Aichberger K.J., Herndlhofer S., Schernthaner G.H., et al. Progressieve perifere arteriële occlusieve ziekte en andere vasculaire evenementen tijdens Nilotinib-therapie in CML. Ben J hematol. 2011; 86 (7): 533-9. "

  79. [79] "Hiwase D.K., Yeung D.t., Carne L. Hypercholesterolemie in imatinib-intolerant / resistente CML-CP-patiënten behandeld met Nilotinib: een retrospectieve analyse. Bloed. 2013; 122: 1503. "

  80. [80] "Diagnose en correctie van schendingen van lipidetabolisme om atherosclerose, Russische aanbevelingen te voorkomen en behandelen. V Revisie. Moskou. Jaar 2012. "

  81. [81] "Pye S.M., Cortes J., Ault P., Hatfield A., Kantarjian H., Pilot R., et al. De effecten van imatinib op zwangerschapsresultaat. Bloed. 2008; 111 (12): 5505-8. "

  82. [82] "Mattei D., Feola M., Orzan F., Mordini N., Rapezzi D., Gallamini A. omkeerbare dasatinib-geïnduceerde pulmonale arteriële hypertensie en rechte ventrikel falen op een ineens-allogromotische CML-patiënt. Beenmerg transplantatie. 2009; 43 (12): 967-8. "

  83. [83] "DumitRescu D., Seck C., Tien Freyhaus H., Gerhardt F., Erdmann E., Rosenkranz S. Volledig reversibele pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met dasatinib-behandeling voor chronische myeloïde leukemie. EUR Respir J. 2011; 38 (1): 218-20. "

  84. [84] "Montani D., Bergot E., Gunther S., Savale L., Bergeron A., Bourdin A., et al. Pulmonale arteriële hypertensie bij patiënten die door dasatinib worden behandeld. Circulatie. 2012; 125 (17): 2128-37. "

  85. [85] "Shah N.P., Wallis N., Farber H.W. Klinisch kenmerk van pulmonale arteriële hypertensie bij patiënten die dasatinib ontvangen. Ben J hematol. 2015; 90 (11): 1060-4. "

  86. [86] "Bergeron A., Bergot E., Vilela G., ADES L., Devergie A., Esperou H., et al. Overgevoeligheid pneumonitis met betrekking tot imatinib mesylaat. J clin Oncol. 2002; 20 (20): 4271-2. "

  87. [87] "MA C.X., HOBDAY T.J., JETT J.R. Imatinib mesylaat geïnduceerde interstiale pneumonitis. Mayo Clin PROC. 2003; 78 (12): 1578-9. "

  88. [88] "Rajda J., Phatak P.D. Omkeerbare medicijn-geïnduceerde duizelingwekkende pneumonitis na imatinib mesylaattherapie.1 AM J hematol. 2005; 79 (1): 80-1. "

  89. [89] "Go S.W., Kim B.K., Lee S.H., Kim T.J., HUH J.Y., Lee J.M., et al. Succesvolle herhaling met imatinib bij een patiënt met chronische myeloïde leukemie die eerder imatinib-mesylaat geïnduceerde pneumonitis ervaren. Tuberculose en ademhalingsziekten. 2013. "

  90. [90] "Tamura M., Saraya T., Fujiwara M., Hiraoka S., Yokoyama T., Yano K., et al. Computedomrogramma's met hoge resolutie voor patiënten met medicijn-geïnduceerde pulmonale toxiciteit, met speciale referentie TohySensitivity Pneumonitis-achtige patronen in Gemcitabine-. "

  91. [91] "LAZAREVA O.V. , Kostina I.E. , TURKINA A.G. Drugs-geïnduceerde pneumonitis: een zeldzame complicatie van imatinib-therapie door mesilaat bij patiënten met chronische myelolomicose. Clinicaloncohematologie. 2010; 1 (3): 47-52. "

  92. [92] "Radaellif., Venc, Ripamontif., Etal. Conjunctival hemorrhagische evenementen 2087 geassocieerd met imatinib mesylaat. Int j hematol. 2007; 86 (5): 390-3. "

  93. [93] "Berviller P., Andreoli A., Mir O., Anselsem O., Delezoide A.-l., Sauvageon H., et al. Een dramatische foetale uitkomst na transplantatieve overdracht van dasatinib. Geneesmiddelen tegen kanker. 2012; 23 (7): 754-7. "

  94. [94] "Cortes J.E., Abruzzese E., ChelySheva E. De impact van Dasatinib op zwangerschapsuitkomsten. Amjhematol. 2015; 90 (12): 1111-5. "

  95. [95] "Dryykh G.t., Davydov M.I., Savchenko v.G. Reproductieve gezondheid van vrouwen met oncohermatologische ziekten. Moskou, 2012 "

  96. [96] "Russell M.A., Carpenter M.W., Akhtar M.S., Lagattuta T.F., Egorin M.J. Imatinib-mesylaat- en metabolietconcentraties in bloed, navelstrengblood, placenta en moedermelk. J perinatol. 2000. 27 (4): 241-3. "

  97. [97] "Breccia M., Cannella L., Montefusco E., Frustaci A., Pacilli M., Alimena G. mannelijke patiënten met chronische myeloïde leukemie behandeld met imatinib betrokken bij gezonde zwangerschappen: rapport van vijf gevallen. Leukemia Onderzoek. 2008; 32 (3): 519-20. "

  98. [98] G. Marzocchi, F. Castagnetti, S. Luatti, C. Baldazzi, M. Stacchini, Gugliotta, M. Amabile, G. Specchia, M. Sessarego, U. Giussani, L. Valori, G. DISCOLI , A. Montaldi, A. Santoro, L. Bonaldi, G. Giudici, Am Cianciulli, F. Giacobbi, F. Palandri, F. Pane, G. Saglio, G. Martinelli, M. Baccarani, G. Rosti en N . Testoni, "Variant Philadelphia Translocations: Molecular-cytogenetische karakterisering en prognostische invloed op frontlinie Imatinib-therapie, een gimema-werkgroep op CML-analyse" Bloed. , Vol. 117, nee. 25, PP. 6793-6800, 2011.

  99. [99] S. LUATTI, F. CASTAGNETTI, G. MARZOCCHI, C. BALDAZZI, GUGLIOTA, I. IACOBUCI, G. Specchia, L. Zanatta, G. RGE-CAMBRIN, M. MANCINI, E. Abruzzese, A . Zaccaria, MG Grimoldi, A. Gozzetti, G. Ameli, MA Capucci, G. Palka, P. Bernasconi, F. Palandri, F. Pane, G. Saglio, G. Martinelli, G. Rosti, M. Baccarani, en N. Testoni, "Extra chromosomale afwijkingen in Philadelphia-positieve kloon: Bijzondere prognostische invloed op frontlinie IMATINIB-therapie: een gimema-werkgroep op CML-analyse" Bloed. , Vol. 120, nee. 4, PP. 761-767, 2012.

  100. [100] F. Castagnetti, N. Testoni, S. Luatti, G. Marzocchi, M. MANCINI, S. KERIM, E. Giugliano, F. Albano, A. Cuneo, E. Abruzzese, B. Martino, F. Palandri , M. Amabile, I. IACOBUCI, G. Alimena, F. Pane, G. Martinelli, G. Saglio, M. Baccarani en G. Rosti, "verwijderen van het afgeleide chromosoom 9 hebben geen invloed op het antwoord en de uitkomst van Chronische myeloïde leukemie in de vroege chronische fase behandeld met imatinib mesylaat: Gimema CML-werkgroepanalyse " Clin. Oncol. , Vol. 28, nee. 16, PP. 2748-2754, 2010.
  101. [101] F. Mitelman, P. G. Nilson, en L. Brandt, "niet-willekeurige karyotypische evolutie in chronische myeloïde leukemie", " Int J kanker. , Vol. 18, nee. 1, PP. 24-30, 1976.

  102. [102] F. Mitelman, "het cytogenetische scenario van chronische myeloïde leukemie.," Lymfoom. , Vol. 11 MB 1, PP. 11-5, 1993.
  103. [103] F. Guilhot, "Cytogenetics in CML: belangrijker dan je denkt," Bloed. , Vol. 127, nee. 22, PP. 2661-2662, JUN. 2016.

  104. [104] A. Fabarius, A. Leitner, A. Hochhaus, MC MU, B. HANFSTEIN, C. HAFERLACH, B. Schlegelberger, M. Jotterend, A. Reiter, S. JUNG-MUNKWITZ, U. PROETEL, J. Schwaab, W. Hofmann, H. Einsele, Ad Ho, C. Falge, K. Spiekermann, GM Baerlocher, M. Lause, M. Pfirrmann en J. HaDford, impact van extra cytogenetische aberraties bij diagnose op prognose van CML: lang -TER-OBSERVERING VAN 1151 PATIPATIËNT VAN DE GECLEERDE CML-studie IV, "Vol. 118, nee. 26, PP. 6760-6769, 2011.

  105. [105] W. Wang, JE Cortes, G. Tang, JD Khouury, S. Wang, CE Bueso-Ramos, JA Digiuseppe, Z. Chen, HM Kantarjian, LJ Medeiros en S. HU, "Risico Stratificatie van chromosomale afwijkingen In chronische myLogene leukemie in het tijdperk van tyrosine kinase-remmertherapie. " Bloed. , Vol. 127, nee. 22, PP. Bloed-2016-01-690230, 2016.

  106. [106] A. K. M. Martynkevich I. S., MartyNenko L. S., Ivanova M. P., Ogorodnikova Yu. S., Dzihgo L. A., Moskalenko M. V., Udaleva E. I., Udaleva V. Yu., Machelaytena ER, Mazikova Yu., Goncharova Yu. S., Goncharova OD, KRIVAUTSKAYA MN, POSPELOVA TI, LYAMKINA AS ", aanvullende chromosomale aberraties bij patiënten met chronische myelolomicose", " Hematologie en transfusiologie , Vol. 52, nee. 2, PP. 28-35, 2007.

  107. [107] O. YU. Vinogradova, E. A. ASEEVA, A. V. VORONTSOVA, A. G. TURKINA, A. L. NEUWOVA, O. V. LAZAREVA, E. YU. CHELYRAVA, G. A. GUSAROVA, TI KOLOSHEYNOVA, L. YU. KOLOSOVA, SR GOREACHEVA, MV VAKHRUSHEVA, SM KULIKOV , IA Tishchenko, LV Dyachenko, AI Udovichenko, G. A. Alimova, E. V. Klein, L. A. Greebenyuk, M. L. Konovov, S. Yu. Smirnova, N. D. Khorosko, en E. V. DOMRACHEVEV, "De invloed van verschillende chromosomale anomalieën in pH-positieve bot Mergcellen voor chronische myelolecose met therapieremmers van tyrosinekinasen, " Oncohematologie , Vol. 4, PP. 24-34, 2012.

  108. [108] M. Baccarani, MW DEININGER, G. ROSTI, A. Hochhaus, S. Soverini, JF Apperley, F. Cervantes, Re Clark, JE Cortes, H. Hjorth-Hansen, TP Hughes, HM Kantarjian, D.- W. Kim, R. A Larson, J. H. Lipton, G. Martinelli, J. Mayer, C. M. Martin, J.-L. Steegmann, J. M. Goldman, F. Guilhot, H. Hjorth-Hansen, T. P. Hughes, H. M. Kantarjian, D.-W. Kim, R. A Larson, J. H. Lipton, F.-x. Mahon, G. Martinelli, J. Mayer, MC M? LLER, D. Niederwieser, F. Pane, JP Radich, P. Rousselot, G. Saglio, S. SAU? ELE, C. Schiffer, R. Silver, B. SimonsSon, J.-L. Steegmann, J. M. Goldman, en R. Hehlmann, "Beoordeling Artikel European Leukemianet Aanbevelingen voor het beheer van Chronic Myeloid Leukemia: 2013," Bloed. , Vol. 122, nee. 6, PP. 872-884, 2013.

  109. [109] MWN DEININGER, J. CORTES, R. Paquette, B. Park, A. Hochhaus, M. Baccarani, R. Stone, T. Fischer, H. Kantarjian, D. Niederwieser, C. Gambacorti-Passerini, C. Dus, I. Gathmann, JM Goldman, D. Smith, BJ Druker, en F. Guilhot, "de prognose voor patiënten met chronische myeloïde leukemie die clonale cytogenetische afwijkingen hebben in Philadelphia-chromosoom-negatieve cellen," Kanker. , Vol. 110, nee. 7, PP. 1509-1519, 2007.

  110. [110] S.-e. Lee, S. Y. Choi, J.-H. Bang, S.-H. Kim, E.-J. Jang, J.-Y. Byeund, J. E. Park, H.-R. Jeon, Y. J. Oh, M. Kim en D.-W. KIM, "de langetermijnklinische implicaties van clonale chromosomale afwijkingen in nieuw gediagnosticeerde chronische fase chronische myeloïde leukemie-patiënten behandeld met imatinib-mesylaat." Kanker genet. , Vol. 205, nee. 11, PP. 563-71, 2012.

  111. [111] Cortes J, Saglio G., Kantarjian H., Baccarani M., et al. Laatste 5-jarige studieresultaten van Dosision: de Dasatinib versus imatinib-studie in behandeling-Na? VE chronische myeloïde leukemie patiënten proef. Journal of Clinical Oncology, 34:20, 2016, 2333-2341.107. Kantarjian, Giles F., Bhallla K., et al. Nilotinib is effectief bij patiënten met chronische myeloïde leukemie in chronische fase na imatinib-resistentie of intolerantie: 24-maanden follow-up resultaten. Bloed 2011 117: 1141-1145.

  112. [112] Kantarjian H, Talpaz M, O "Brien S et al. Dosis-escalatie van imatinibmesylaat kan resistentie overwinnen tegen standaard-dosis-therapie bij patiënten met chronische myelogene leukemie. Bloed. 101 (2), 473-475 (2003).

  113. [113] Zonder Ja, Pemberton P, Brandt H, Mohamed An, Schiffer CA. Het effect van dosisverhoging van imatinibmesylaat bij patiënten met chronische of versnelde fase chronische myelogene leukemie met ontoereikende hematologische of cytogenetische reactie op de initiële behandeling. Kankerres. 9 (6), 2092-2097 (2003).
  114. [114] Marin D, Goldman JM, Olavarria E, Apperley JF. Alleen voorbijgaande uitkering door de imatinib-dosis in CML-patiënten te vergroten die geen complete cytogenetische remissies op conventionele doses bereiken. Bloed. 102 (7), 2702-2703 (2003).

  115. [115] Kantarjian H, Pasquini R, L? Vy V, Jootar S, Holowiecki J, Hamerschlak N, Hughes T, Bleickardt e, Dejardin D, Cortes J, Shah NP.Dasatinib of high-dosis imatinib voor chronische fase chronische myeloid Leukemia resistente timatinib bij een dosis van 400 tot 600 milligram Dagelijks: twee jaar follow-up van een gerandomiseerde fase 2-studie (start-r) // kanker. 2009 15 september; 115 (18): 4136-47).

  116. [116] Hughes TP, Hochhaus A, Kantarjian HM, Cervantes F, Guilhot F, Niederwieser D, Le Coutre PD, Rosti G, Ossenkoppele G, Lobo C0, Shibayama H, Fan X, Menssen HD, Kemp C, Larson Ra, Saglio G. Veiligheid en werkzaamheid van het overschakelen naar Nilotinib 400 mg tweemaal daags voor patiënten met chronische fase met suboptimale respons of mislukking op frontline imatinib of Nilotinib 300 mg tweemaal daags. //Haaratologica. 2014 juli; 99 (7): 1204-11

Bijlage A1. Samenstelling van de werkgroep

Afanasyev B.V., Geëerde Doctor of Russia, D.n., Prof., Director of Children's Oncology, Hematologie en Transplantologie. R. Gorbacheva gbou vpo. Er is geen belangenconflict.

Abdulkadyrov K.M., Geëerde Doctor van de Russische Federatie, Prof., Ph.D., hoofd van de klinische afdeling van chemotherapie Gemoblastozen, Bloodmatische depressie en botmodige transplantatie "Russisch onderzoeksinstituut voor hematologie en transfusiologie van het federale medische en biologische agentschap". Er is geen belangenconflict.

Abdullayev a.o., Ph.D., Kunst. n. van. Laboratorium van Molecular Hematologie FGBU hematologie Onderzoekscentrum van het Ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie, lid van MPN & MPNR-Euronet. Er is geen belangenconflict.

Vinogradova o.yu., d. M., Prof. Afdelingen van hematologie, oncologie en bestralingstherapie Gobos "Russian Research Medical University". N.i. Pyrogovamz Rusland, hoofd. Moskou City Hematology Center Gbuz GKB ze. S.P. KOTKIN, CH. n. SOT. FGBU "Federaal wetenschappelijk en klinisch centrum voor de hematologie van kinderen, oncologie en immunologie. D. Rogachev "Ministerie van Volksgezondheid van Rusland, een lid van de Russische professionele samenleving van Oncohermatologen, National Hematology Society (NGO). Hij kreeg het diploma van het ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie "voor verdienste op het gebied van gezondheidszorg". Er is geen belangenconflict.

Golenkov A.K., Geëerde Doctor van de Russische Federatie, D. N., Prof., Hoofd. Afdeling Klinische hematologie en immunotherapie GBUZ MO MONICA. MF Vladimirsky, de belangrijkste hematoloog van de regio Moskou, een expert van het territoriale fonds van de OMS van de regio Moskou, Roszdavnadzor in Moskou en de regio Moskou, Academician of Raen, lid van de Dissertatieraad van het Wetenschappelijk Centrum van de Dissertatie, lid de Monica-Raad. M.f. Vladimirsky, lid van de redactie van tijdschriften "hematologie en transfusiologie", "Russisch biotherapeutisch journaal", "Oncohematologie", lid van de deskundige Raad van de Russische Federatie voor chronische Mielolomicose, nodigde lid van de Europese Raad van deskundigen op meerdere smeltty uit. Hij ontving de medaille van de bestelling "voor verdienste aan vaderland" SIREPHEN van 21 Evalueel 2012. Er is geen belangenconflict.

Gusarova G.a., Ph.D., St.n. Wetenschappelijke en adviesdienst van chemotherapie Meloproliferatieve ziekten van de FGBU van de GSC van het Ministerie van Volksgezondheid van Rusland. Er is geen belangenconflict.

Zarutsky a.yu., D.00, Prof. Department of Faculty's therapie met een loop van endocrinologie, cardiologie en functionele diagnostiek met een kliniek van FGBOU in "First St. Petersburg State Medical University Acad. IP Pavlova" Ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie, Director van het Institute of Hematology of the Federal Staat UNITARY ENTERPRISE "SZFMITZ ze VA Almazov" Ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie, vertegenwoordiger van Rusland in het Internationaal Fonds Chronische Myelolecose ( International Chronic Myeloid Leukemia Foundation ​2011 Europeanleukemianetmeriteward (ere motion van elf). Er is geen belangenconflict.

Kuzmina L.a., Ph.D., Hoofd. De wetenschappelijke en klinische afdeling van zeer zichtbare chemotherapie en beenmergtransplantatie van de FGBU van het SSC-ministerie van Gezondheid van de Russische Federatie, deskundige wonden, een lid van een nationale hematologische samenleving, kreeg de badge van de "excellentie van de gezondheid". Er is geen belangenconflict.

Kutsev S.I., D.00, Directeur van de Fano van Rusland, hoofd van de Fano van Rusland, hoofd van het Russisch-genetisch wetenschappelijk centrum. Het ministerie van Moleculaire en Cellular Genetics GBOU in RNIMA NAM. Ipirogov van het ministerie van Volksgezondheid van Rusland, de Chief Freelance Specialist in de medische genetica van het Ministerie van Volksgezondheid van Rusland, voorzitter van de Raad van Bestuur van Medische Genetische Raad, een lid van de Presidium van de raad van bestuur van de Russische samenleving van medische genetica. Er is geen belangenconflict.

Lomai E.v., Ph.D., C. n. van. Neil Oncomatology Institute of Hematology van de FSBI "SZFMITZ ze v.a. almozov". Honoraire diploma van het ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie voor de verdiensten op het gebied van gezondheidszorg voor vele jaren van gewetensvol werk uit 2013. Belangenconflicten: Novartis, BMS, Pfeiser - Lezingen. Novartis, ondersteuning van BMS-subsidies.

Martynkevich is, db, hoofd van het laboratorium van moleculaire genetica van het FSBI "Russisch onderzoeksinstituut voor hematologie en transfusie van het federale medische en biologische agentschap", lid van de academische raad van het FSBI "Russisch onderzoeksinstituut voor hematologie en transfusiologie van de Federaal medisch biologisch bureau. " Er is geen belangenconflict.

Morozova e.v., Ph.D., universitair hoofddocent van het ministerie van hematologie, transfusie en transplantologie van PSPBGMU. Academicus I.P. Pavlova, European Leukemia Net (ELN) -lid. Er is geen belangenconflict.

Obukhova TN, Ph.D., arts-laboratorium genetisch, het hoofd van het wetenschappelijke en klinische laboratorium van de kariologie van de federale staat Unitaire onderneming van het ministerie van Volksgezondheid van het Ministerie van Volksgezondheid van Rusland, een Mendic Hematology Society, de Russische Society of OncoHematologen, de Europese Society of Citogenetics, kreeg het erediploma van het ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie. Er is geen belangenconflict.

Posbelova T.I., D. M., Prof., Geëerde Doctor van Rusland, vice-rector voor het wetenschappelijke werk van de Federale Staat Begrotingsonderwijsinstelling van het hoger onderwijs "Novosibirsk State Medical University" Ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie, Hoofd. Afdeling Therapie, Hematologie en Transfusie FPK en PPV FSBEA in de NGMU van het Ministerie van Volksgezondheid van Rusland, het hoofd van het City Hematology Centre van Novosibirsk, de belangrijkste hematoloog van de Siberische federale structuur en de regio Novosibirsk, voorzitter van de Moo " Association of Hematologen Association ". Er is geen belangenconflict.

Sudarikov AB, D.BN, hoofd. Het laboratorium voor moleculaire oncologie van de FSBI van het UGTS-ministerie van Volksgezondheid van Rusland, een expert van de RFB, RNF, FSVK. Er is geen belangenconflict.

Turkina A.v., d. M., Prof., Hoofd. Wetenschappelijke en adviesdienst van chemotherapie van myeloproliferatieve ziekten van het SSC GNS-ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie, voorzitter van de werkonderzoeksgroep op de chronische MIELOLOLIEKE SAMENLEVING VAN DE NATIONALE HEMATOLOGIE SAMITIEY (NGO), hoofd van de Russische groep en lid van het EuropeanEleukemianet Deskundige Raad (ELN), Europese hematologievereniging voor de studie van Leukemias, lid van Rusland in Rusland, het Internationaal Comité voor de studie van leukemie en bijbehorende ziekten, IaCrlrd World Committee, een lid van de Europese onderzoeksgroep op chronische Mielolecose (EICML), De American Ash Hematology Association (American Society of Hematology), Siberische Society of Hematologen. Bekroond in 2012 een diploma van het ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie. Er is geen belangenconflict.

Tsace G.a., d. M. N., Hoofd. Laboratorium voor moleculaire biologie, immunofenotyping en patomfologie GBUZ CO "Regional Children's Clinical Hospital nr. 1", Baterinburg, arts van klinische laboratoriumdiagnostiek Gauz met "Institute of Medical Cellular Technologies", Bratisrugburg, een lid van de National Society voor Hematologen van kinderen en Oncologen . Er is geen belangenconflict.

FOMINS M.S., Wetenschappelijk SOT. FGBU "Russisch onderzoeksinstituut voor hematologie en transfusiologie van het Federale Medische Biologische Agentschap", lid van EHA, ASH, ELN. Er is geen belangenconflict.

Chelyrava e.yu., Ph.D., St.n. Wetenschappelijke en adviesdienst van chemotherapie Meloproliferatieve ziekten van de FGBU van de GSC van het Ministerie van Volksgezondheid van Rusland. Lid van de Nationale Hematology Society, Eln. Belangenconflicten: subsidies voor deelname aan wetenschappelijke evenementen, lezingen lezingen - Novartis Pharma, "Bristol Myers Skwibb".

SHUVAYEV V.A., PH.D., ST.N. FSBI "Russisch onderzoeksinstituut voor hematologie en transfusiologie van het federale medische en biologische agentschap", een lid van de nationale hematologiemaatschappij. Belangenconflicten: subsidies voor deelname aan wetenschappelijke evenementen, lezingen - "Novartis Pharma", "Bristol Myers Skwibb", "Pfeiser".

Shukhov O.a., Ph.D., wetenschappers. Wetenschappelijke en adviserende afdeling van chemotherapie Myeloproliferatieve ziekten van de FGBU van het SSC-ministerie van Volksgezondheid van Rusland, een lid van de Nationale Hematology Society, lid van EHA, Eln. Belangenconflicten: subsidies voor deelname aan wetenschappelijke evenementen, lezingen lezingen - Novartis Pharma, "Bristol Myers Skwibb".

Bijlage A2. Klinische aanbeveling Ontwikkelingsmethodologie

Doelgroep van klinische aanbevelingen:

  1. Specialisten hematologen;

  2. Specialisten oncologen;

  3. Specialisten-therapeuten;

  4. Specialisten Obstetrische gynaecologen;

  5. Studenten van medische universiteiten.

Methodologie voor het verzamelen van bewijs

Methoden die worden gebruikt voor het verzamelen / selectie van bewijsmateriaal:

Zoeken naar publicaties in gespecialiseerde periodieke afdrukken met impactfactor> 0.3;

Zoeken in elektronische databases.

Databases die worden gebruikt voor het verzamelen / selectie van bewijsmateriaal:

De bewijsmateriaal voor aanbevelingen zijn publicaties die zijn opgenomen in de Kohrinovskaya-bibliotheek, PUBMED- en MEDLINE-databases. De diepte van het zoeken was 30 jaar.

Methoden die worden gebruikt om bewijs te analyseren:

Methoden die worden gebruikt voor kwaliteit en kracht van bewijs:

Tabel P1. Beoordelingsschema voor het beoordelen van het niveau van de betrouwbaarheid van bewijsmateriaal

Niveaus van betrouwbaarheid van bewijsmateriaal

Omschrijving

1 ++.

Meta-analyse van hoge kwaliteit, systematische reviews van gerandomiseerde gecontroleerde studies (RKK) of RCC's met een zeer laag risico op systematische fouten

1+

Kwalitatief uitgevoerd meta-analyses, systematische reviews of rkk

een-

Meta-tests, systematische reviews of rcks met een hoog risico op systematische fouten

2 ++.

Hoogwaardige systematische onderzoeksrecensies Beoordeling of cohortstudies met het gebrek aan of zeer laag risico op het mengen van effecten of systematische fouten en de hoge waarschijnlijkheid van causale interconnectie

2+.

Goed uitgevoerde onderzoeksbeheersing of cohortstudies met het gemiddelde risico op het mengen van effecten of systematische fouten en de gemiddelde waarschijnlijkheid van causale relatie

2-

Onderzoeksbeheersing of cohortstudies met een hoog risico op het mengen van effecten of systematische fouten en de gemiddelde waarschijnlijkheid van causale interconnectie

3

Geen analytisch onderzoek (beschrijvingen van gevallen, reeks gevallen)

4

Opinie-experts

Beschrijving van de methodologie voor het analyseren van bewijsmateriaal en het ontwikkelen van aanbevelingen

Bij het selecteren van publicaties, als potentiële bronnen van bewijsmateriaal, werd een methode gebruikt die in elke studie wordt gebruikt om te zorgen voor de naleving van de principes van evidence-based medicine. Het resultaat van het onderzoek beïnvloedde het niveau van bewijsmateriaal dat is toegewezen aan de publicatie, die op zijn beurt de kracht van de aanbevelingen die eruit voortvloeien, beïnvloedt.

Methodologische studies waren gericht op de ontwerpeigenschappen van de studie, die een aanzienlijke impact hadden op de kwaliteit van de resultaten en conclusies.

Om de invloed van subjectieve factoren te elimineren, werd elke studie onafhankelijk geschat op zijn minst twee onafhankelijke leden van het team van de auteur. Verschillen in de beoordeling werden besproken tijdens de vergaderingen van de werkgroep van de groep aanbevelingen van de auteur.

Op basis van de analyse van bewijsmateriaal werden de secties van klinische richtlijnen ontwikkeld consequent ontwikkeld in overeenstemming met het ratingschema van aanbevelingen (tabel P2).

Methoden die worden gebruikt om aanbevelingen te formuleren:

Tabel P2. - Ratingschema voor het beoordelen van overtuigingsaanbevelingen

Niveaus van overtuigende aanbevelingen

Omschrijving

A

Aanbevelingen zijn gebaseerd:

Ten minste op één meta-analyse, systematisch overzicht of rck, geschat als 1 ++, rechtstreeks toepasselijk op de doelpopulatie en het demonstreren van de duurzaamheid van de resultaten

of een groep van bewijs die onderzoeksresultaten omvat, geschat als 1+, rechtstreeks toepasselijk op de doelpopulatie en het aantonen van de algehele duurzaamheid van de resultaten

B

Aanbevelingen zijn gebaseerd:

Over de bewijskrachtgroep, inclusief de resultaten van studies, geëvalueerd als 2 ++, rechtstreeks van toepassing op de doelpopulatie en het demonstreren van de algehele duurzaamheid van de resultaten

of geëxtrapoleerd bewijs van studies beoordeeld als 1 ++ of 1+

C

Aanbevelingen zijn gebaseerd:

In een groep bewijs, inclusief onderzoeksresultaten, geschat als 2+, rechtstreeks van toepassing op de doelpopulatie en het demonstreren van de algehele duurzaamheid van de resultaten

of geëxtrapoleerd bewijs van studies beoordeeld als 2 ++

D

Aanbevelingen zijn gebaseerd op het bewijs van niveau 3 of 4

of geëxtrapoleerd bewijs van studies beoordeeld als 2+

Indicatoren van goedaardige klinische praktijk (GoodPracticepunten - GPPS):

De goedaardige praktijk van aanbevelingen is gebaseerd op de kwalificaties en klinische ervaring van het team van de auteur.

Validatiemethodiekaanbevelingen

Aanbevelingen Validatiemethoden:

Bijlage A3. Gerelateerde documenten

Typen, formulieren, de voorwaarden voor het aanbieden van medische zorg bij CML worden bepaald in overeenstemming met de procedure voor het verstrekken van medische zorg, de volgorde van het ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie Nr. 930 N. vanaf 29.12.2014 "Op goedkeuring van de procedure voor het organiseren van het aanbieden van high-tech medische zorg met behulp van een gespecialiseerd informatiesysteem", en rekening houdend met de normen die zijn ontwikkeld door deskundigen op de diagnose en therapie van HML.

Bijlage B. Patiënt toonaangevende algoritmen

 

Bijlage B. Informatie voor patiënten

Diepdeval ...........!

U hebt een ziektechronische myelolomicose (HML) geïdentificeerd. Bij de ontwikkeling van deze ziekte treedt een kloon van leukemiecellen op, die de cellen van normale bloedvorming in het beenmerg verplaatst. Leukemian-cellen bevatten een marker van deze ziekte - Philadelphia Chromosoom (PH +) en / of TranscriptBCR-ABL. Deze markers worden gedetecteerd onder cytogenetische studie van beenmerg of moleculair genetische studie van perifeer bloed. De CML wordt vaak gedetecteerd met willekeurige bloedtest en de klinische symptomen van de ziekte op het moment van zijn diagnostiek kunnen afwezig zijn. Bij afwezigheid van specifieke behandeling is de geleidelijke progressie van de ziekte echter onvermijdelijk gebeurd.

Voor de behandeling van patiënten met HML wordt moderne gerichte therapie gebruikt - voorbereidingen van tyrosinekinase-remmers (ITC), die het mogelijk maakt om een ​​significante daling van het aantal leukemische cellen te bereiken en bepaalt de gunstige langetermijnprognose van de ziekte. Momenteel zijn remmers van tyrosinekinasen 1 en 2 generaties beschikbaar in de Russische Federatie. De keuze van het medicijn voor uw behandeling van therapie wordt uitgevoerd rekening houdend met de fase van de ziekte, gelijktijdige pathologie en bijwerkingen van elke ITC, in overeenstemming met moderne aanbevelingen over HML-therapie. In de meeste gevallen wordt HML gedetecteerd in de chronische fase (HF) en wordt de behandeling polikliniek uitgevoerd. In de aanwezigheid van getuigenis kan echter ziekenhuisopname worden uitgevoerd.

Het belangrijkste principe van HML-therapie is de inductie van het antwoord op de behandeling en onderdrukking van een kloon van leukemische pH + -cellen om het risico op ziekteprogressie te verminderen. De resultaten van slechts een algemene bloedtest na het bereiken van volledige hematologische remissie zijn niet informatief genoeg om de respons op therapie te beoordelen. De belangrijkste methoden voor het schatten van het volume van leukemische kloon en parameters die de effectiviteit van de therapie met HML kenmerken, zijn cytogenetische en moleculaire genetische onderzoeksmethoden

De sleutel tot efficiëntere geneesmiddelen in het falen van de eerste lijntherapie mislukt en tijdig oplossen van de vraag van de implementatie van allogene transplantatie van door bloed gemaakte beenmergcellen. Om de indicaties voor de voortzetting van de behandeling of om de therapie te wijzigen, wordt het antwoord op de behandeling met HML bepaald als optimaal, falen of waarschuwing. Op elke observatieperiode zijn er criteria voor deze definities.

Optimaal antwoord Voor behandeling met HML, overweeg: het verduidelijken van het niveau van het transcript BCR-ABL. ​10% na 3 maanden, <1% na 6 maanden? 0,1% na 12 maanden behandeling, evenals een gedeeltelijke cytogenetische respons (PH +? 35%) na 3 maanden therapie en een volledige cytogenetische reactie (FOS) tot 6 tot 6 maanden van therapie. De optimale reactie met een goede tolerantie van de behandeling, geeft een gunstige prognose en lange overleving zonder progressie aan. Met optimale respons en lange overleving zonder progressie blijft de therapie in dezelfde modus.

Falen van therapie Het veronderstelt een verhoogd risico op progressie van de ziekte en is de basis voor het bespreken van de kwestie van de haalbaarheid van het veranderen van therapie. Als de therapie faalt, is het voornamelijk nodig om de toewijding van de patiënt aan de behandeling te beoordelen, dat wil zeggen, de regelmatigheid van de inname van het geneesmiddel. De criteria voor het falen van de therapie zijn: BR-ABL-niveau> 10%, PH +> 95% en het ontbreken van hematologische respons na 3 maanden; BCR-ABL. ​10%, PH +> 35% na 6 maanden; BCR-ABL. ​1%, PH +> 0% na 12 maanden. De risicofactoren voor 3 maanden therapie zijn het BCR-ABL> 10% niveau, pH +> 65%. Als een onvoldoende antwoord niet is gerelateerd aan de stoornis van het geneesmiddel, zullen de mutaties van het BR-gen worden uitgevoerd - Therapie IMATINIB wordt naar ITC2 geschakeld of de onvolwassen dosis verhoogt. De keuze van ITC met een verandering in de behandeling zal worden uitgevoerd, rekening houdend met de gelijktijdige pathologie, bijwerkingen en analyse van mutaties BCR-ABL. .

Categorie Waarschuwingen Deze tussenwaarden van de antwoorden. Als er nadelige factoren en een risicogroep is, beschouwt deze categorie van patiënten een dosisverhoging of vervanging van ITC.

Aldus is de effectiviteit van de therapie gepland gepland na 3, 6 en 12 maanden vanaf het begin van de behandeling van ITC. In deze periode is de uitvoering van de beenmergpunctie, cytogenetische en moleculaire genetische studie gepland. Na het bereiken van de PCO volgens de resultaten van een cytogenetisch onderzoek (in de afwezigheid van pH-positieve cellen), wordt de respons op de behandeling alleen geëvalueerd door de moleculaire genetische methode, omdat het een grotere gevoeligheid heeft. Perifeerbaar bloed en de definitie van de relatieve expressie van de BCR-ABL zullen regelmatig worden uitgevoerd en de beenmergpunctie wordt alleen in speciale klinische situaties uitgevoerd door uw arts op te lossen.

Bij elk bezoek aan de dokter is het gepland gepland om de draagbaarheid van ITC-therapie te evalueren, volgens de resultaten van een gesprek met een patiënt, fysieke inspectie en evaluatie van klinische en laboratoriumparameters: algemene bloedanalyse, biochemische analyse van bloed. In geval van toxiciteit zullen aanvullende aanbevelingen worden gegeven, rekening houdend met de mate van toxiciteit en de duur ervan.

Momenteel verwijst de HML naar die ziekten die goed worden gecontroleerd door de ITC-therapie. Het verkrijgen van een diepe remissie van de ziekte - de zogenaamde diepmoleculaire respons, waarbij het niveau van expressie van BCR-ABL niet wordt bepaald, kan na enkele jaren van therapie worden vermeld. Maar zelfs met een diep moleculair antwoord, volgens moderne aanbevelingen, wordt aangetoond dat het de behandeling van ITC in constante modus voortzet, aangezien zelfs het minimumvolume van de tumorkloon een bron van herhaling kan worden bij het annuleren van de behandeling.

Het is belangrijk op te merken dat het succes van de behandeling grotendeels afhangt van uw toewijding aan therapie -t.E. De aanbevelingen van een gespecialiseerde en permanente ontvangst van medicijnen verbinden, rekening houdend met de behandeling wordt opgeheven jaren. Gezien de optimistische resultaten van de langdurige overleving van patiënten (12-jarige algehele overlevingssnelheid tot 85%), is er een reëel perspectief van een totale levensverwachting die vergelijkbaar is met dergelijke in de gebruikelijke bevolking.

In het geval van de ontwikkeling van ziektebestendigheid, ongevoeligheid voor de behandeling, intolerantie voor behandeling, worden alle maatregelen genomen om de verdere optimale tactieken van uw management te kiezen. Artsen die u observeren staan ​​altijd klaar om u te voorzien van advies en medische en diagnostische ondersteuning.

Appendix G.

Bijlage G1.

Lijst van medicijnen die mogelijke intercompositionele interactie met ITC zijn

De meest significante interacties van de interacties zijn mogelijk tussen ITC en medicijnen die het QT-interval uitbreiden (tabel 14), evenals medicijnen die substraten van cytochroom P450 zijn (tabel 16)

Tabel 14. De lijst met drugs verlengt het QT-interval

Groep medicijnen

Titels of Drugs

Antiarritmisch

Adenosine, amiodar, freakinide, kinidine, sotalol;

Anticomponisch

FELBAMAT, PHENITOIN

Antidepressiva

Amitriptyline, cytitalopram, desipramine, doxypin, imipramine, paroxetine, sertraline;

Antihistamine

Asthemisol, difenhydramine, loratadine, terfenadine;

Antihypertensief

Indapamide, Mibifradil, Hydrochlorostiazide, Nifedipine;

Antimicrobials

Macrolids, fluoroquinolonen;

Antitumor

Arseen trioxide, tamoxifen;

Antipsychoticum

Chloorpromazine, clozapine, droperidol, haloperidol, risperidon;

Gastro-integraalkanaal

Cisaprid, dollanetron, octreotide

Tabel 15. Lijst naar de belangrijkste remmers of inductors van cytochroom P450

CYP3A4 / 5 stimulerende middelen-producten die de concentratie van ITC-plasma verminderen

CYP3A4 / 5-remmers zijn voorbereidingen die de concentratie van ITC in plasma verhogen

Glucocorticoïden

Griefulvin

Dexametanon

Difenin

Carbamazepine

Oxarbazepine

Progesteron

Rifabutine

Rifampicine

Sulfadiminin

Sulfapirazon

Troglitazon

Fenylbutazon

Fenobarbital

Etosuximide

Amiodar

Anastrosol

Azithromycine

Cimetidine

Clarithromycine

Clotrimazol

Cyclosporin

Danazol.

Dexametanon

Diltiazem

Diritromycine

Disoulfyram.

Erytromycine

Ethinyl estradiol)

Fluochetine

Fluuofsamin

Pensions

Grapefruit SAP

Isoniazid

Iratenazol.

Ketokonazolmetronidazol

Miberfradil

Mikonazol (medium)

Norfloxacine

Norfluoksetin

Omeprazol (zwak)

Oxyconazol.

Paroxetine (zwak)

Hinidin

Kinine

Serindol.

Seraralin

Verapamil

Zafirlukast

Bijlage G2.

Criteria Toxiciteit NCI CTCAE V4.0 *

De criteria voor toxiciteit NCI CTCAE helpen de mate van toxiciteit van een ongewenst fenomeen te bepalen om de referentietactiek te bepalen. Tabel 17 presenteert de criteria voor hematologische en niet-hematologische toxiciteit, die met ITC-therapie kan worden waargenomen.

Tabel 16. Criteria voor toxiciteit NCI CTCAE V4.0 * (Favorieten)

Ongewenst fenomeen

Graad van toxiciteit

1

2

3

4

Hematologisch

Hemoglobine

Ngn * -100 g / l

100 - 80 g / l

80 - 65 g / l

Levensdegraderende complicaties hebben dringende therapie nodig

Leukocyten

NGN-3.0X 10 ^ 9 / L

3.0 - 2,0 x 10 ^ 9 / l

2.0 - 1,0 x 10 ^ 9 / l

<1,0 x 10 ^ 9 / l

Neutrophila

NGN - 1,5 x 10 ^ 9 / L

1,5 - 1,0 x 10 ^ 9 / l

1,0 - 0,5 x 10 ^ 9 / l

<0,5 x 10 ^ 9 / l

Trombocyten

NGN - 75.0 x 10 ^ 9 / L

75.0 - 50,0 x 10 ^ 9 / l

50.0 - 25.0 x10 ^ 9 / l

<25,0 x 10 ^ 9 / l

NGN - onderste rand

Laboratoriumafwijkingen

Alkalische fosfatase

VGN * - 2,5 x VGN

2.5- 5.0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20.0 x VGN

Bilirubin

VGN - 1,5 x VGN

1,5 - 3.0 x VGN

3.0 - 10.0 x VGN

> 10.0 x VGN

Ast

VGN - 3.0 x VGN

3.0 - 5.0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20.0 x VGN

Alt.

VGN - 3.0 x VGN

3.0 - 5.0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20.0 x VGN

Lipasa

VGN - 1,5 x VGN

1,5 - 2.0 x VGN

2.0 - 5.0 x VGN

> 5,0 x VGN

Hyperglycemie

Glucose niveau VGN lege maag - 8,9 mmol / l

Glucose-niveau op een lege maag 8.9 - 13,9 mmol / l

13.9 - 27.8 MMOL / L, ziekenhuisopname is noodzakelijk

> 27.8 mmol / L, Levensdegraderende complicaties

* VGN - Bovengrens

Oedeem (perifeer)

Ingangsmiddelen

Gelokaliseerde zwelling van het gezicht

Matige oedeem voor het beperken van alledaagse activiteit

Zware zwelling, beperkende dagelijkse activiteit en zelfbedieningsvermogen

-

Edemales Torch

Evenaliteit of gladde anatomische formaties bij lokale inspectie

Opmerkelijke afstemming van anatomische formaties, vulling van huidplooien, merkbare vervorming van anatomische contouren, beperking van alledaagse activiteit

Zware zwelling, beperkende dagelijkse activiteit en zelfbedieningsvermogen

-

EDEM-ledematen

5-10% verschil in ledemaatomtrek, zwelling of gladde anatomische formaties tijdens de lokale inspectie

10-30% verschil in ledemaatomtrek, merkbaar simpling van anatomische formaties, het vullen van huidplooien, merkbare vervorming van anatomische circuits, beperking van alledaagse activiteit

> 30% verschil in ledemaatomtrek zware zwelling, beperkende dagelijkse activiteit en zelfbedieningsvermogen

-

Toxiciteit van het gastro-intestinale kanaal

Добавить комментарий