Mieloproliferativní onemocnění: co je tato prognóza

Co je to myeloproliferativní onemocnění

Článek904.jpg.

Ne každý člověk má představu o tom, co je myeloproliferativní onemocnění. Nicméně, ti, kteří se setkali s touto patologií, zjistili naprosto o tom všechno.

To je způsobeno tím, že tito lidé jsou nuceni po celý život od specialisty a udržují své zdraví s drogami. Koneckonců, to není tak snadné nezávisle bojovat proti poruchám v kostní dřeni, která produkuje kmenové krevní buňky více, než je nutné.

Popis patologie

Chronická myeloproliferativní krevní onemocnění patří do skupiny patologií charakterizovaných nadměrnou produkcí destiček, erytrocyty, leukocyty.

V normálním stavu se vyrábějí nezánětlivé buňky kmene. Postupem času se jejich zrání vyskytuje, jsou transformovány na plnohodnotné. Inchange, zase tvoří tři typy:

Trombocyty
  • krevní destičky, které přispívají k prevenci krvácení vytvořením krevních sraženin;
  • Erytrocyty, které se podílejí na přepravě kyslíku a živin pro všechny životně důležité orgány a tkáně lidského těla;
  • Leukocyty, které jsou zodpovědné za poskytování ochranné reakce v boji proti infekčním onemocněním nebo jiným patologiím.

Než dojde k jejich transformaci, kmenové buňky se vyvíjejí v několika fázích. V případě projevu myoproliferativního onemocnění je jejich velké množství přeměněno na jeden typ tvarovaného krevního prvku. Prostřednictvím patologie se zpravidla vyskytuje pomalým tempem.

U pacientů, kteří mají takové podobenství, významně zvyšuje riziko krevních hřebíček a hemoragických komplikací.

Myeloproliferativní onemocnění ve většině případů jsou pozorovány u mužů starších 40 let. Ženy takového stavu jsou podstatně nižší . Tyto formy onemocnění jsou pro osoby pod dvacátým věkem, děti mají pouze izolované případy.

Typy patologií

Podle typu nemoci se rozlišuje následující klasifikace myeloproliferativních onemocnění:

  • Pravá polycytémie. Vyznačuje se přebytkem erytrocytů, v důsledku toho, který je pozorován zahušťování krve. Být ve velkých množstvích se tyto buňky začnou hromadit ve slezině, proti pozadí, které se zvyšuje velikost. Kromě toho je možné krvácení a tvorba krevních sraženin v plavidlech. Tyto porušení přispívají k mrtvici nebo infarktu. Přesto však i takovým možným výsledkem pokračuje v benigní formě a je větší přežití ve srovnání se zbytkem patologií.
  • Esenciální trombocytóza je velké množství destiček.
  • Chronická forma myelolekózy. S touto patologií v kostní dřeně se vyskytuje nadměrná akumulace leukocytů.
  • Eosinofilní leukémie je charakterizována nadměrným obsahem eosinofilů, které jsou jedním z typů leukocytů. Boj s infekčními chorobami vyvolanými určitými typy parazitů a jsou zodpovědné za alergické reakce těla na podněty.
  • Idiopatická myelofibóna. Existuje generace patologických jednotných prvků, postupná výměna vláknité tkaniny kostní dřeně.
  • Chronická neutrofilová leukémie. Kmenové buňky tvoří neutrofily odpovědné za boj proti infekčním patologiím. Vyvíjí pomalu.

Všechny patologie mohou jít do leukémie akutní formy.

Vývojové stádia

Myeloproliferativní syndrom nemá standardní stagingový systém, který se používá při identifikaci stupně vývoje nádorových formací. Volba způsobu léčby se provádí v závislosti na typu patologie u pacienta.

3 hlavní cesty se odlišují, kterým se tumorový proces vztahuje na lidské tělo:

Krvinky
  1. Pronikání zdravé tkáně.
  2. Lymfogenická cesta. Patogenní buňka vstupující do jiných systémů a orgánů se vyskytuje prostřednictvím lymfatických cév.
  3. Hematogenní. Při pronikajícím do oběhového systému, maligní prvky s průtokem krve spadají do zdravých tkanin.

Když je třetí distribuční cesta poznamenána, se zvyšuje pravděpodobnost tvorby tumorů sekundárního typu. Tento proces se nazývá "metastazace".

Charakteristické značky

Klinický obraz každého z nemocí se projevuje různými způsoby. Jsou však rozlišovány běžné běžné symptomy charakteristické pro všechny myeloproliferativní patologie. Tyto zahrnují:

Muž unavený
  • únava;
  • Rychlá ztráta hmotnosti, až do anorexie;
  • tinnitus;
  • narušené vědomí;
  • Predispozice k modřinám;
  • možné krvácení;
  • příznaky trombózy;
  • otok;
  • bolest v kloubech;
  • Bolestivé pocity v břiše a levým předloktím.

Pacient může mít takové znaky jako:

  • krvácení;
  • bledostí;
  • zvýšit játra nebo slezinu;
  • Pastýř;
  • Horečka doprovázená projevem skvrn fialové barvy na končetinách a obličeji.

Pouze inspekce nám umožní vyhodnotit obecný stav, jakož i identifikovat jakékoli patologické odchylky, které neodpovídají normy zdravého těla.

Diagnostické události

Pro vytvoření diagnózy "myeloproliferačního syndromu" je nutná komplexní zkouška, která by měla zahrnovat různé výzkumné metody a biopsie.

Laboratorní diagnostika zahrnuje:

  • Provádění mikroskopie smear;
  • absolvování obecného krevního testu;
  • cytogenetická analýza určující úroveň změn v chromozomech pH;
  • Polymerázová řetězová reakce.

Biopsie a aspirace nejsou ve všech případech možné . Postup je zavést jehlu na oblast hrudníku, aby se vzorek krve a kostní tkáně. Studium získaných materiálů umožňuje určit přítomnost patologických prvků.

biopsie

S potvrzenou diagnózou by pacienti měli být pozorováni v hematologovi v průběhu života.

Jak se provádí myeloproliferativní onemocnění

V současné době se k léčbě těchto onemocnění používá několik terapeutických metod. Volba jedné nebo jiné varianty závisí na obecném stavu pacienta a závažnosti klinických projevů. Léčba je možná standardním způsobem, opakovaně se vysvědá v praxi nebo experimentální, když se použije nové prostředky.

Mezi nejčastěji používané metody jsou přiděleny následovně:

  1. Flebotomie. S touto metodou je krev odebrána z žíly. Poté je materiál zaslán na biochemii nebo celkovou analýzu. Při léčbě myoproliferativního onemocnění bude hlavním úkolem snížit úroveň erytrocyty.
  2. Spálit destičku. Tato metoda je podobná předchozímu, jediným rozdílem je, že akce jsou zasílány ke snížení počtu destiček pomocí zařízení určené pro toto. Podstata metody je následující: krev pacienta prochází takzvaným separátorem. V purifinované formě je re-ovlivněno pacientem.
  3. Chemoterapie. Znamená použití léků cytostatické skupiny. Účinně ovlivňují nádorové buňky, což je výsledek, které je eliminují a zabraňují vývoji neoplazmů. Použití je možné orálně, intramuskulárně nebo intravenózně. V každém případě dochází k účinným složkám léčiva v krevnímivu, což přispívá k potlačení patologických buněk. Tato metoda se nazývá Systemic. Na regionálním léku se zavádí do kanálu páteře nebo přímo do těla, kde se vyskytují změny nádorů.
  4. Radiační terapie. Na základě použití rentgenového nebo jiného záření s vysokými frekvencemi. Tato metoda přispívá k úplnému odstranění nádorů a zpomaluje vývoj nových formací. V lékařské praxi se používají dva typy takové léčby:
    • Venku, záření pochází z léku, který je likvidován přímo u pacienta;
    • vnitřní, když trubky, jehly a katétry vyplňují prostředky obsahující radioaktivní látky; Poté jsou vloženy do samotného nádoru nebo do tkaniny umístěné blízko.

Volba jednoho nebo druhého je založena na tom, jaký má stupeň toku zhoubný proces. U pacientů s diagnózou "myeloproliferativní choroby", oblast sleziny je vystavena radiaci.

krevní transfúze
  1. Transfúze - transfúze krve, charakterizované substitucí některých prvků ostatním. V důsledku toho, místo destrukčních buněk, osoba přijímá transfuzi sestávající z krevních destiček, erytrocyty a leukocytů.
  2. Chemoterapie s transplantací buněk. Lékové nástroje jsou předepsány ve vysokých dávkách a postižené buňky jsou nahrazeny zdravým, které se získají od pacienta nebo u dárce. Tyto prvky podléhají zmrazení. Po dokončení průběhu chemoterapie je tento materiál umístěn v těle. Tam již zrají a tvoří nové buňky.

Jídlo

V každém případě je vyvinuta speciální strava pro pacienta individuálně. Je nutné, jak málo množství může používat mastné, slané a akutní potraviny. Síla musí být vyvážena.

Období obnovy

Po provedení všech terapeutických aktivit musí být pacient neustále pod dohledem specialisty, který je pravidelně přijmout.

Pro vyhodnocení toho, jak účinná léčba byla, mohou být jmenovány tyto postupy, které byly použity v diagnóze onemocnění. Pouze po obdržení opakovaných výsledků se může lékař zastavit, pokračovat nebo změnit léčbu aplikovanou na to.

Řada průzkumů by měla být prováděna neustále, a to i po skončení celého postupu terapeutického procesu. To vám umožní sledovat změny v těle a zabránit nebo detekci opakování času.

Prognózování

V chronické formě kurzu onemocnění pomocí standardních terapeutických metod je délka života asi 5-7 let.

V případě transplantace je prognóza nejpříznivější. Cure je asi 60%. Účinnost této metody bude záviset na fázi patologie.

Důrazně doporučujeme, abychom se nezapojili do sebevědomí, lépe kontaktujte svého lékaře. Všechny materiály na místě se seznámí!

Metody, přístupy a diagnostické postupy [9-12] Diagnostická kritéria: Stížnosti, historie, fyzikální výzkumná data jsou důležitá v diagnostice a diferenciální diagnostice chronických myeloproliferačních onemocnění, ale nespecifické v souvislosti s nimiž nesouvisí s diagnostickými kritérii . Stížnosti na IP. (povaha výskytu a projevu syndromu bolesti) pro závratě, bolesti hlavy, postižení zraku, kožní svědění, útoky anginy - Syndrom pletiky nejvíce charakteristika pravé polycytémie. Jasné svědění, pocení, slabost, zvýšená tělesná teplota, bolest kostí - Myeloprolifeattvický syndrom Nb. !Pimorový syndrom (ze slova "pletiky" - full-range) - se vyznačuje zvýšením hmotnosti cirkulujících erytrocytů, což vede k vzhledu stížností závratě, bolesti hlavy, postiženého vidění, kůži svědění po mytí, pálení bolesti a Parestézie v tipech prstů, útoky anginy. Při zkoumání kůže a viditelných sliznic s modrým názvem (pozitivní příznak Cooperman). Cévní komplikace - trombóza jakékoli lokalizace, útoky zarudnutí prstů a nohou, které jsou doprovázeny bolestí a pálením (erythrolealgia). Zvýšení objemu cirkulujících erytrocytů vede k vzhledu arteriální hypertenze u pacientů, kteří před začátkem onemocnění nestěžovaly na tento symptom, nebo exacerbace stávající hypertenze, která je špatně zpracována tradím hypotenzními léky . Symptomy ischemických srdečních onemocnění, mozková ateroskleróza se stává výraznější. V rané fázi onemocnění je erytrocytóza označena v kostní dřeně - päyelóze. Vzhledem k tomu, že onemocnění se postupně rozvíjí, od jeho začátku formulovat diagnózu probíhá od 2 do 4 let. Doba trvání této oceli je až 5 let. Nb. !Myeloproliferativní syndrom je způsoben hyperplazii tří výhonků tvorby krve. Projevuje se ve formě kůže, pocení, slabosti, zvýšené tělesné teploty, bolesti kostí. Zvýšená úpadek granulocytů je doprovázen porušením výměny močových, která se projevuje ve formě diatemické diatela, tvorby kamene v ledvinách, dnu, dnu Polyartralgie. Splenomegaly může být způsobena zvýšením sekvest-end funkce sleziny. Vyšetření: · V případě inspekce je stanovena barva kůže (modrý odstín je pozitivním příznakem Cooperman). Zarudnutí kůže. · Když palpace: splenomegaly. Laboratorní výzkum : · Obecná analýza krve - s diferenciálním počtem pomocí automatického analyzátoru (hematokrit, počítání počtu retikulocytů, destiček, průměru erytrocytů indexů (MCV - průměrný objem erytrocytů, MCH - průměrný obsah hemoglobinu v červeném krvinku, RDW - šířka distribuce erytrocyty v objemu)); Studium morfologie červených krvinek, krevních destiček, neutrofilů. · мOlocular-genetická studie periferní krve - Stanovení alelického zatížení mutantního JAK2 V617F a "divokých" typů JAK2 genů v reálném čase PCR. · Cytologická studie aspirátu kostní dřeně - Třístupňová hyperplazie (päyelóza): zvýšení proliferace prvků erythroid, granulocytic, megacariocytární výhonky myopopower. · Standardní cytogenetická studie krve / kostní dřeně - Pro diferenciální diagnózu s pH-pozitivní MPZ. Instrumentální výzkum : · Abdominální ultrazvuk - s určením objemu sleziny, aby se odstranil vývoj ticha infarkt, trombóza v portálního žílového systému. Tinpalobiopia kostní dřeň s histologickým hodnocením a histochemickými studiemi Identifikovat fibrózu retikulinu a kolagenu; Je také nutné posoudit účinek léčby, progrese a transformace onemocnění. Porovnat s histologickým obrazem v debutu onemocnění (před léčbou). Indikace pro konzultace odborníků : · Konzultace jiných úzkých specialistů - svědectvím. Diagnostický algoritmus [9-11]

© Autor: Soldatenkov Ilya Vitalevich, Doktor terapeutického oddělení, zejména pro V. visidofo.ru (o autorech)

Myeloproliferativní onemocnění (MPZ) je spíše vzácná hematonkologická patologie, ve které Červená kostní dřeně produkuje nadměrné krevní buňky . Tato nebezpečná onemocnění nese vážnou hrozbu pro lidský život. "Melo" znamená "kostní dřeně" a proliferace je "rychlá divize". Onemocnění se častěji vyvíjí u mužů 40-50 let. Mezi dětmi a ženami existují izolované případy onemocnění. Osoby, které mají špatnou dědičnost na vývoji onkopatologie krevních orgánů, tvoří rizikovou skupinu.

Normálně se nezralé kmenové buňky vyrábějí v houbovité látku kostní dřeně v dutině velkých kostí kostry. Postupně dozrávají a přeměňují na plnohodnotné jednotné prvky:

  • Erytrocyty dodávající kyslík do orgánů a tkání,
  • Leukocyty chrání tělo před infekčními činidly a jinými mimozemskými látkami
  • Destičky tvořící krevní sraženiny a zastavení krvácení.

Zrání krve ve tvaru krve

Pokud má člověk myeloproliferativní onemocnění v krvi, buňky nejsou schopny provádět své funkce. Kmenové buňky v patologii jsou často převedeny pouze na jeden typ jednotných prvků. Patologický proces se vyznačuje pomalým postupem.

Myeloproliferativní onemocnění je kolektivní koncept, který zahrnuje skupinu hemoblastózy, která se vyznačuje abnormálním růstem kostních marginálních konstrukcí zodpovědných za tvorbu krevních buněk. Je izolováno několik hlavních forem MPZ, pod kterým jsou ovlivněny různé buněčné prvky:

  1. Pravá polycytémie
  2. Základní trombocytálně,
  3. Chronická myelolomikóza.

Tyto formy mají obecné funkce a nazývají se "Classic". Nejčastěji se vyskytují. Osoby, které dostávají řádnou léčbu, neuvádějí žádné stížnosti. Klinické projevy onemocnění jsou minimální nebo úplně chybí po dlouhou dobu. Osoby s MPZ jsou nuceny pozorovat lékaře s lékařem a brát léky podporující zdraví na optimální úrovni. Není možné samostatně vyrovnat se dysfunkcí kostní dřeně. Vzhledem k absenci adekvátní léčby vede patologii k vývoji trombohemorgických komplikací.

Příčiny

Příklad JAK2 mutace pro pravou polycytémii (přebytek erytrocytů)

V srdci MPZ lži Získaný  Genová mutace díky vlivu negativních vnějších nebo vnitřních faktorů. Mutace MPL a JAK 2 genů vede k poškození DNA jedné hematopoetické buňky, která dává počátkem všech typů buněčných prvků. Abnormálně změněný tvar výbuchu získává negativní rysy - přestane se rozvíjet, nezachrání úplně, není samo-suite, ale je průběžně rozděleno a vytváří četné klony. Proto se MPZ nazývá klonální. Klony také zůstávají na počáteční úrovni vývoje a mají plně nediferencovanou strukturu. Může být poškozen jako jeden, tak ihned několik výhonků tvorby krve.

V důsledku toho se v kostní dřeně zvyšuje počet erythrocytů, krevních destiček a leukocytů. Jak se hromadí v krevnímivu, zhoršuje pohodu pacientů. Povaha patologie, jeho symptomy a prognózy závisí na tom, která výhonek. Formy MPS se rozlišují pomalým vývojem. Pokud byla nemoc odhalena v rané fázi, má pacient každou šanci dosáhnout rezistentního.

Důvody, které způsobily mutační procesy, zůstávají úplně neprozkoumané. Někteří vědci patří do nich negativní faktory životního prostředí, jiní - chyby v buněčné divizi. MPZ není dědičný . Mutace genů mohou nastat v průběhu lidského života. Jsou volány získané. Riziko rozvojové patologie se zvyšuje s věkem. Osoby starší 50 let musí být pečlivě spojeny se zdravím a když se zdají být podezřelé příznaky zvládat hematolog. Pravděpodobnost vývoje nemoci se zvyšuje pod vlivem rizikových faktorů - ozařování a chemikálie, které mají toxický vliv na tělo.

Klasifikace

Myeloproliferativní onemocnění mají kód na ICD 10 - D47.1. Typem toku jsou rozděleny do akutní a chronické. První skupina zahrnuje nejagresivnější a rychlejší progresivní onemocnění, která zarážejí převážně mladí lidé. Skupina chronických myeloproliferačních onemocnění zahrnuje pomalu rozvíjející se patologie s relativně příznivou prognózou a vznikající mezi staršími osobami.

V závislosti na postižené krevní tvorbě výhonku se rozlišují následující formy procesu:

  • Pravá polycytémie - Hyperprodukce červených krvinek a zahušťování krve. Erytrocyty jsou zpožděny ve slezině, Splenomegaly se vyvíjí. U pacientů existují známky trombohemorrhagického syndromu, roste riziko tahů a infarktů srdečních útoků. Obecně se tato forma vyznačuje benigním tokem. Ve srovnání s jinými typy MPZ se vyznačuje vysokým přežitím.
  • Základní trombocytóza - Život ohrožující stav, při kterém dochází k posílené tvorbě buněk destiček.
  • Chronická myelolomikóza - maligní onemocnění charakterizované s výhodou poškození granulocytického výhonku a vzhledu nediferencovaných leukocytů v krvi.
  • Eosinofilní leukémie - Posílený růst a poškození eosinofilů, které se týkají buněk leukocytů. Současně se jejich hlavní funkce porušují - boj proti infekci a imunitní reakci na potenciální alergeny.
  • Myelofibróza - Vzdělávání v kostní dřeni patologicky modifikovaných buněk s výměnou funkční tkáně s vazbou pojivových tkání.
  • Chronická neutrofilová leukémie - Tvorba nezralých neutrofilů, které přestanou chránit tělo před patogeny.

Klasifikace MPZ je důležitá pro diagnostiku onkologických onemocnění orgánů tvorby krve. S jeho pomocí, hematologists-onkologové mohou snadno určit typ vytvořené patologie a vybrat si pacienta adekvátní terapie, která může zachránit život.

Video: Přednáška podle klasifikace a patogeneze HDPZ

Rozvoj a symptomy

Existují tři způsoby, jak šířit nemoc v těle:

  1. Lymfogenic - abnormální struktury pronikají do vnitřních orgánů na lymfatických cévách.
  2. Hematogenní - penetrace modifikovaných buněk do zdravých tkání v krevním oběhu.
  3. Implantace - klíčení postižených výbuchů v sousedních orgánech a blízkých tkaninách.

Šíření hematogenů z maligních buněk je považován za nejnebezpečnější. Takoví pacienti spolu s terapeutickými činnostmi provádějí dynamické pozorování fungování vnitřních orgánů. Tento typ patologie poskytuje metastázu do nejvíce odlehlých oblastí lidského těla, což vede k tvorbě sekundárních onkologických ohnisek.

Klinický obraz MPZ závisí na specifické formě procesu, doprovázený růstem krevně vyrobené kostní dřeně tkáně a nadměrného vstupu do krevního oběhu atypických krevních buněk, kteří se zastavili v jejich vývoji. Každý typ nemoci je charakteristický pro charakteristické symptomy. Existují však běžné běžné symptomy. Jedná se o známky anémie nebo trombózy:

  • nechodí slabost, rychlá únava, rozpad sil,
  • Nedostatek chuti k jídlu a hubnutí,
  • hluk v uších a závratě,
  • Trvalé vědomí
  • dezorientace v čase a prostoru,
  • Hematomy na těle
  • časté krvácení a krvácení,
  • Eyeflow tkanin a arthralgie,
  • bolest břicha
  • plechovka kůže
  • hepatosplegaly.
  • Pletiky ("na plný úvazek"),
  • horečka.

Jedná se o obecný symptomační vyplývající z jakékoli formy MPZ. Existují také konkrétní projevy charakteristické pro každého z nich.

  1. Značky typické pro polycytémii : hepatomegaly a splenomegalie, pokožka hyperemie, hypertenze, noční pot, bolest hlavy, kůži svědění, diplopie, vidění vidění, necitlivost a spalování v krocích, řezání a závažnosti v levém hypochonrium.

    Projevy polycytémie

  2. Esenciální trombocytemie Projevuje se omdlením a předem korupčními stavy, bolestmi v hrudi, pulzující bolest v kartáčích nebo nohou, cephalgii, necitlivosti poloviny těla, nečitelného a neurčitého projevu, nosní krvácení, hematurie, krve v výkalech.

    Krevní obraz během trombocytemie

  3. Známky myelofibrózy : Dušnost dechu, slabosti, pleťové bledosti, bolesti břicha, ztráta hmotnosti, hepatosplegaly, zpěv, hyperhydróza, horečka, bolest v kostech a kloubech.
  4. Chronická myelolomikóza V počátečních fázích probíhá asymptomatický. Po určité době se pacienti vypadají rychle únavu, pocení, těžkost v hypochondrium na levé straně, dušnost, epigastrická bolest po jídle, kůži svědění, teplo, kloubní bolesti, ostré slabosti, ztráta hmotnosti, známky hemoragického syndromu, regionální lymfadenitidy , Paristry, infiltrace nervu.

    Celková klinická leukémie

Diagnostika

Symptomy MPZ je základem pro pacienta pacientovi diagnostických postupů, které vám umožní potvrdit nebo vyvrátit přítomnost procesu, a také zjistit, které patologie krevní formačních orgánů pokračuje.

Průzkum začíná průzkumem a sbírkou historie. Lékaři objasní jaký způsob života je pacient, ať už existují destruktivní závislosti, které onemocnění utrpěla a co bylo ošetřeno. Kontrola pacienta - Stanovení celkového stavu a identifikace značek, které obvykle chybí u zdravých lidí.

Laboratorní diagnostika MPZ je provádět řadu studií a testů:

  • Hemogram je vypočítán vzorec leukocytů, určující počet erytrocytů, krevních destiček, hladiny hemoglobinu, hematokritu.
  • Mikroskopie periferní krve - detekce blastných forem.
  • Nádrž určuje funkční stav jater a dalších vnitřních orgánů.
  • Myelogram je výsledkem mikroskopie stěr kostní dřeně, což odráží kvalitativní a kvantitativní složení buněk obsahujících jádro myeloidní tkáně.

    PCTC pro myelogram

  • Cytogenetická analýza kostních marginálních konstrukcí a buněčných prvků umožňuje určit vysoký obsah atypických buněk.
  • Molekulární genetická studie - identifikace patologických změn chromozomů. Přítomnost mutace JAK 2 je hlavním kritériem pro diagnostiku a PCR je standardní metodou pro diagnostiku patologie. Identifikace mutantního genu nepochybně potvrzuje přítomnost klonálního onemocnění a eliminuje možnost reaktivní erytrocytózy nebo trombocytózy.

Kromě laboratorní diagnostiky jsou pro diagnózu potřebné výsledky instrumentálního výzkumu. Pacienti provádějí abdominální ultrazvuk, aby určili stupeň hepatosplegaly. V diagnosticky složitých případech jsou zasílány do tomografické studie.

Pokud je pacient diagnostikován s "chronickým myeloproliferativním onemocněním JAK 2 pozitivním", musí být ošetřen. Musí být pod dohledem hematologa. Re-diagnostický výzkum se provádí po dokončení léčby. Výsledky laboratorních analýz vám umožňují odhalit opakování onemocnění a zastavit jeho vývoj.

Léčba

Onkohematologové předepisují zacházení se svými pacienty podle výsledků diagnostického výzkumu. Existují standardní terapeutické techniky, které se používají pro různé typy MPZ. Pokud má pacient počáteční fázi procesu, kdy nejsou žádné klinické příznaky, existuje dynamické pozorování. Když jsou první známky patologie přeneseny přímo na léčbu.

Každý pacient je vybrán individuální lékařskou techniku ​​v souladu s jeho stavem a stupně závažnosti stávajících poruch.

  1. Flebotomie - Pravidelný plot žilní krve u pacienta, který umožňuje snížit obsah erytrocytů v krevním oběhu. Vybraný materiál v objemu 400-500 ml je poslán do laboratoře pro provádění obecně klinických a biochemických studií.
  2. Přístroje trombocytů - Technika zaměřená na čištění krve z přebytku trombocytárních prvků. Za tímto účelem se používá speciální zařízení - separátor, kterým je krev pacienta uplynula, a pak po očištění je zavedena zpět.
  3. Úprava hemotransfuze - běžná krevní transfúze, během které jsou atypické buňky nahrazeny zdravým dárcem.
  4. Imunomodulační terapie - Zavedení léčivých pacientů posilujících funkční aktivitu imunokompetentních buněk a stimulace imunitního systému jako celku. Tyto léky se používají k zajištění toho, že tělo bojuje o své vlastní onemocnění.
  5. Chemoterapie - použití cytostatik, které jsou klasické a obecně přijímané prostředky pro boj proti rakovinám buněk. Antitumor léky brání růstu a vývoji novotvarů. Je možné je aplikovat systémově a regionální. V prvním případě se lék podává parenterálně, orálně nebo intramuskulárně. Aktivní složky cytostatiky pronikly systémovým krevním oběhem a zničte atypické buňky. S regionálním využitím, lék ovlivňuje přímo na centru lézí. Injekce je vyrobena v míchy nebo patologicky modifikovaném orgánu.
  6. Osoby s postiženým a zvětšeným slezinou ukazující radiační terapii Na základě využití vysokofrekvenčního záření, jako je x-ray. Jedná se o velmi účinnou techniku, která vám umožní plně osvobodit orgán z nádorových struktur. Externí radiační terapie - ionizující záření na ploše sleziny z léčiva, která se nachází hned vedle pacienta, vnitřní - zavedení radioaktivní látky v tkáni obklopující postižené orgán.
  7. Existují také jiné, méně účinné metody konzervativní léčby - použití drog "lenalidomid", "talidomid", které zabraňují tvorbě nových krevních cév v nádoru kostní dřeně.
  8. Chirurgický zákrok - Splenektomie. Slezina se odstraní, když se výrazně zvýší.
  9. Pacienti mohou volitelně vyzkoušet nová léčba na sebe, což je v klinické studii. Taková léčba často poskytuje dobré výsledky a výsledky v některých případech dlouhodobé remisi.
  10. Transplantace kostní dřeně - jedinou metodou, která může plně vyléčit pacienta. Transplantace buněk je výměna atypických buněk plných, které jsou převzaty od pacienta nebo dárce. Buněčné prvky jsou zmrazeny a po zavedení chemoterapeutické léčby do těla. Tento postup je velmi vážně přenesen na pacienty, zejména starší osoby s řadou současných onemocnění. Jsou předepsány hematology s komplexní protinádorovou terapií, která vám umožní dosáhnout rezistentní remise.

KM Perikatizace je nejradikálnější, ale i potenciálně účinnou technikou s úspěšným výsledkem.

Po plném ošetření pochází období rehabilitace. Pacient musí být pod neustálým pozorováním lékaře a přísně splňovat všechny své předpisy. Umožňuje tělu obnovit organismus.

Pacienti se doporučují:

  • Správná, vyvážená výživa s omezením olejovité, soli, ostrých pokrmů a kompletní výjimkou alkoholu, kouření;
  • Dlouhé procházky na čerstvém vzduchu, nejlépe v blízkosti větev vody;
  • Výjimka nadměrného fyzického přepětí;
  • Dodržování dne dne - plný spánek, střídání práce a rekreace.

Myeloproliferativní onemocnění je opakující se proces schopný zhoršovat kdykoliv. Proto všichni pacienti potřebují pravidelně navštívit navštěvující lékař a podstoupit diagnostické studie s profylaktickým cílem.

Predikce MPZ je považována za příznivou pouze v případě úspěšné transplantace kostní dřeně, která není povolena všem pacientům. Chronické formy jsou přeneseny snazší ostré. Průměrná délka života pacientů v tomto případě je 5-7 let, s výhradou komplexní terapie. Pokud jsou metastázy nalezeny u pacientů, prognóza se stává zklamáním - umírají po dobu 6 měsíců.

Video: Přednáška o zkušenosti léčby HMPZ

Zobrazit všechny publikace Tagged:

Doporučení čtenářům Vasdinfo poskytují odborným lékařům s vysokoškolským vzděláním a zkušenostmi profilové práce.

Jeden z předních autorů stránek odpoví na vaši otázku níže.

Aktuálně otázky odpovědí: A. Olesya Valerieva , Ph.D., učitel lékařské univerzity

Děkujeme specialistovi za pomoc nebo podpora návrhu Vasdinfo může být libovolná platba formou odkazu.

Obsah

Klíčová slova

  • Chronická myelolomikóza
  • Ph chromozom
  • Inhibitory tyrosinkinázy,
  • Hematologická odpověď
  • cytogenetická odpověď
  • molekulární odpověď
  • gen BCR-ABL,
  • Přepis bcr-abl,
  • Mutace Bcr-abl. ,
  • Optimální odpověď
  • selhání terapie
  • Allogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Seznam zkratek

Allo-TGSK - alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;

ACHN - Absolutní počet neutrofilů;

Bk - krize;

BMO - velká molekulární odpověď;

VGN - horní hranice normy;

Kdo - Světová zdravotnická organizace;

Deep mo - hluboká molekulární odpověď;

Pan KSF je granulocytický kolonstimační faktor;

GSK - hematopoetické kmenové buňky;

DHA - další chromozomální aberace;

ITC - inhibitory tyrosinové kinázy;

ITQ1 - inhibitory tyrosin kináz první generace;

ITQ2 - inhibitory tyrosinové kinázy druhé generace;

LI? - interferon alfa;

Mo - molekulární odpověď;

Minco - minimální cytogenetická reakce;

MCO - malá cytogenetická reakce;

Ngn - dolní hranice normy;

Z-PCR - polymerázová řetězová reakce s reverzním transkripcí;

PGO - plná hematologická odpověď;

Fos - plná cytogenetická reakce;

PCR - polymerázová řetězová reakce;

PCR-RV - kvantitativní PCR v reálném čase;

SCI - standardní cytogenetická studie;

CSD kardiovaskulární onemocnění

F - fáze zrychlení;

HML - chronická myelolomikóza;

HF - chronická fáze;

Co-cytogenetická reakce;

Czzo - částečná cytogenetická reakce;

ARA-C - cytarabin;

Bcr-abl. - chimérický gen, výsledek translokace mezi 9 a 22 chromozomy;

BCR-ABL - protein se zvýšenou aktivitou tyrosin kinázy, produktový gen Bcr-abl;

EBMT - Evropská transplantační společnost kostní dřeně44

Eln - Evropská organizace pro léčbu leukémií;

ESMO - Evropská společnost lékařské onkologie;

Ryby - fluorescenční hybridizace;

IS - Mezinárodní kvantitativní stupeň odhadu míry přepisu Bcr-abl;

NCCN - americká národní onkologická síť;

NCI CTCAE - Toxicita Stupnice Národního ústavu USA rakoviny (kritéria pro obecnou terminologii nežádoucích jevů);

PH - chromozóm Philadelphia;

PH + - buňky obsahující chromozóm Philadelphia;

Fotři / - - buňky, které neobsahují chromozóm Philadelphia;

Termíny a definice

Analýza mutačního genu Bcr. -Abl. - analýza genu bodových mutací Bcr-abl. Sekvenování pomocí zpěváka.

Hematologická odolnost - Nedostatek hematologické reakce (není dosaženo nebo ztraceno).

Hematologická toxicita - Snížení hemoglobinu, neutropenie a trombocytopenie.

Hematologická odpověď, cytogenetická odpověď, molekulární odezva - Druhy odpovědí, které charakterizují objem nádorového klonu pod léčbou ITC a stanoví se na základě výsledků klinické analýzy krve, cytogenetického výzkumu, molekulárního genetického výzkumu.

Riziková skupina - Odhaduje se pouze v době diagnostiky onemocnění před zahájením léčby na základě prognosticky významných charakteristik u pacientů s chronickou fází (HF) HML.

Další chromozomální aberace - Další anomálie karyotypu detekovány standardní cytogenetickou studií.

Inhibitor tyrosin kinázy - lék se selektivitou ve vztahu k Bcr-abl. Tyrosin kináza použitá pro léčbu HMD.

Inhibitor tyrosin kinázy První generace je přípravek Imatinib, nejprve vyvinuta pro cílenou terapii HML.

Inhibitory tyrosinových kinázy Přípravky s aktivnějšími ve srovnání s imatinibem, vystavení nádorovému klonu, určeném pro cílenou terapii HML.

Klinický (obecný) krevní test - Analýza periferní krve se stanovením hladin leukocytů, hemoglobinu, krevních destiček, krevních vzorců (hemogramů).

První, druhá, další linie terapie - Závažnost terapeutických přístupů

Mezinárodní měřítko - IS) - Standardizační stupnice, která se používá k reprezentaci výsledků molekulární genetické studie.

Molekulární genetická studie - Měření genové exprese Bcr-abl. Metoda kvantitativní PCR v reálném čase.

Interence terapie - přítomnost nežádoucích jevů terapie, která brání jeho chování v doporučeném režimu.

Selhání terapie - Kombinace vlastností reakce na léčbu ITC (hematologické, cytogenetické, molekulární genetické), která zahrnuje nízkou pravděpodobnost dlouhodobého uniodického přežití a je indikací pro změnu terapie.

Optimální odpověď Kombinace vlastností reakce na terapii ITC (hematologické, cytogenetické, molekulární genetické), což naznačuje příznivou prognózu, která se očekává, že bude vysoce přeživší přežití a dále se očekává, že bude zlepšit reakci.

Varování - kombinace vlastností reakce na terapii ITC (hematologické, cytogenetické, molekulární genetické), což naznačuje potřebu pečlivého monitorování a připravenosti ke změně terapie, s přihlédnutím k biologickým známkám agresivnějšího průběhu onemocnění.

Závazek terapie - Dodržování doporučení pacienta specialisty.

Selektivita UTI. - Úzká orientace ve vztahu k nádorovému klonu, relativně malý počet bočních cílů zneužití.

Standardní cytogenetická studie (SCI) - Cytogenetická studie kostní dřeně s počítáním nejméně 20 metafaz.

Fázová chronická myelolekóza - určuje fázi HML a prognózy; Odhaduje se v debutu onemocnění, v rámci progrese, se změnou léčby.

Chronická myelolomikóza - klonální myeloproliferativní onemocnění, vyvíjející se v důsledku maligní transformace v časných hematopoetických kmenových buňkách, vyznačující se tím, že výskyt získaného chromozomálního anomálie - translokace t (9; 22), v důsledku toho, který je vytvořen chimérický onkogen Bcr-abl. .

Cytogenetická studie metodou ryb - Cytogenetická kostní dřeně studium fluorescenční hybridizace in situ (ryby).

Citogenátorový odpor - nepřítomnost nebo ztráta cytogenetické odezvy.

1. Stručné informace

1.1. Stanovení

Chronická myelolomikóza (HML) - Jedná se o klonální nádorové onemocnění v důsledku maligního znovuzrození kmenových hematopoetických buněk a vyznačující se zvýšením proliferace výhonku granulocytů, aniž by ztratila schopnost rozlišovat, hyperplazie myeloidní tkáně, myeloidní metaplázie krve-tvořících orgánů spojených s chromozomálním analogovým translokačním (9; 22) (Q34; Q11) v důsledku toho, který je vytvořen chimérický onkogen Bcr-abl.

1.2 Etiologie a patogeneze

Etiologie onemocnění není instalována. Úloha různých faktorů - ionizující záření, infekce, toxiny, toxiny, ale ne jasný vztah byl detekován. [24] [25] [26].

Patogeneticky HML je klonální myeloproliferační proces, který se vyvíjí v důsledku maligní transformace v časných hematopoetických kmenových buněk. Výskyt transloklančního (9; 22) (Q34; Q11), tzv. "Philadelphia chromozomu" (chromozóm pH) a proto chimérický oncogene Bcr-abl. Patogenezi onemocnění položte. Produkt Gena. Bcr-abl. Jedná se o tyrosinkinázu s abnormálně zvýšenou aktivitou, regulační signály zodpovědné za buněčný růst, aktivaci, diferenciaci, adhezi a apoptózu [1]. V závislosti na bodě mezery lze detekovat více než 16 různých možností pro transkriptabr-ABL s různou molekulovou hmotností. Nejčastější (až 95%) je transkriptp210, výrazně vzácnější a méně charakteristika pro HML jsou transkript190, p230. Zvýšená aktivita tyrosininázové aktivity anomální bcr-ABL proteinu určuje nejen zvýšené násobení buněk, ale také jejich výhody pro růstové signály, blokující apoptózu jako mechanismus sebezničení buněk, v důsledku toho krvácení nádorů dostane výhodu přes normální a postupně vytáhl. Vzhledem k tomu, že objem nádorové hmoty se zvedne, se objeví klinické symptomy spojené s hyperplazií myeloidní tkáně; V budoucnu se jako genetická nestabilita vyvíjí, objevuje se nové subclóny, progrese onemocnění se vyvíjí na fázi transformace tryskání - BC GML.

1.3 Epidemiologie

Chronická myelolomikóza (HML) je vzácná onemocnění. Podle obyvatelstva v 6 oblastech Ruské federace je výskyt 0,7 na 100 000 dospělých populace. Střední věk u dospělých pacientů je 50 let (od 18 do 82), vrchol morbidity spadá ve věku 50-59 let, ale podíl mladých pacientů mladších 40 let je významný: až 33%. Onemocnění lze detekovat v každém věku. V roce 2012, v ruském registru pacientů s HML, 5655 pacientů bylo číslováno, z toho 93,1% v HF, 6,4% v FA a 0,4% - v Bc [2].

1.4. CCTV 10

C92.1. - chronická myeloidová leukémie, Bcr-abl. -pozitivní

1.5 Klasifikace

Fázemi onemocnění

Během CML se rozlišují 3 fáze, což odráží míru progrese onemocnění, může být onemocnění nejprve odhaleno v jakékoliv fázi.

Úroveň důkazů A, úroveň spolehlivosti důkazů ++ [19].

  • Chronická fáze (HF) Je to počáteční stupeň HML a je diagnostikována ve většině (až 94%) pro poprvé identifikované pacienty [27]. Diagnóza HF je stanovena v nepřítomnosti vlastností FA a Bc.

  • Fáze zrychlení (FA) Je určena ve 3-5% primárních pacientů s HML a je pokročilejší ve srovnání s HF fází vývoje patologického procesu s HML. FA se může také vyvíjet při pokračování onemocnění.

  • Slustická krize (BC) Je to nejvíce agresivní fáze HML. Debet nemocí s BC je nepříznivým prognostickou značkou a je pozorován u 1-2% pacientů s HML. Střední délka života pacientů s BC HML je 6-12 měsíců [25] [26] [5] [18].

Ocenění fáze se provádí v debutu onemocnění při pokračování onemocnění a při výměně terapie. Diferenciální diagnostická kritéria fází PHML jsou uvedeny v tabulce 1.

Stůl 1.

Fáze HML podle klasifikací ELN [19]

Fáze HML.

Klasifikace ELN [19]

Chronický

Nedostatek příznaků FA nebo BC

Akcelerace

15-29% blastných buněk v periferní krvi a / nebo kostní dřeně;

  • Množství výbuchu a promoelocytů? 30% (zároveň výbuch <30%);
  • Počet bazofilů v krvi? 20%;
  • Trvalé trombocytopenie <100 x 109 / l nesouvisí s terapií;
  • Nějaký dha * v pH-pozitivních buňkách, Pro terapii

Smutný krize

  • Dostupnost v periferní krvi nebo v kostní dřeni? 30% blastů
  • Vznik extrumedulárních infiltrátů tryskných buněk

* Často našel anomálie ("hlavní kořen") - trisomie 8 chromozomu, trisomie pH (der (22) t (9; 22) (q34; Q11)) chromozom, isochromozomem 17 (I (17) (Q10)), Trisomie z 19 a Ider (22) (Q10) T (9; 22) (Q34; Q11) [19],

Také -7 / del7q a perestroja 3 (Q26.2)) jsou prognosticky nepříznivé, komplexní aberace, včetně 2 DHA a další [105]

FA nebo BC se stanoví v přítomnosti alespoň jednoho kritéria

Rizikovou skupinou pro HF HML

Skupina rizika HML Vypočítá se na základě prognosticky významných klinických hematologických charakteristik a odhaduje se u pacientů s HF v době diagnózy onemocnění před zahájením léčby ( Úroveň důkazů АÚroveň spolehlivosti důkazů je 1+). ) [30] [31];

Sokální riziková skupina

  • nízké riziko;

  • mezilehlé riziko;

  • vysoké riziko;

Skupina rizika eutos

  • Nízké riziko

  • vysoké riziko;

Kombinace kritérií charakterizujících rizikové skupiny na J.e. Sokal a eutos je uveden v tabulce 2.

Tabulka 2. Definice sokalových rizikových skupin, eutos

Podepsat

Kritéria sokolů

Kritéria eutos

Věk let

0,0116 * (Věk - 43.4)

Selezenka (viz pod arc arc)

0,0345 * (velikost sleziny, viz pod ark - 7,51)

4 * (velikost sleziny, viz pod arcem žebra)

Destičky (X109 / L)

0.188 * [(destičky / 700) 2-0,563]

Výbuch (kostní dřeně)

0,0887 * (% výbuchů - 2.10)

Eosinofily (Periphe. Krov

Basofilie (perifetická)

7 x basofiles.

Relativní riziko indexu

Výstavní částka *

Součet

Rizikové skupiny

Nízký

<0,8.

87.

středně pokročilí

0,8-1,2.

Vysoký

> 1,2.

> 87.

* 2.72 do stupně (0.0116 * (Věk - 43.4) + 0,0345 * (velikost sleziny, cm z ark - 7,51) + 0,188 * [(destičky / 700) 2-0,563] + 0,0887 * (% z Blasts - 2,10))

2. Diagnostika

2.1 Stížnosti a historie

Klinický obraz v HML ve většině případů může být charakterizován asymptomatickým proudem, počáteční období onemocnění u většiny pacientů může proudit během několika let.

  1. Syndrom nádorových intoxikace (slabost, snížení chuti k jídlu, hubnutí, pocení, teplota subfebrilu);

  2. syndrom proliferace nádoru (bolest a pocit gravitace na levé straně s splenomegaly);

  3. anemický syndrom (obecná slabost, dušnost, snížení tolerance k fyzické námahy, pleťové námaže, membrány, tachykardie);

  4. Trombotické komplikace pro hypertroscopytózu a

  5. Hemoragický syndrom v důsledku trombocytopenie

Úroveň důkazů А Úroveň spolehlivosti důkazů je 1 ++).  

Komentář: Klinické symptomy v HML nejsou specifické, vzhled těchto syndromů je nejvíce charakterističtější pro pokročilé fáze onemocnění (FA a BC). U většiny pacientů v stížnostech HF a klinických symptomů neexistují žádné známky onemocnění v době diagnózy, pouze změny v obecném krevním testu (leukocytóza, myelocitantický posun, basofilní-eosinofilní asociace) při provádění profylaktického vyšetření nebo při přístupu lékař o druhé patologii.

  1. doprovodné nemoci;

  2. souběžná terapie;

  3. Přítomnost Siblingova.

Úroveň důkazů je úroveň spolehlivosti důkazů 1+).  

Komentář: S ohledem na skutečnost, že lékové terapie pro HML je jmenována na dlouhou dobu, při výběru spektra doprovodné patologie, jakož i možnost vzniku inter-road interakcí. Informace o sourozenci je nezbytné pro posouzení možností implementace Allotgska

2.2 Fyzické vyšetření

  • Doporučeno Při fyzickém vyšetření se provádí [24] [25] [26] [27]:
  1. Kontrola kůže a viditelných sliznic;

  2. palpace periferních lymfatických uzlin;

  3. Stanovení velikosti jater a sleziny (palpatoriální, v centimetrech z okraje žebra oblouku);

Úroveň důkazů A, úroveň spolehlivosti důkazů 1+.  

2.3 Laboratorní diagnostika

Doporučeno Při stanovení diagnózy CML [2] [3] [2] [2] [2] [2] [2] [2] [2] [2] [2] [2] [29]

          Povinný výzkum:

  1. Klinická analýza krve s počítáním leukocytového vzorce a stanovení hladin krevních destiček;
  2. Standardní cytogenetická studie (SCI) kostní dřeně: potvrzení o přítomnosti translokace T (9; 22) (Q34; Q11) (chromozóm pH). S neformativností SCI (žádná mitóza, neuspokojivá kvalita materiálu) ukazuje studium kostní dřeně metodou ryb: detekce chimérního genu Bcr-abl. ;
  3. Molekulární genetická studie periferní krve: Stanovení exprese chimérického přepisu Bcr-abl. P210 vysokou kvalitou a kvantitativní PCR;
  4. V nepřítomnosti pH-chromozomů a klinických hematologických známek HML je studie kostní dřeně prokázána metodou ryb pro identifikaci "kryptické" (skryté) nebo variabilní translokace (chimérický gen Bcr-abl. ), které nelze během SCI detekovat;
  5. V nepřítomnosti typického přepisu Bcr-abl. P210 ukazuje definici vzácných transkriptů Bcr-abl. (P190, P230) a další způsob vysoce kvalitního nebo kvantitativního PCR;
  6. Morfologická studie punkce kostní dřeně (myelogram);
  7. Biochemické indikátory krve: generál Bilirubin, AST, ALT, LDH, kyselina moči, močovina, kreatin, společný protein, albumin, alkalická fosfatáza, elektrolyty (draslík, sodík, vápník, fosfor, hořčík), amilasa, lipáza, glukóza, obecný cholesterol, Lipidy s vysokou a nízkou hustotou;

    Další studie o indikacích  

  1. HLA-psaní v přítomnosti Siblingova nebo hledání ne-relevantního dárce kompatibilního s HLA v nepřítomnosti cibbulů pro pacienty s debutem v FA nebo BC; pacienti s nepříznivými prognostickými faktory (vysoké riziko);

  2. Cytochemická studie krevních buněk a kostní dřeně: myeloperoxidázy, lipidy, paas reakce, alfa naftylteráza s blastosou více než 30%;

  3. Imunkopenotypování buněk s blastosou více než 30%;

  4. Histologická studie kostní dřeně (trepalobiopsie) s určením celullarnosti a stupně fibrózy během cytopenie;

    Úroveň důkazů je úroveň spolehlivosti důkazů 1 ++  .

    Komentáře : Diagnóza HML je stanovena s povinným objevením pH chromozomu a / nebo chimérického genu pro odhad hML fázové a rizikové skupiny, je nutné ocenit výsledky obecného krevního testu, myelogramů. V FA a BC, HML, u pacientů s nežádoucími továrnami prognózy, je nutné okamžitě rozhodnout o hledání dárce kompatibilního s HLA a implementaci allo TGSC.

2.4 Instrumentální diagnostika

  1. Ultrazvukové vyšetření břišních orgánů: játra, slezina, rozměry periferních lymfatických uzlin;

  2. Standard EKG v 12 vodicích (s definicí QTCB, QTCF);

  3. X-ray orgánů hrudníku;

  4. Ultrazvuk pankreatu; ledviny, štítné žlázy, malé pánevní orgány;

    Důležité úrovně B, úroveň spolehlivosti důkazů 1+

Komentáře : Tyto studie se doporučují, pokud existují indikace. Při výběru terapie by měla být věnována zvláštní pozornost posouzení kardiovaskulárních rizik. Podle svědectví může být přiřazen křižovatka ankle-brachic index, vaskulární ultrazvuk pro určení aterosklerotických změn.

2.5 Další diagnostika

Doporučeno Zvažte současnou patologii při výběru terapie u pacientů s HML [24] [25] [26] [27].

Úroveň důkazů B, úroveň spolehlivosti důkazů 1+.  

Komentář: Za tímto účelem lze konzultovat konzultace odborníků: kardiolog, endokrinolog, gynekolog, další specialisté, pokud existují indikace. Zvláštní pozornost by měla být věnována posouzení kardiovaskulárních rizik.

3. Léčba

3.1 Konzervativní léčba

ЦJednou terapie moderní HML je maximální potlačení pH-pozitivního nádorového klonu, který zabraňuje vývoji rezistence a poskytování dlouhodobého přežití v dobré kvalitě života. Hlavní prostředek terapie a standardu léčby je v současné době léčba ITC. Tyto léky mají mechanismus cíleného (cíleného) nárazu na BCR-Abl-pozitivní nádorové buňky a měly by být přiřazeny všem pacientům po potvrzení diagnózy HML. Mechanismus provozu ITC je způsoben blokádou vazebné kapsy ABL-ABL molekuly BCR-ABL, která zbavuje protein BCR-ABL na aktivitu tyrosinkinázy, který poskytuje nádorové buňky proliferativní výhodu.

Shoda se zásadou kontinuálního a nepřetržitého dopadu na nádorový klon je základem účinnosti léčby. Přestávky v recepci mohou pomoci snížit účinnost léčby a progrese onemocnění. Pravidelná kontrola výsledků léčby cytogenetickými a molekulárními genetickými metodami, včasné vyhodnocení reakce a přepnutí na další linii terapie jsou zásadní pro zabránění rozvoji odolnosti při CML [13] [14] [15] [16]. Allogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (Alllo-TGSC) se považuje za pacienty s HF HF s vysokou rizikovou skupinou progrese, u pacientů s poruchou terapie prvního řádku, stejně jako v moderních fázích GML.

  • Doporučeno Terapie ITC v nepřetržitém režimu - denně, dlouho, neustále. Počáteční dávka není závislá na podlaze, tělesné hmotnosti, růstu, závodě pacienta. Příjem ITC může být zahájen v libovolném počtu leukocytů [2] [28] [29] [34] [35] [36] [36] [37].

Úroveň důkazů A, úroveň spolehlivosti důkazů 1 ++ .

Komentář: Jasné svědectví o bezpečném zastavení léčby ITC v klinické praxi dosud nebyla vyvinuta, pozorování bez terapie se provádí pouze v rámci klinických studií u pacientů se stabilním hlubokým mo. Snížení dávky a přestávek je přípustné pouze s vývojem toxicity jevů 3-4 stupňů. S konstantními účinky ITC, snížení nádorového klonu a restaurování normálního hematopois, riziko progrese onemocnění se sníží, rychlost přežití pacientů se zvyšuje. Dosažení úplné cytogenetické odezvy (FOS) a velké molekulární odezvy (BMO) je příznivé prognostické známky dlouhodobého přežití bez progrese podléhající konstantní terapii.

Definice hematologické cytogenetiky, molekulární odezva pro léčbu ITC u pacientů s HML jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Typy reakce na léčbu ITC s HML

Pohled na odpověď

Definice

Hematologický (klinická hematologie)

Plná (PGO)

Leukocyty menší než 10x109 / l

Basofilie menší než 5%

V hemogramu nejsou žádné myelocyty, promoelocyty, myeloblasty

Destičky menší než 450x109 / l

Slezina není hmatatelná

Cytogenetika 1

Plné (FOS)

PH chromozóm v metabázách není stanoven (pH + 0%)

Částečný (CZCO) 2

PH chromozom 1-35% METAFAZ (pH + 1-35%)

Malý (MCO)

Chromozóm pH v 36-65% METAFAZ (pH + 36-65%)

Minimálně (mixo)

PH chromozom v 66-95% METAFAZ (pH + 66-95%)

Nedostatek (žádný centrální)

Chromozóm pH ve více než 95% METAFAZ (pH +> 95%)

Molekulární 3

Bmo (mo3.0)

Poměr BCR-ABL / ABL / ABL? 0,1% a> 0,01% v mezinárodním měřítku (IS)

Hluboký mo

Mo4.0.

Poměr BCR-ABL / ABL? 0.01 a> 0,0032% na mezinárodním měřítku (IS) nebo neurčitou úroveň BCR-ABL s ABL? 1000

Mo4.5.

Vztah BCR-ABL / ABL? 0.0032% a> 0,001% v mezinárodním měřítku (IS) nebo neurčitou úroveň BCR-ABL s ABL? 32000

Mo5.0.

Vztah BCR-ABL / ABL? 0,001% v mezinárodním měřítku (IS) nebo neurčitou úroveň BCR-ABL s ABL? 10000

1. Je-li SCI neinformativní, definice kompletní cytogenetické odezvy může být založena na výsledcích ryb (analýzy alespoň 200 jader), počet buněk nesoucího chimérický gen by neměl překročit 1%.

2. Částečná cytogenetická odezva a kompletní cytogenetická odezva je zahrnuta v pojetí velké cytogenetické odezvy (BCC - pH + 0-35%).

3. Pro standardizaci výsledků je nutná přepočet každého výsledku v mezinárodním měřítku (IS). Aby bylo možné vyloučit intraboratorní variabilitu, změna úrovně BCR-ABL je menší než 1 protokol (méně než 10 krát z předchozí hodnoty), potřebuje potvrzení při re-analýze.

Přípravky pro léčbu HML a režim dávkování

V Ruské federaci pro léčbu HMLS v současné době registrovaných u ITC první generace Imatinib ** a ITC2 Nilotinib **, Dazatinib **, Bostutinib. První tři léky se používají v první, druhé linii léčby a po selhání dvou terapeutických linií, bosutinibu - v druhé léčebné linii a po selhání dvou terapie. Volba ITC se provádí s přihlédnutím k souběžné patologii, mutačním statusu, fázi HML.

Úroveň důkazů A, úroveň spolehlivosti důkazů 1 ++ .

Komentáře: Imatinib - ITC první generace, s selektivitou pro bcr-abl tyrosin kinázu, je také schopna inhibovat C-soupravu, aktivitu PDGFR-kinázy. Při použití imatinibu, celková míra přežití o 8 let je 85%, míra přežití bez progrese do FA a Bc je 92%, frekvence progrese onemocnění při 5-8 letech léčby nepřesahuje 0,5%. Velká molekulární odpověď (BMO) lze získat od 86% pacientů. Většina pacientů si zachovává dobrou kvalitu života a schopnost pracovat

Dávka nezralé je 400 mg denně pro CF a 600 mg denně pro FA a BC [38]. Drug se doporučuje brát během jídla, vyzvednutí plné sklenici vody. Dávky léku v závislosti na fázi HML jsou uvedeny v tabulce 5.

Snížená dávka musí být prováděna ve vývoji toxicitních jevů.

V části pacientů není klinicky významný účinek terapeutické terapie imatinib dosaženo nebo se stane, to znamená, že odolnost vůči léčbě [8] [3] [9] [5] se vyvíjí [7]. U pacientů s nezralým odolností a nesnášenlivostí je účinný pro použití ITK2 ve druhé linii terapie [10] [11] [12]. Zlepšení dávky imatinib s neefektivností standardní dávky léčiva může být účinná v části pacientů s cytogenetickou odolností; Účinnost zvýšení dávky imatinib v nepřítomnosti PGO je extrémně nízká [112,113,114]. Vzhledem k tomu, že výhoda měnící se terapie na ITC2 je jednoznačně prokázána před zvýšením dávky imatinib [115], zvýšení dávky imatinib by mělo být považováno za dočasné opatření před jmenováním ITQ2 nebo jednání alotgska.

Tabulka 4. Úrovně dávky imatiniba

Dávka

HML HF.

Hml fa a bk

Spuštění dávky

400 mg / den

600 mg / den

Vzdělávací dávka (+1)

600 mg / den

800 mg / den

Zvedněte dávku (+2)

800 mg / den

Snížení dávky (-1)

300 mg / den

400 mg / den

Úroveň důkazů A, úroveň spolehlivosti důkazů 1 ++ [39] [40] [41] [42].

Komentáře: Nilotinib je výkonný, vysoce selektivní inhibitor bcr-abl-tyrosin kinázy. Má větší afinitu k bcr-abl-tyrrosinkinázu ve srovnání s imatinibem, působící ve vztahu k mutantním formám BCR-se vyrábí ve formě kapslí při 150 a 200 mg. V první linii terapie je znázorněna pacienty s HF HML v počáteční dávce 600 mg / den a v dávce 800 mg / den v FA. Ve druhé terapii je nilotinib předepsán v dávce 800 mg / den v HF a FA [41]. Bez ohledu na HML fáze se recepce provádí 2krát denně ve stejných dávkách (300 mg nebo 400 mg) s intervalem asi 12 hodin. Lék se doporučuje striktně na prázdném žaludku, protože potraviny významně zvyšuje biologickou dostupnost léčiva (až 80%), což vede ke zvýšení koncentrace nilotinibu v plazmě. Vezměte lék nejdříve než 2 hodiny po jídle, po užívání nilotinibu potraviny přijmout ne dříve než po 1 hodině. Kapsle by měly být vymačkány s dostatečným množstvím vody.

S vývojem toxických jevů může být dávka nilotinibu snížena na 300 mg 2krát denně nebo 400 mg 1 čas denně (tabulka 6). Zvýšení dávky od 600 do 800 mg může vést ke zlepšení cytogenetiky nebo mo, nicméně, tyto výsledky se získají na malém počtu pacientů, s malým trváním pozorování, a proto existuje dostatečné důvody k doporučení zvýšení Dávka nilotinibu v odolnosti vůči standardní dávce léčiva.

Úroveň důkazů A, úroveň spolehlivosti důkazů 1 ++ .

Komentáře : Dasatinib je víceúčelový lék, který interaguje s mnoha tyrosinkinázovými a nesinózy proteiny. Dazatinib inhibuje následující tyrosinkinázy: BCR-ABL a SRC rodiny (SRC, LCK, YES, FYN), C-KIT, EPHA2, PDGFR?, PDGFR? In vitro je aktivní ve in vitro mutantních forem inhibují růst buněčných linií s hyper exprese BCR-ABL, aktivace alternativních onkogenních cest, včetně kináz SRC rodiny (Lyn, HCK) [43]. Ukázalo se, že možnost dasatinibu pronikají krevní hematorefovským bariérem [44].

Dasatinib se vyrábí ve formě tablet 20, 50, 70 a 100 mg. Doporučená dávka dasatinibu pro HF je 100 mg / den a pro FA a BC 140 mg / den. Když toxicita jevů dávky dávky pacientů Dasatinib v HF může být snížena na 80 mg 1 čas denně, pacienti v FA a BC až 100 mg x 1 čas denně, s re-epizod toxicity až 80 mg / den (tabulka 6). Údaje o účinnosti zvyšující se dávky Dosatinibu na 140 mg / d s odolností vůči standardní dávce nejsou. V tomto ohledu v klinické praxi je zvýšení dávky léčiva nevhodné.

Úroveň důkazů je úroveň spolehlivosti důkazů 1 ++ .

Komentáře: Bozutinib-inhibitor BCR-ABL kináza, stejně jako kinázy rodiny SRC, včetně SRC, Lyn a HCK. Lék má minimální inhibiční aktivitu pro receptory PDGFR a uvolňovací formu - pilulku pro orální podávání 100 a 500 mg. Standardní dávka - 500 mg za den.

V případě nežádoucích jevů, které brání pokračování terapie ve standardní dávce, může být dávka snížena na 400 a 300 mg 1 čas denně (tabulka 5). Neexistují data o účinnosti zvýšení dávky bostutinibu s neúčinností standardní dávky léčiva, takže zvýšení dávek je nevhodné.

Tabulka 5. Dávky Nilotinib, Dazatinib a Bozutinib

Dávka

Nilotinib

Dazatinib.

Bostutinib.

1. linka terapie hf

2. řádek terapie HF a FA

1. řádek a 2. HF terapie

1. řádek a druhá linka terapie FA a Bc

2. a následné linie terapie HML HF, FA a Bc

Spuštění dávky

600 mg za den - (300 mg x 2krát za den)

800 mg za den (400 mg x 2krát za den)

100 mg x 1 čas denně

140 mg x 1 čas denně

500 mg X1RAZ u soudu

Snížení dávky (-1)

400 mg x 1 čas denně

600 mg za den (300 mg x 2krát za den)

80 mg x 1 čas denně

100 mg x 1 čas denně

400 mg X1RAZ u soudu

Snížení dávky (-2)

400 mg x 1 čas denně

50 mg x 1 čas denně

80 mg x 1 čas denně

300 mg x1krát v den

První linie léčby ITC pacientů HML

Úroveň důkazů A, úroveň spolehlivosti důkazů 1 ++

Komentáře : Použití ITQ2 (Nilotinib, Dazatinib) v první linii léčby je spolehlivě efektivněji ve srovnání s imatinibem, aby se snížilo pravděpodobnost progrese HML a vyšší frekvenci dosažení hloubkové MO v dřívější době. . Výměna nilotinibu v prvním řádku v dávce 600 mg / den povoleno po 2 letech terapie pro dosažení BMO u 71% pacientů ve srovnání s dosažením BMO ve 44% pacientů, kteří dostávali imatinib 400 mg / den. Po 5 letech terapie, Deep Mo4.5 byl dosažen u 54% pacientů v nilotinibové skupině 600 mg / den ve srovnání s 31% pacientů v Imatinib Group [45] [18]. Srovnání dazatinibu v dávce 100 mg / den s imatinibem v dávce 400 mg / den v prvním řádku také ukázala výhodu při dosahování BMO na 2 roky léčby: u 64% pacientů, kteří dostávali Dasatinib a 46 Pacientů s imatinib terapií [17].

Nilotinib a Dazatinib poskytují vyšší četnost úspěchu MO; a MO4.5 ve srovnání s imatinibem [67], což může zvýšit počet pacientů připravených v perspektivě k řízenému pozorování bez terapie. Do 5 let terapie, Deep Mo4.5 byl dosažen u 42% pacientů ve skupině dasatinib ve srovnání s 33% pacientů v Imatinib Group [49, 111].

Zároveň možnost vyvíjet nepříznivé příhody (například okluze periferních cév s použitím nilotinibu, vývoj pleurálních výpotek během dlouhodobé terapie podle dajsatinibu) vyžaduje odhad relevantních rizikových faktorů u pacientů [55] [55] 12] [56] [68]. Profil Imatinibe toxicity je bezpečný, zkušenosti v první linii léčby je nejdelší. Dnes je to také nejdostupnější lék. Pravděpodobnost rychlého úspěchu BMO a hlubokého MO ve srovnání s ITQ2 je však nižší, jejich přijetí je možné očekávat pouze s dlouhou dobu léčby [66] [67]. Imatinib může být optimální terapie pro pacienty s nízkou rizikovou skupinou, pacienti starší 60 let, a / nebo pacienti s příbuznými onemocněním, které omezují přiřazení ITQ2.

Druhý a následující linie léčby ITC pacientů s HML.

Úroveň důkazů A, úroveň spolehlivosti důkazů 1 ++ .

Komentáře : Použití ITC2 ve druhé linii léčby HML je účinné jak v nesnášenlivosti, tak v nezralém odolnosti. U 59% pacientů v HML HML, při použití nilotinibu ve druhé léčebné linii, byl SMC dosažen u pacientů s odolností nebo nesnášenlivostí na nezralé, zatímco 44% pacientů bylo pozorováno v [46] [18]. Použití Dasatinib ve druhé linii terapie u pacientů v HF HML během intolerance nebo odolnosti proti imatinému umožnilo dosáhnout BCC u 59% pacientů, v 49% - získat PCT [47] [12]. Použití dasatinibu v FA se nechá dosáhnout BCC v 33% a 24% pacientů [48] byly odolné [49].

Bostutinib se také ukázal jako účinný u pacientů s odolností (n = 200) nebo intolerancí (n = 88) předchozí terapie imatinib. S mediánem pozorování? 24 měsíců kumulativní četnost úspěchu PGO, BCC a PC byla 77%, 57% a 46%, resp. BMO a hluboké MO bylo získáno od 35% a 28%. Bozutinib také ukázal účinnost u pacientů, s poruchou terapie nejen imatinib, ale také nový ITC (Dazatinib, Nilotinib). PGGO, PCO a BMO dosáhly 62/86 (72%), 16/72 (22%) a 20/78 (25%) pacientů po nezralém a dasatinib terapii. Tyto stejné ukazatele byly dosaženy v 20/26 (77%), 5/24 (21%) a 1/19 (5%) pacientů, kteří dříve obdrželi imatinib a nilotinib. Pacienti s předchozím selháním terapie se dvěma ITC na pozadí recepce bosutinibu by tedy mohli dosáhnout nejen PGO, ale také hlubší (cytogenetické a molekulární) odpovědi [50] [51] [52].

Principy volby ITC při výměně terapie

Důležité úrovně B, úroveň spolehlivosti důkazů 1+

Komentář: Některé nemoci a stavy jsou rizikovými faktory pro vývoj nežádoucích jevů při použití jednotlivých ITC. S ohledem na profil toxicity se ITC používá s opatrností v některých níže uvedených onemocnění a stavech.

        Nilotinib **:

  1. Pankreatitida v dějinách - ve vzácných případech je poznamenáno exacerbace pankreatitidy; Může dojít ke zvýšení hladiny amylázy, lipázy;

  2. Diabetes - na pozadí terapie, může se nilotinib zdát hyperglykémie;

  3. Atherosklerotické poškození plavidel, kardiovaskulárních ischemických událostí, okluzivní periferní arteriální onemocnění - zvýšená pravděpodobnost jejich vývoje u pacientů s již existujícími rizikovými faktory pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění ve srovnání s existujícím v celkové populaci [54] je ukázána.

     Dazatinib **:

    1. Chronická kardiovaskulární onemocnění, chronická obstrukční plicní onemocnění, bronchiální astma, pneumonie, poranění hrudníku, autoimunitní poruchy - faktory ovlivňující frekvenci vývoje pleurálních odpadních vod [55] [56];

2. Chronická onemocnění gastrointestinálního traktu s vysokým rizikem krvácení, konstantní recepce antiagrantů - Dazatinib má antiagantový účinek [57].

Bostutinib: Silné porušení funkce jater a ledvin [58].

Všechny ITC by měly být používány s opatrností u pacientů s prodlouženým QT intervalem, stejně jako s klinicky výrazným srdečním selháním, dysfunkcí levé komory, arytmie. Je třeba se vyvarovat současného použití ITC s induktory a inhibitory isoenzymu CYP3A, stejně jako při léčivech prodlužujících QT interval.

Úroveň důkazů A, úroveň spolehlivosti důkazů 1 ++ .

Komentář : Mutace BCR-ABL určují citlivost leukemických buněk k účinkům určité ITC. V době diagnózy se doporučuje mutační status určit při debutování HML v FA a BC. Přítomnost mutací mutací tyrosinové kinázy domény BCR-ABL se doporučuje být prozkoumána s poruchou terapie a před změnou ITC.

Mutace, které definují nízkou citlivost na ITC:

  1. Dazatinib - F317V / L / I / C, T315A, V299L, Q252H. Při identifikaci těchto mutací je výhodná terapie Nilotinib ;

  2. Nilotinib - Y253H, E255K / V, F359V / C / I. Při identifikaci těchto mutací, výhodně terapie Dasatinib. ;

  3. Až po bostutinib - E255K / V (s výhodou terapie dazatinibu), v299l (s výhodou terapie nilotinib), G250EV299L (případně jmenování nilotinibu a dasatinibu).

Terapie všech uvedených ITC (IMDMATINIB, Nilotinib, Dazatinib, Bostutinib) je neúčinný, pokud je mutace T315i [62] [63] [63]. Při identifikaci této mutace se doporučuje hledat HLA-identický dárce, realizaci allo-TGSK nebo zařazení takového pacienta do klinických studií. S nemožností allo-tgsk, hydroxymelik, malých dávek cyosaru, polyvoterapeutických kurzů, interferonoterapie jsou předepsána jako alternativní léčba. Lék volby u pacientů s HML s mutací T315i je nedávno schválen Ponatinib (ICLUSIG®, Ariad, Spojené státy), ale v současné době není léčivo registrováno v Ruské federaci [64] [65].

Sledování výsledků léčby ITQ u pacientů s HML

Úroveň důkazů A, úroveň spolehlivosti důkazů 1 ++ .

Komentář: Pro včasné hodnocení výsledků léčby a možných nežádoucích jevů terapie je nutné pravidelně sledovat klinické laboratorní indikátory (tabulka 6, 7). S ohledem na potřebu dlouhodobého přijímání léků se doporučuje pravidelné konverzaci s pacientem s cílem kontrolovat závazek terapie.

Tabulka 6. Frekvence dynamického průzkumu pacientů s HML přijímá ITC

Studie

Sledování frekvence

Klinický krevní test

Každých 15 dní před úspěchem a potvrzením PGO, dále jen každé 3 měsíce nebo podle potřeby

Standardní cytogenetická studie kostní dřeně (STI menší než 20 metafaz) (pokud je to nemožné - ryby)

3. 6. měsíce terapie;

12. měsíce terapie (pokud je PC dosaženo dne 3. měsíce a potvrzení 6. měsíce - nesmí být provedeno);

S poruchou léčby (primární nebo sekundární odpor), když dojde k nevysvětlitelné cytopenii;

Pokud je DHA (debut nebo během léčby), je častější cytogenetické monitorování vhodné v pH-pozitivních a ph-negativních buněk;

Na úrovni Bcr-abl. Méně než 1% metodou kvantitativního PCR cytogenetického výzkumu je nevhodné

Kvantitativní PCR v reálném čase (měření hladiny Bcr-abl. označující počet kopií řídicího genu Abl. )

Každé 3 měsíce před dosažením a potvrzením BMO, pak každých 6 měsíců *

Laboratoř musí mít konverzní faktor pro prezentaci výsledků v mezinárodním měřítku je (%). Při absenci konverzního faktoru je vhodné studovat ve stejné laboratoři.

Mutační analýza Bcr-abl.

Pro Selhání První terapie, při přepnutí na jiné ITC nebo jiné typy terapie

Chemie krve

Každých 15 dní během 1. měsíce léčby;

1 čas za měsíc během prvních 3 měsíců léčby,

Dále, 1 čas každé 3 měsíce až 12 měsíců terapie;

Po 12 měsících - 1 čas za 6 měsíců.

V případě potřeby je odhad toxicity zobrazen častější kontrola

EKG.

U pacientů s rizikovými faktory, kardiovaskulární onemocnění doporučené monitorování klinických indikací;

Při přesunu do jiné ITC: Před zahájením nového ITC a za týden obdržení nového ITC

Radiografie / fluorografie ženských orgánů

1 čas za rok nebo klinické indikace

* Časté řízení je možné posoudit stabilitu hluboké molekulární odezvy před začleněním do pozorovacího výzkumu bez terapie

Taktika vedení v závislosti na výsledcích terapie

Úroveň důkazů A, úroveň spolehlivosti důkazů 1 ++

Komentář : Účinek první linie terapie může být považován za optimální selhání terapie, varování (tabulka 7).

S optimální odezvou pokračuje léčba stejným TTC lékem.

V nepřítomnosti optimální odezvy se doporučuje zkontrolovat závazek pacienta k terapii a možné léčivé interakci, provádět analýzu na bcr- mutacích

Při nastavení varování na terapii imatinib a otvor ITC 2 pokračujte v příjmu léčiva ve stejné dávce, provádějte častější monitorování, aby byla zajištěna připravenost měnit terapii v případě poruchy.

Pokud se terapie selže, imatinib v prvním řádku ukazuje přechod na ITQ2, s přihlédnutím k přenositelnosti a mutačnímu statusu. V podmínkách omezeného přístupu k ITQ2, s poruchou terapie, imatinib v prvním řádku je nutné okamžitě zvýšit dávku IMATIRBA na 600-800 mg, s přihlédnutím k přenositelnosti, jako dočasné opatření k překladu ITQ2 .U pacientům s vysokou sokální rizikovou skupinou, DHA v pH-pozitivních buňkách (které jsou prognosticky nepříznivé faktory) s výhodou změna ITC než zvýšení dávky imatinibu.

S poruchou terapie ITQ se první linie léčby vykazuje změnu léčiva na jinou tq2; V zájmu pacienta zvažte možnosti experimentální ošetření v rámci klinického výzkumu, je ukázáno, že provádí HLA psaní Cibbles, pokud je k dispozici. Účinnost zvýšení ITQ2 v prvním řádku není dostatečně prokázána, a proto je to nehoda.

Tabulka 7. Doporučení pro léčbu pacientů v chronické fázi CML v závislosti na trvání a povaze reakce na terapii ITC v první linii léčby

Terapie terapie

Optimální odpověď

Varování

Selhání terapie

V době diagnózy

Vysoké riziko "Smysluplné" anomálie v pH + buňkách

3 měsíce

Plná hematologická odpověď (PGO)

PH +. <35% (CZCO)

BCR-ABL <10%

PH + 36% -65% (MCO)

Žádný PGO.

PH +. >95%

Selhání rizikových faktorů:

PH +> 65% (méně MCO) a BCR-ABL? deset%*

6 měsíců

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL <1%

PH + 1-5% (CZCO)

BCR-ABL 1% -10%

PH +> 35% (méně CZCO)

BCR-ABL? deset%

12 měsíců

PH + 0% (FOS)

Bcr-abl. <0,1% (BMO)

PH + 0% (FOS)

BCR-ABL 0,1-1%

PH +> 0% (menší než fos)

BCR-ABL? jeden%

V budoucnu a kdykoliv

Bcr-abl. <0,1% (BMO) nebo méně

DHA v photp buňkách (-7 nebo 7q-)

Ztráta PGO,

Ztráta PSO,

Ztráta Bmo **

Mutace bcr-abl

DHA v pH + buňkách

* Pokud se provádí pouze molekulární analýza, doporučuje se znovu studovat po dobu 1-3 měsíců pro potvrzení výsledku.

** Potvrzená ztráta BMO: BCR-ABL> 0,1% ve dvou nebo více po sobě jdoucích analýzách, v z nichž BCR-ABL> 1%.

Taktika odkazu při nastavení selhání po dobu 3 měsíců. Terapie

Úroveň důkazů D, úroveň spolehlivosti důkazů 4 .

Komentář : Jedním z kontroverzních a nejednoznačných pozic je otázkou včasné změny terapie na BCR-ABL> 10% úrovně na 3 měsíce léčby ITC. BCR-ABL> 10% je prognosticky nepříznivé pro předvídání celkového přežití, přežití bez progrese, aby se dosáhlo hlubokého mo při aplikaci jakéhokoliv z uvedeného ITC (rizikový faktor poruchy terapie). Zřejmě pokračování léčby, které není účinné, zvyšuje riziko progrese onemocnění. V různých letech však mezinárodní odborníci rozvíjeli různé pojmy změny terapie po dobu 3 měsíců (doporučení odborných komunit ESMO2012, ELN 2013, NCCN 2013-2016). Důvodem je nedostatek randomizovaných studií porovnávajících změny léčebného režimu v tomto období na BCR

Diskuse o pracovní skupině dosáhla konsensu, že časná změna terapie je možné provádět, od třicátého měsíce léčby při identifikaci úrovně BCR-ABL> 10%. Pro potvrzení poruchy na této léčbě je znázorněno Pro posouzení výsledků a cytogenetic a molekulární genetický způsob současně - ke konsolidaci významného objemu hmotnosti nádoru (pH> 65% a BCR-ABL> 10%, protože rizikové faktory poruchy ITC terapie) jsou také Opakované laboratorní testy (cytogenetická, molekulární genetika) pro potvrzení identifikovaných změn.

Terapie s poruchou druhé a následné léčebné linie

Úroveň důkazů je úroveň spolehlivosti důkazů 1 ++

Komentář: Podle vnitrostátních doporučení, evropská doporučení pro aplikaci léčby ITK2 ve druhé lince, v nepřítomnosti PGO o 3 měsíce, a přinejmenším MCO až 6 měsíců terapie ITQ2 softwarová odolnost proti léčbě (tabulka 12) terapeutické schopnosti S poruchou druhého a více terapie ITC jsou omezeny. Absence rezervy normální tvorby krve, dlouhá cytopenie ztěžuje splnění dlouhodobého užívání ITC v konstantním režimu a v plných dávkách, což snižuje účinnost léčby. Jako terapeutické možnosti, překlad na jiný ITQ2, allo-TGSC. Při získávání klinických a hematologických remish, stejně jako v případě snížení leukemického klonu (klinická a hematologická odezva, cytogenetická reakce) na třetí linii terapie, je třeba ihned řešit otázka provádění allo-TGSC. V nepřítomnosti účinku a progrese onemocnění s odstrašujícím účelem je znázorněno použití cytostatických činidel, hydroxymeurica.

Tabulka 8. Kritéria pro odpověď na ITC jako druhou a další terapii

Trvání léčby ITQ2, měsíců

Charakteristická odpověď

Úroveň cílové odezvy

Varování

Selhání

Před léčbou

Hematologická odolnost proti imatinibu

cytogenetická odolnost vůči prvnímu řádku

Vysoké riziko

3 měsíce

BCR-ABL? deset%

a / nebo pH + <65% (MCO)

BCR-ABL> 10%

a / nebo pH + 65% -95% (mixo)

Nedostatek PGO.

nebo pH +> 95%

Nebo nové mutace BCR-ABL

6 měsíců

BCR-ABL? deset%

a / nebo pH + <35% (CZCO)

PH + 36-65% (MCO)

BCR-ABL> 10%

a / nebo pH +> 65%

a / nebo nové mutace BCR-ABL

12 měsíců

BCR-ABL <1%

a / nebo pH + 0% (FOS)

BCR-ABL 1-10%

a / nebo pH + 1% -35% (CZCO)

BCR-ABL> 10%

a / nebo pH +> 35%

a / nebo nové mutace BCR-ABL

V každém následujícím čase

BCR-ABL? 0,1% (BMO)

DHA ve farmaceutických buňkách: -7 nebo 7q-

nebo BCR-ABL> 0,1%

Ztráta PGO nebo ztráty PC nebo CZCO

Potvrzená ztráta BMO1

Vzhled mutací BCR-ABL

DHA v pH + buňkách

Indikace pro alogenní TGSK s HML

Úroveň důkazů A, úroveň spolehlivosti důkazů 1+

Komentáře: Taktika pacientů v případech odolnosti nebo nesnášenlivosti léčby linek ITC 1-3 by měly být diskutovány individuálně s přihlédnutím k rizikovým faktorům pro progresi HML, tolerance ITC a rizikových faktorů all-tsgk.

U pacientů v HF HML na léčbu ITC je diskuse o HLA-psaní vhodná u pacientů z prevence skupiny s vysokou rizikovou skupinou progrese HML (identifikace klinicky významné DHA v pH-pozitivních buněk) podléhající nízkému riziku transplantační komplikace a příbuzný dárce (tabulka 12). Svědectví pro alogenní transplantaci kostní dřeně nebo hematopoetické kmenové buňky periferní krve (allo-TGSC) u pacientů v HF HML je selhání ITC druhé generace, identifikace mutace T315i [28] [19]. V případě sourozenci kompatibilního s HLA, mladí (mladší (mladší (mladší než 40 let) pacientů s rizikem HML HF a nízkým transplantálním rizikem jsou vhodné konzultovat s pacienty ve specializovaných centrech prováděných ALLOTGSK, za závěr o možnosti Allotgsk.

Pacienti v BC GML doporučil Hero-TGSK z příbuzného nebo nesouvisejícího dárce ihned po dosažení druhého HF na pozadí ITC a / nebo kombinace ITC s chemoterapií [73]. Tabulka 9 Představuje doporučení pro provádění alogenní transplantace s HMD.

Tabulka 9. Taktika pro výběr terapie u pacientů s HF HML s poruchou léčebných inhibitorů tyrosinináz a rozhodnutí o rozhodnutí o alogenní transplantaci kostní dřeně / hematopoetických kmenových buněk s HML

První terapie:

Imatinib nebo nilotinib nebo dazatinib

HLA-psaní pacienta a příbuzný dárce pouze u pacientů z varovné skupiny s vysokou rizikovou skupinou a identifikaci klinicky významné DHA v pH + buňkách

Druhý řádek, nesnášenlivost k prvnímu řádku

Jakýkoli jiný z registrovaných ITC (Imatinib nebo Nilotinib nebo Dazatinib nebo Bozutinib)

Druhý řádek, selhání prvního řádku imatinib

Nilotinib nebo dazatinib nebo bozutinib nebo klinické studie

HLA-psaní pacienta a příbuzný dárce

Druhý řádek, selhání nilotinibu v prvním řádku

DASATINIB nebo BOZUTINIB nebo KLINICKÉ STUDIE (Ponatinib, jiné přípravky),

HLA-psaní pacienta a příbuzného dárce, hledání nesouvisejícího dárce, řešení problematiky allo-tgska

Druhý řádek, selhání Dasatinib v prvním řádku

Nilotinib nebo Bozutinib nebo klinické studie (Ponatinib, Ostatní přípravky)

HLA-psaní pacienta a příbuzný dárce, hledat nesouvisející dárce, řešení problematiky allo-tgska

Třetí řádek, selhání a / nebo intolerance 2 ITC

Některý z dostupných itC

Účast v klinických studiích, \ t

Allo TGSC pro pacienty s dárcem

T315i mutace kdykoliv

Ponatinib nebo klinické studie

HLA-psaní pacienta a příbuzného dárce, hledání nesouvisejícího dárce, řešení problematiky allo-tgska

Rizikové faktory pro All-TKM EBMT společnost [36]:

- ironická fáze 0 body, fáze zrychlení 1 bod, krize prostaty 2 body;

-Repers méně než 20 let 0 bodů, 20-40 let 1 bod, více než 40 let 2 body;

-Time od diagnózy na allo tcm méně než 1 rok 0 bodů, více než 1 rok 1 bod;

-Hla-identický sourozenec 0 bodů, ostatní dárci 1 skóre;

- Paul donor-žena příjemce-man 1 bod, 0 bodů za jiné kombinace dárce příjemce.

Cititrain a cytostatická terapie

  • Doporučeno Citergrain ke snížení hmotnosti nádoru v debutu onemocnění, cytisoneduluje a cytostatické terapie s odolností vůči několika liniím terapie ITC, nemožnosti jiné terapie, s paliativní účely [36]

Úroveň důkazů D, úroveň spolehlivosti důkazů 4

Komentáře : V HF HML se používání chemoterapapeutických produktů provádí v režimu monochimoterapie, který je přiřazen v následujících případech: 1) ke snížení hmotnosti nádoru po dobu vyšetření až do výsledků cytogenetické studie nebo molekulární genetické studium a udržení hematologické reakce; 2) Pokud je držení jiné terapie nemožné: odpor a / nebo nesnášenlivost k ITC.

Následující léky se nejčastěji používají: hydroxykarbamid ** v dávce 10-50 mg / kg / den, v závislosti na krevních testovacích indikátorech (tabulka 10), Merctpopurin ** Citarabin **. Pro prevenci komplikací spojených s syndromem lýzy nádoru během systému CITT, zavedení odpovídajícího objemu tekutiny (až 2-2,5 l / m2 povrchu těla v nepřítomnosti srdečního selhání), allopurinol v a dávka 300-600 mg / den. V případě příznaků leukostázy (poruchy mikrocirkulace: encefalopatie, snížení zraku, selhání ledvin), leucafferes je ukázáno symptomatickými účely. Pacienti v AF a BC mohou být prováděny polychimoterapii podle léčby ostré leukémií, v závislosti na fenotypu výbuchů, přičemž začlenění ITC.

Tabulka 10. Schéma použití hydroxymeuruinu

Počet leukocytů krve

Dávka hydroxykarbamide.

> 100x10 ^ 9 / l

40-100x10 ^ 9 / l

50 mg / kg denně

40 mg / kg denně

20-40x10 ^ 9 / l

30 mg / kg denně

10-20x10 ^ 9 / l

20 mg / kg denně

10-5x10 ^ 9 / l

Denní 10 mg / kg

<3x10 ^ 9 / l

* Dočasně zrušeno

* Příjem hydroxymes musí být pravidelná, protože když je léčivo zrušeno, hladiny leukocytů se opět zvyšují. Sledování počtu leukocytů a jiných indikátorů hemogramu (hemoglobin + destičky + krevní vzorec) musí být prováděny týdně.

Terapie interferon alfa.

Úroveň důkazů D, úroveň spolehlivosti důkazů 4

Komentáře: Léčebné léky, pokud? Provádí se ve zvláštních případech, kdy není terapie ITC ukázána. Aplikace Pokud? Možná během období těhotenství, kdy je detekována mutace T315i a nemožnost implementace all-tgsc. Největší účinnost léků, pokud? Je pozorován, když předepisuje v HML HML, s FA a Bc, účinnost léčby, pokud? Není prokázáno.

4. Rehabilitace

Důležitým bodem léčby pacientů je jejich psychologická a sociální rehabilitace. Události zaměřené na obnovení psychologického a sociálního fungování by měly být prováděny na několika úrovních:

  1. Individuální - práce hematologa s pacienty s objasněním vlastností kurzu onemocnění, vyhlídky na plné využití v každodenním životě, aby se zachovala délka života srovnatelná s obyvatelstvem, možnost zachování reprodukční funkce; Je-li to nutné, poradenská pomoc psychoterapeuta a / nebo psychiatra, jmenování nezbytné léčivé terapie a metod ne drogy;

  2. Rodina - ustanovení se souhlasem pacienta s příbuznými a blízkými lidmi informací o stavu zdraví, vysvětlující potřebu morální podpory pro pacienta s cílem zvýšit dodržování léčby a zrychlení obnovy zdraví;

  3. Skupina / obyvatelstva - Vzdělávání a školení pacientů v rámci "školy pacientů HML" s poskytováním nejnovějších informací o vývojových mechanismech, úspěchy v diagnostice a léčbě HML, metod pro korekci nežádoucích terapií jevů, výměny zkušeností a Vzájemná pomoc mezi pacienty s odbornou a sociální rehabilitací, komunikací se zdravotními a sociálními orgány.

  4. Nepochybný úspěch v psychologické a sociální rehabilitaci pacientů s HML v Ruské federaci je široká spolupráce mezi hematology a veřejnou organizací pacientů s HML. Výsledkem této spolupráce je organizovat a pravidelně provádět "školy pacientů HML" v téměř všech regionech země se zapojením vedených hematologů.

Lázeňská léčba

Tradiční představy o přítomnosti kontraindikací k jakémukoli typu fyzioterapeutického a sanatoria-resormu léčby pacientů s HML v době před zavedením ITC se v současné době reviduje. Obecně přijatá doporučení v současné době neexistují, pokud by pacienti s hladinami hlubokých odezvy (FOS, BMO), léčba takových pacientů v místních sanatoriích by měly být přijaty za použití fyzioterapeutických lokálních metod expozice. Možné provokující faktory zhoršení onemocnění mohou být ultrafialové ozáření (insolace), způsoby elektromagnetických účinků. Další kontraindikace mohou být projevem vedlejších účinků léčby ITC.

5. Prevence a Dispension pozorování

5 Primární prevence

Vzhledem k neschopnosti v současné době rozlišovat etiologické faktory onemocnění. Rozvoj specifických doporučení na primární prevenci CML je v současné době nemožné.

  • Doporučeno Prevence pozadí prematubologických onemocnění a států, závazek ke zdravému životnímu stylu, eliminaci chronické intoxikace, omezení kontaktu s škodlivými výrobními faktory, účast na dávkových akcích [28] [29].

Úroveň důkazů D, úroveň přesvědčivosti důkazů 4.

5.1 Sekundární profylaxe

Po identifikaci onemocnění jsou nejdůležitější faktory pro zachování života a zdraví pacienta co nejrychleji co nejrychlejšího začátku léčby ITC a přísného závazku k pacientovi splnit doporučení o léčbě a monitorování reakce terapie. [28] [29].

Moderní léčba HML pacientů HML je vysoce účinný od převážné většiny pacientů. Doporučení pro kontrolu nežádoucích jevů ITC a možnost alternativního výběru léčiv umožňuje téměř zcela zachovat fyzickou kondici a denní úroveň činnosti před výskytem onemocnění [28] [29].

6. Další informace ovlivňující průběh a výsledek onemocnění

Taktika s vývojem nežádoucích jevů terapie ITC.

Efekt proti temu je bezpodmínečná priorita HML terapie. Pro zachování zásady maximálního a konstantního vlivu na nádorový klon je důležité minimalizovat nežádoucí účinky léčby, vzhledem k potřebě dlouhodobého přijímání léčiv [28] [2] [29].

Většina nežádoucích účinků léčby ITC je dobře kontrolovaná, nízká toxicita. Dlouhodobé výsledky použití imatinibu po dobu delší než 15 let neprokázaly další nebo sklivné jevy toxicity. Použití ITQ2 má menší pozorovací období, údaje o nových nežádoucích jevech i nadále akumulují aktuální čas.

Toxicita léčby proti pozadí použití ITC lze rozdělit na hematologické a ne hematologické. Stupeň závažnosti nežádoucích jevů se odhaduje v souladu s kritérii pro toxicitu NCI Ctcaver4.0 [74]. Některé typy toxicity ITC jsou uvedeny v dodatku G1.

Hematologická toxicita

Hematologická toxicita se týká poklesu hladiny hemoglobinu, neutropenie a trombocytopenie.

Anémie ve všech fázích HML není indikací pro přerušení léčby ITC. Bylo prokázáno, že další vyšetření pacienta eliminuje jiné příčiny anémie s přihlédnutím k klinické situaci. V případě klinicky významných projevů anemického syndromu je znázorněna náhradní transfúze hmotnosti erytrocytů [28] [2] [29] [28]. Vhodnost jmenování přípravků erytropoetinu je kontroverzní. S neutropenií a trombocytopenií 1-2 stupňů v jakékoliv fázi není nutná dávka dávky ISTC a přerušení léčby [28] [2] [29]. V HF HML při 3-4 stupni neutropenie a / nebo trombocytopenie, dočasné zrušení ITC s kontrolou klinické analýzy krve jednou týdně [28] [2] [2] [2] [2] [2] [2].

Po obnovení absolutního počtu neutrofilů (ACH) na úroveň více než 1,0x109 / l, destičky více než 50x109 / l obnovují terapii ITC )[28] [2] [29]:

  • Pokud je přerušení léčby menší než 2 týdny, léčba se obnoví ve stejné dávce, během přestávky déle než 2 týdny - v úrovni dvojité dávky (viz tabulka 6 a tabulka 7 - dávka ITC);

  • Pokud byla dávka ITC dříve snížena, se stabilním indikátory hemogramu po 1 měsíci se doporučuje vrátit se standardní dávkování;

  • S prodlouženým neutropenií je možné krátkodobé použití granulocytické kolonie pozitivního faktoru (M-KSF): filgrastim v dávce 5 ug / kg / den subkutánně, v nepřítomnosti účinku ze zavedení pana KSF, Snížení dávky je nutná nebo změna v ITC s přihlédnutím k výsledkům posouzení leukemického klonu - úrovně Bcr-abl;

  • S dlouhodobými opakovanými cytopy je nutné provést průzkum (myelogram, histologické vyšetření kostní dřeně), aby se vyloučila progresi onemocnění, vývoj fibrózy kostní dřeně.

V FA a BC, CML i v přítomnosti neutropenie a trombocytopenie 3-4 stupňů pro účely indukce remise během prvních 4 týdnů terapie ITC by nemělo být přerušeno. S trombocytopenií 3-4 stupňů, hemoragický syndrom ukazuje transfuzi koncentrátu krevních destiček [28] [2] [29]. Pokud myelosuprese přetrvává po 1 měsíci terapie, je ukázáno, že provádí přísný propíchnutí se sielogramem, aby se odstranila progrese onemocnění [28] [2] [29]:

Počet výbuchů je menší než 5% a redukce buněk kostní dřeně by měly pokračovat v přestávce v terapii. Monitorování klinické analýzy krve se provádí alespoň jednou týdně. Obnovit terapii po restaurování absolutního počtu neutrofilů (ACH) na úroveň více než 0,5x10 ^ 9 / l a destiček více než 50x10 ^ 9 / l. S opětovným vznikem myelosuprese by měla být snížena dávka ITEK. S prodlouženým a / nebo opakovaným epizodem neutropenie a nepřítomností blanky v periferní krvi a kostní dřeni, je možné použití M-KSF;

Pokud existuje více než 5% výbuchů a hyperclell kostní dřeně, problematika měnící se taktiky terapie by měla být diskutována. Při přepínání z jednoho tq do druhé, existuje možnost vzniku křížové hematologické toxicity, protože vývoj trapidových cytopů u pacientů s HML, zřejmě je více spojen s vlastnostmi specifického ITC, as s poklesem normální krevní zásoby. To je speciálně projeveno u pacientů s pokročilými HML fázemi, jakož i pacienti s odolností vůči 1-2 liniím terapie ITC. S opakovanými cytopy 3-4 stupňů, což je obtížné provádět léčbu ITC v nepřetržitém režimu, a proto přispívá ke snížení účinnosti léčby, je zobrazena diskuse o provádění allo-TGSC.

Negiatologická toxicita

Kromě hematologické toxicity může být terapie ITC komplikována jinými vedlejšími účinky spojenými pouze s relativní selektivitou ITC a možnost ovlivnění širokého sortimentu tyrosin kináz upravujících různé procesy organismu. Nejčastější nežádoucí účinky léčby ITC jsou nevolnost, zvracení, průjem, zpoždění tekutin s vývojem edém, kožní vyrážka, svědění, slabost, poruchy spánku, bolesti svalů a kloubů. Zvláštní význam je zvláště zapojen do souvislosti s potřebou stálého příjmu léčiv ITC. Dokonce i malá závažnost neustálých existujících vedlejších účinků může vést ke snížení dodržování léčby (shody) - průchodu recepce nebo snížení dávky léčiva pacientům, což vede ke snížení účinnosti terapie. Profily non-hematologické toxicity ISREATHA, Nilotinib, Dasatinib a Bostutinib jsou odlišné.

Ve výskytu negteatologické toxicity by měly být vedlejší účinky léčby ITC diferencovány od možných klinických projevů současných onemocnění. Pokročilé další vyšetření pacienta k odstranění jiné patologie. Pro minimalizaci toxicitních jevů je nutná adekvátní symptomatická terapie.

Celková taktika pacientů pod různými projevy non-mahematologické toxicity na pozadí ITC je uvedena v tabulce 11. Je třeba zdůraznit, že přestávky v léčbě a redukci dávky jsou přípustné s dlouhými a / nebo opakovanými epizod toxicity 2 stupňů a s jednorázovou toxicitou 3-4 stupňů. Intolerance k terapii ITC je možné uvést s dlouhou (více než 2-3 měsíce), aby se zachovala toxicita jevie 2 lžíce. Pod podmínkou adekvátní doprovodné terapie, jakož i opakovaným jevem toxicity 3-4 stupňů. Intolerance k terapii je indikací pro překlad na jinou ITC, protože profil negiatologické toxicity v léčivech je odlišný a křížová inkubusa je minimální [28] [2] [2] [29].

Tabulka 11. Celková taktika terapie v hiatematologické toxicitě ITC

Stupeň toxicity

Taktika terapie

Stupeň 1.

Žádná dávka v léčbě a snížené dávky

Stupeň 2:

- Delivacy <7 dní

- Doba trvání> 7 dní

nebo když se znovu vzejde toxicitu

Žádná dávka v léčbě a snížené dávky

S výhodou zrušení léčby; Po řešení toxicity, méně než 2 stupně pokračuje v léčbě.

Během přestávky po dobu kratší než 28 dní, obnovení léčby ve stejné dávce, více než 28 dní je snížení dávky pro jednu úroveň.

Pokud neexistuje žádný nárůst toxicity proti pozadí snížené dávky po dobu 1 měsíce, doporučuje se vrátit do standardní dávky.

Stupeň 3 nebo 4

Zrušit léčbu; Po klesající toxicitě <2 stupňů pro obnovení léčby ve dvojité dávce.

S trvání toxicity více než 28 dní, opakované epizody stejného typu toxicity ukazuje překlad na jinou terapii.

Je třeba poznamenat, že přebytek některých parametrů (jako jsou hladiny cholesterolu) formálně definované v rámci I-II stupně podle kritérií CTCAE, v rámci terapie, Nilotinib vyžaduje zvláštní pozornost a korekci, s přihlédnutím ke zvýšené pravděpodobnosti vývoje ischemického Cévní události při použití tohoto léku [53]. Pleurální provoz s terapií Dazatinib, navzdory nízkému stupni toxicity definované CTCAE, ne vždy umožňují pokračovat v terapii v neustálém režimu v důsledku opakovaného charakteru [75]. Průjem 1-2 tbsp. CTCAE pod terapií Bozutinib může významně zhoršit kvalitu života pacientů, ale je dobře přístupná korekci se snížením stupně závažnosti a frekvence vývoje během léčby.

Taktika terapie v určitých typech negiatrální toxicity vyžaduje samostatný zvážení.

Nejčastější jevy negiatologické toxicity.

Hyperholesterolémie a riziko ischemických cévních akcí

Porušení metabolismu lipidy a hypercholesterolemie bylo označeno u 22% pacientů s nilotinibem, zatímco při použití ISUREBA pouze ve 3%, tento nežádoucí jev může být již registrován po 3 měsících příjmu nilotiny, a byl spojen s výskytem ischemického Cévní události, zejména periferní okluzní tepny [76] [77] [78] [79]. Hladina cholesterolu je více než 240 mg / dl (6,2 mmol / l), rozpoznávaná jako vysoké riziko, v souladu s řízením americké asociace klinických endokrinologů (AACE), hypercholesterolemie je také jedním z faktorů zahrnutých v rizišti z skóre vaskulárních událostí [80].

Hyperholesterolémie může být snížena s komplexním použitím metod non-léčiva: dieta, fyzická aktivita a také úspěšně navrhnout korekci léčiv při aplikaci různých hypolypidemických léčiv, například statiny. V důsledku toho, akce zaměřené na snížení hladiny cholesterolu jsou vhodné ke snížení rizika vaskulárních ischemických událostí u pacientů s HML. Cílová úroveň cholesterolu a jeho aterogenní frakce (LDL) jsou podrobně pokryty v ruských doporučení pro diagnostiku a korekci poruch lipidového metabolismu, aby se zabránilo a léčení aterosklerózy [80]. Rozhodnutí o provádění hypolipidemické terapie by mělo být provedeno po konzultaci s kardiologem.

Posouzení rizik ischemických cévních akcí

Sbírání anamnézy a fyzické posouzení pomáhají identifikovat modifikovatelné (přístupné korekci) a nemodifikovatelné (trvalé) rizikové faktory pro vývoj kardiovaskulárních komplikací u každého konkrétního pacienta. Je důležité shromažďovat informace o následujících parametrech: věk, výšku, hmotnost, kouření, index tělesné hmotnosti, úroveň systolického krevního tlaku, obecný cholesterol, LDL, HDL, přítomnost diabetes mellitus s cílenými orgány, přítomnost v historii rodiny rodiny Dlysidemie.

Zvláštní pozornost je pacienti, kteří již se skládají z cévních akcí: koronárních srdečních onemocnění (IBS), ateroskleróza mozku, periferních tepen a aorts, stejně jako pacienti s diabetem a cílem a zaměřovacími orgány. Všechny jsou příbuzné do kategorie velmi vysokého rizika smrti od kardiovaskulárních akcí a je z této kategorie pacientů, je nutné dosáhnout cílové úrovně cholesterolu, stejně jako co nejvíce o modifikovatelných rizikových faktorech Kardiovaskulární akce, které jsou: arteriální hypertenze, diabetes, kouření, nízká fyzická aktivita, obezita. Nemodificatabilní faktory pro rozvoj ischemických událostí jsou mužské podlahy, věk, zatížená rodinná historie na kardiovaskulárních onemocnění (CVD)

U pacientů, kteří nemají klinické projevy IBS, posouzení rizika rozvoje CVD a aterosklerózy, aby se zabránilo jejich vývoji. První etapa je hodnocení 10leté smrti z CVD na skóre Pacienti starší 40 let v souladu se schválenými doporučeními [80]. Skóre zahrnuje následující ukazatele: věk, pohlaví, kouření, systolický krevní tlak, hladiny cholesterolu. V závislosti na získaném výsledku se pacient týká kategorie vhodného rizika: nízká, mírná, vysoká, velmi vysoká.

Pro výpočet rizika vývoje CVD získané při hodnocení parametru skóre (pravděpodobnost vývoje v%) se vynásobí odpovídajícím koeficientem (X 4 pro ženy, X3 pro muže); A v přítomnosti diabetu, koeficient X 5 u žen, X3 u mužů.

Pro výpočet relativního rizika rozvoje CVD u mladých pacientů ve věku méně než 40 let je poskytována samostatná skóre stupnice, ve kterém se zohlední systolický tlak, kouření, hladiny cholesterolu.

Kromě toho se v současné době doporučuje vzít v úvahu úroveň HDL, což je příznivý faktor, který chrání aterosklerózu.

V závislosti na zavedené kategorii rizika, individuální terapeutická taktika, včetně komplexu opatření působících modifikovatelných rizikových faktorů, včetně s pomocí hypolipidemických léčiv. U pacientů souvisejících s každou kategorií rizika je jejich cílová hladina cholesterolu stanovena v souladu s doporučeními [80].

Při provádění terapie by měl být nilotinib pro životní indikace zajištěno odpovídající korekcí nepříznivých rizikových faktorů. Je-li to nutné, zobrazí se monitorovat specialisty (kardiolog, endokrinologa), který stanoví konečný rozsah průzkumu a dodatečných metod hodnocení v každém konkrétním případě: definice indexu ankle-ramene, detekuje aterosklerotické plakety v duplexní angiosikaci, provádění Multispirální výpočetní tomografie.

V případě vysokého rizika rozvoje CVD je vhodnější než imatinib terapie, dazatinib, bostutinib.

Oorrální výpotek a akumulace kapaliny v serózních dutinách (nejčastěji - pleurální dutina, méně často - perikardiální, abdominální)

Tento nežádoucí jev je speciálně pro terapii s dazatinibem, častěji se vyskytuje při použití dávky 140 mg denně ve srovnání s nižšími dávkami. Pravděpodobnost rozvoj se pohybuje od 14% do 25% podle různých studií [111]. Pacienti by měli být varováni, že pokud se objeví příznaky pleurálního výpotku (dušnost dechu, kašle, tachykardie), naléhavým vyšetřením lékaře a další diagnostika: Definice perkuskosti plic, auskultace plic, rentgenové studie Orgány hrudníku, ultrazvuk pleurálních dutin s účelem odhadování objemu pleurálního výpotku. Tento nežádoucí jev se může vyvíjet v různých dlouhodobých termínech terapie (po 2,5-5,5 let léčby), včetně pacientů s dříve nemožnou tolerancí Dasatinib [55] [56]. Množství výpočinku může být odhadnuta radiologická kritéria a podle ultrazvukové diagnostiky, v závislosti na objemu pleurální dutiny obsazené (tabulka 12).

Tabulka 12. Klasifikace pleurální odpadní vody

Stupeň

Klinické symptomy a aplikovaná terapie

Objem tekutiny v pleurální dutině

0

Nepřítomný

-

1

Asymptomatický a nevyžadující léčbu

<10% množství pleurální dutiny

2

Klinicky vyslovoval, vyžadující diuretikum nebo ne více než dvě pleurální punkci

11-25% množství pleurální dutiny

3

Klinicky vyslovován, vyžadující inhalaci kyslíku, více než dva pleurální punkci a / nebo zřízení pleurální odvodnění, plegrodez

26-50% množství pleurální dutiny

4

Ohrožující život doprovázený hemodynamickými poruchami nebo vyžaduje umělé větrání plic

51-75% množství pleurální dutiny

Přítomnost symptomů a objemu akumulované tekutiny se často neshoduje. Pro stanovení terapeutické taktiky je větší důležitost přítomnosti klinických symptomů a stupně citlivosti respiračního selhání.

Taktika terapie pleurální výpotky způsobené používáním DASTINIB, následujícím způsobem:

  • Přestávka v terapii, v budoucnu je možné pokračovat v přípravě léčiva ve snížené dávce;

  • Účel diuretik (furosemid 10-20 mg / den, toramsemid 5-10 mg / den) s kontrolou hladiny elektrolytů krve a / nebo krátkých steroidů (prednison 0,5-1,0 mg / kg po dobu 5-7 dnů);

  • V případě potřeby inhalace kyslíku;

  • S těžkými formami pleurálního výpotku (3-4 stupňů pozorované u 4% pacientů) s dýchacími selháním II-III stupňů - thoraccicentsis s odstraněním kapalin.

Provádění pleurální punkce je uvedeno v život ohrožujícím stavech (pohyb mediastinum, výrazné dušnosti v klidu) nebo s diagnostickým cílem, když je příčina pleurálního výpotku nejasný.

Samotný, skutečnost vzhledu pleurálního výpotku se prognózu nezhoršuje. S optimální reakcí na terapii je možné snížit dávku léčiva. Pokud je odpověď na léčbu znevýhodněna, překlad pacienta na alternativu IT komplexu je ukázán, že pleurální výpotek je často opakovanou povahou, v takových případech se doporučuje překlad do jiné ITC.

Pulmonary arteriální hypertenze (LAG)

Extrémně vzácný (0,45% případů), ale zároveň závažnou komplikací, která se vyskytuje při použití Dasatinib, v době stanovení této diagnostiky u většiny pacientů, významné hemodynamické poruchy, stejně jako srdeční selhání, které požadovalo pozorování jednotka intenzivní péče. Medián vývoje Datum zpoždění je 34 měsíců (8-48 měsíců) terapie společností Dazatinib [82] [83] [84]. Může být detekován jako u pacientů s pleurální výpotek (68% případů) a bez něj. Dyspnoe a mdloby vedou v klinickém obrazu, slabosti, únavě, bolesti v tepu srdce, které nejsou povoleny přijímáním dusičnanů, mohou být také přítomny. Známky hypertrofie a přetížení pravých hlav heart diagnostických metod pro potvrzení zpoždění mohou být zjištěny na EKG pro potvrzení zpoždění: Transtorická echokardiografie, katetrizace správných oddělení srdce.

Bylo zjištěno, že tento fenomén může být v reverzibilní při zrušení dasatinibu. Ve vývoji zpoždění ukazuje ukončení terapie dajatinib a jmenování jiných ITC.

Pneumonit

Je extrémně vzácná komplikace vyžadující diferenciální diagnózu. Ve většině případů je popsán v používání imatinibu, stejně jako v asijských zemích; Může být reverzibilní nebo nevratné [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [91].

Při použití Dasatinibu ve druhé linii v dávce 70 mg dvakrát denně, 17% pacientů popisuje změny plicního parenchymu podle typu "matného skla" nebo zahušťování septálových příček [91]. Doporučuje se převést na jiné ITC.

Nevolnost

Vývoj nevolnosti je nejcharakterističtější pro použití imatinibu nebo bostutinibu. Nilotinib a Dazatinib způsobují nevolnost. S nevolností by měla být odstraněna on-line nezralost, doporučujeme užívat lék s jídlem, pít s velkým množstvím vody. Druhý příjem imatulib by měl být nejpozději 2 hodiny před spaním, zejména u pacientů s esofagitidou jako anamnézis. Je-li toxicita, i přes všechny přijaté činnosti, je 2 stupňů, je vhodné jmenovat léky proti technikům: Cerukal, Ondansetron, jiní. Je však třeba mít na paměti, že anti-anemické léky mohou rozšířit interval QT. Antacidové léky snižují účinnost ITC.

Likvidní zpoždění s vývojem edém

Je nutné omezit příjem soli ve stravě, snížit objem použité kapaliny. Ve vážnějších případech jsou předepsána diuretika, jsou připraveny individuálně.

Svalové křeče

Příznak charakteristika léčby s imatinibem. Je běžnější na začátku terapie, ale možná velmi dlouho. Křeče (více často thanky svaly, nožní svaly) vznikají zpravidla v noci po cvičení. Chcete-li je odstranit, je nutné doplnit deficit minerálů (draslík, vápník, hořčík, fosfor). S výrazným projevem toxicity (3-4 stupňů), přestávku přijímání ITC (3-5 dnů), která často snižuje klinické projevy, dočasný pokles dávky léčiva o 1 úrovni.

Bolesti v kostech a kloubech

Obvykle vznikají na začátku léčby, frekvence snižuje po 1-2 měsících terapie. Stručná (po dobu 3-5 dnů) Přerušení při recepci léčiva a krátký průběh nesteroidních protizánětlivých léků může tyto jevy zastavit.

Kožní vyrážky

Obvykle se zastaví za účelem antihistaminických přípravků, chloridu vápenatého a / nebo s lokální léčbou kortikosteroidální masti. S výraznější dermatitidou je nutné přerušit příjmu ITC a přiřadit systémové kortikosteroidy v dávce 1 mg / kg na OS s postupným snížením dávky na 20 mg / den. U pacientů s velkým počtem bazofilů (> 30%) v krvi může být příčinou vzhledu kromě krvinek uvolňováním látek podobných histamimu z basofilských granulí, protože množství basofilů snižuje intenzitu vyrážky.

Mírná kožní vyrážka pod terapií Nilotinib - častý nežádoucí jev, který není doprovázen svědění, nepohodlí a zřídka vyžaduje korekci dávky léčiva.

Krvácení a krvácení

Nejčastěji pozorovaný krvácení - od gastrointestinálního traktu (u 4% pacientů), méně často - krvácení v mozku (těžké - méně než 1% pacientů). Pozorovány především při léčbě dasatinibu. Zpravidla vznikají s těžkou trombocytopenií. Ve většině případů, s krvácením, je možné vyrovnat se suspenzím přípravy léčiva a použití transfuzí krevních složek, především tromboconcentrátu.

Pod terapií s imatinibem v 11% případů mohou být krvácení označeny v pólu, zpravidla, procházející po krátkém přerušení léčby nebo snížení dávek; V některých případech bylo popsáno úspěšné použití steroidů [84, 86], [53] [92].

Průjem

Zastavuje se dietou s výjimkou výrobků, které zvyšují střevní motocykl, jmenování symptomatických protiziterních fondů (absorbenty, loperamid). Pro terapii se bozutinib účinně zaměřuje na použití loperamidu.

Hepatotoxicita

Zvýšení hladiny jaterní transaminázy může nastat v různých časech pro léčbu ITC. V některých případech, těžší poškození jater byla popsána při použití imatinibu a acetaminofenu (paracetamol), jakož i virové hepatitidy V. Proto se ukázalo, že eliminuje přítomnost virové hepatitidy, zruší potenciální hepatotoxiny (alkohol, konzervy konzervované potraviny, léčivé přípravky s hepatotoxickým účinkem). Hepatoprotektory (HeptRal, Ursofalc) se také používají dovnitř, v závažných případech - intravenózně v kombinaci s dezinfekčními opatřeními. S kontinuální hepatotoxicitou 2 stupňů po jeho svolení je dávka léčiva vhodná dočasně snížit. Při re-rozvíjení toxicity jater, je nutné provést pečlivější studii funkce jater; Diskuse o problematice přechodu na terapii jiným ITC je ukázána s přihlédnutím k absenci cross-hepatotoxicity.

Zvýšit tělesnou hmotnost

Malý nárůst hmotnosti může být z důvodu retence tekutiny, částečně - zlepšení celkového blahobytu na pozadí regrese symptomů intoxikace a normalizaci chuti k jídlu. S pacienty s nadváhou je nutné upozornit na možnost jeho zvýšení při převzetí ITC a doporučuje omezit příjem soli, nízko kalorické stravy a zvyšování fyzické námahy.

QTCF Interval prodloužení

Všechny ITC jsou drogy schopné prodloužit dobu trvání intervalu QT. S významným prodloužením qt (více než 480 ms) existuje riziko vzniku degradovaných arytmií degradovaných životem - pyruette tachykardie. Při odhadu intervalu QT je nutné použít upravenou (s přihlédnutím k srdeční frekvenci), například QTCF (Qt, proorigován metodou Fridericia). Případy prodloužení QTCF jsou extrémně vzácné - méně než 1% pacientů. Pacienti s počátečním prodloužením QTCF, stejně jako s doprovodnou srdeční patologií, by měli zůstat v zóně pozornosti z hlediska monitorování změn EKG. Před zahájením léčby by mělo, pokud je to možné, eliminovat faktory, které ovlivňují také prodloužení tohoto intervalu. Zejména by měly být normalizovány hladiny draselného a hořčíku; Při užívání drog, také prodloužení Qt o doprovodných onemocněních, je třeba zvážit možnost nahrazení druhé. Je třeba si pamatovat pro existenci vrozeného prodloužení Qt, která vyžaduje zvláštní pozornost těmto pacientům při léčbě ITC. Algoritmus pro provádění pacientů s prodloužením QTCF je uveden v tabulce. 13.

Tabulka 13. Taktika provádění pacientů při prodloužení intervalu QTCF na pozadí léčby ITC

Rozšíření QTCF.

Taktika terapie

> 480 ms.

- dočasně přestat přijímat

- Určete obsah K + a MG ++ v krevním séru. S deficitem vyplňte jejich úroveň do normálu.

- analyzovat současné léky přijaté pacientem a eliminují finanční prostředky rozšiřující qt

- Pokud QTCF zůstane> 480 ms, opakujte EKG o klinických indikacích, nejméně 1 čas denně, dokud QTCF není <480 ms

- Terapie ITQ lze obnovit ve stejné dávce, pokud je instalován a eliminován důvod pro zvýšení QT a QTCF se vrátil na hodnotu <450 ms a je do 20 ms od hodnoty na počáteční úrovni.

- pokud je-li znovu definována hodnota QTCF přesahuje 20 ms od hodnoty na počáteční úrovni nebo je mezi 450 a? 480 ms, dávka UTC by měla být snížena o 1 úroveň

- při obnově léčby ITC ve stejné nebo snížené dávce po dočasném ukončení léčby v důsledku zvýšení QTCF na> 480 ms je nutné držet EKG na 2., třetí a 8. den po obnovení léčba

- V případě opakovaného zvýšení QTCF na> 480 členských států zastavit léčivo, léčba je nutná.

Hyperbilirubiney.

Nejčastější laboratorní odchylka došlo při léčbě nilotinibu (69% - obou stupně, 7% - 3-4 stupňů). Tento jev je spojen s narušením konjugace nepřímého bilirrubinu, takže se zvýšení dochází především díky této frakci. Je častější u pacientů s polymorfismem promotorové oblasti genu UGT1A1 (fenotyp (Ta) 7 / (Ta) 7; (Ta) 7 / (Ta) 6 atd.)), Charakteristika benigní hyperbilirubinea (Zhilbera, Rotor, Dabinde Johnson). Je-li vyloučena hemolýza, aktivita amylázy a lipázy se nezvýší a stupeň bilirubinémie je 1-2, léčba nilotinibu by mělo pokračovat ve stejné dávce. Podle většiny výzkumných pracovníků není ani toxicita 3 stupně důvodem pro ukončení léčby a snížení dávky. S dlouhou hyperbilirubinemií je vhodné jmenovat choleretiku (UrsoFalk, Isosan).

Asymptomatický nárůst amylázy a / nebo lipázy

Mohou být často pozorovány při léčbě nilotinibu. Fenomény pankreatitidy (abdominální symptomy v kombinaci s laboratorními změnami) byly pozorovány u méně než 1% pacientů ve 2 fázi klinických studií. Při 1-2 stupni závažnosti těchto jevů je třeba pozorování v dynamice (opakované biochemické testy, hodnocení klinického obrazu). Při vývoji 3-4 stupňů toxicity přestane léčbu, provádět CT abdominální dutinu s kontrastním k vyloučení pankreatické patologie; Při identifikaci příznaků pankreatitidy - jeho léčba. S normálním obrazem CT po snižování symptomů? 1 stupeň by mělo být obnoveno ošetření pro nilotinib ve snížené dávce (400 mg / den). S opakovaným asymptomatickým zvýšením amylázy a lipázy do 3-4 stupňů může být léčba nilotinibu zrušeno nebo pokračovat rozhodnutím lékaře.

Hyperglykémie

Také se vyskytuje pouze při léčbě nilotinibu. S jakýmkoliv stupněm tohoto vedlejšího účinku by měla korekce zahájena okamžitě, když je zjištěna: hypoglykemická strava. Vzhledem k neexistenci normalizace hladiny glukózy na pozadí diety, je prokázána konzultace s endokrinologem odstranění diabetu.

Hipofosfamie

To se nachází v terapii všemi ITC, zpravidla, klinicky nevýznamný (nízký stupeň, rychlá normalizace). Doporučená strava se zvýšením stravy bohatého na fosfor mléčných a rybích výrobků, snížení glukózy; Účel uvnitř přípravků obsahujících fosfáty (vitamíny, výživové doplňky).

Hypokalcemie

Doporučená strava se zahrnutím produktů se zvýšeným obsahem vápníku (mléčné výrobky), snížení spotřeby sacharidů. V případě potřeby účel přípravků vápníku uvnitř.

Hypolomanie, hypokalemie.

S ohledem na riziko prodloužení QT intervalu s nedostatkem těchto elektrolytů je nutná korekce ve formě jmenování kombinovaných přípravků v draslíku a hořčíku (panangin, Asparkov) uvnitř; S izolovaným hypomančním přípravkem hořčík - hořčík uvnitř.

Léčivé interakce pro terapii ITC

Metabolismus všech OTC se provádí hlavně v játrech s účastí enzymů vztahujících se k cytochromu systému P450; V podstatě přes CYP3A4 v menší míře - jeho dalšími isoformy, jako je CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9.

Současný příjem léků, které aktivují nebo ohromující aktivitu cytochromu p450 může vést ke změně koncentrace jak ITC, tak akutní léky přijaté společně, které by měly být zohledněny v klinické praxi. V případě, že pacient HML trvá současně několika léků jako souběžné terapie, a zároveň existuje neúčinnost léčby nebo závažné toxicity léčby, je možné podezření na přítomnost interakcí léčiva ovlivňující úroveň ITC v krvi. Aby se maximalizovala účinnost léčby ve výskytu nebo vážení toxicity, je důležité odstranit nebo minimalizovat současný příjem léčiv aktivujících nebo ohromující aktivitu cytochromu p450, dávají přednost analogům s jinými způsoby metabolismu.

S současným příjmem léků, které zvyšují aktivitu CYP3A4 P450, může být pozorován snížení koncentrace ITC v krevní plazmě, což snižuje účinnost ITC. V souladu s tím, inhibitory inhibitorů enzymů CYP3A4 P450 vedou ke zvýšení koncentrace ITC v plazmě, která je klinicky exprimována při posílení projevy toxicity terapie.

V přítomnosti výrazné toxicity nebo nedostatečné odezvy na léčbu za účelem odstranění možných interakčních interakcí při recepci léčiv o současných onemocnění se doporučuje stanovit koncentraci ITC v plazmě (sérum).

Grapefruitová šťáva je také silným inhibitorem tohoto enzymu, takže pacienti by měli být zabráneni potřebu vyhnout se jeho použití.

Kromě toho, jak je uvedeno výše, ITC může potenciálně prodloužit QT interval. V tomto ohledu se nedoporučují používat současně s jinými léky, které ovlivňují prodloužení QT intervalu. Stručný seznam léků schopných vkládání QT intervalu prezentovat v aplikaci G1.

Taktika těhotenství

Podle pokynů pro použití ITC je těhotenství kontraindikací terapie.

Ženy přijímání ITC ukazuje účinnou antikoncepci [28] [19] [29]. Pacienti musí být informováni o potenciálním teratogenním účinku imatinibu a dajsatinibu; Malý studovaný dopad ITQ2 na ovoce a popsaném embryotoxickém působení v preklinických experimentech; Možnosti recidivy HML při zrušení terapie po dobu těhotenství; Malý počet pozorování případů těhotenství při CML [81] [93] [94].

Doporučení pro plánování a udržování těhotenství na HML jsou založena na malém pozorovacím zkušenostech a vyžadují individuální použití v každém konkrétním případě [95]. Instalace těhotenství je možné diskutovat u pacientů se stabilním hlubokým MO4, za přísné kontroly úrovně minimální zbytkové onemocnění. V případě neplánovaného těhotenství a kategorické selhání pacienta z jeho přerušení se taktika terapie CML stanoví individuálně. Vzhledem k vzácnosti případů se doporučuje akumulovat a analyzovat data získaná v registru případů těhotenství na HML.

Během laktace terapie ITQ je znázorněno zastavení kojení, protože léky pronikají mateřské mléko [96].

Pro muže přijímající ITC neexistují kontraindikace pojetí. Podle údajů dostupných v literatuře mají případy úspěšného dokončení těhotenství partner pacientů s HML, kteří obdrželi ITC a narození zdravých dětí [94] [95]. V některých případech je pokles spermatogeneze popsán na pozadí přijímání ITC [97].

Kritéria pro posuzování kvality lékařské péče

Kritéria kvality

Odhad

Úroveň spolehlivosti důkazů

Úroveň přesvědčivých doporučení

Potvrzení o diagnostice standardní cytogenetické studie kostní dřeně a / nebo kostní dřeně studia ryb pro detekci chimérického genu Bcr-abl.

No no.

1 ++.

А

Potvrzení o diagnostice molekulárních genetických dat dat s typem určení typu přepisu Bcr-abl.

No no.

1 ++.

А

Cílová terapie byla prováděna inhibitory tyrosin kinázy

No no.

1 ++.

А

Cytochemická studie blastů buněk na jejich úrovni> 30%

No no.

1 ++.

А

Terapie se provádí inhibitory tyrosin kinázy po dobu 1 měsíce po cytogenetickém a / nebo molekulárním genetickém potvrzení diagnózy

No no.

1 ++.

А

Posouzení klinických hematologických ukazatelů v procesu terapie je nejméně dvakrát měsíčně před dosažením úplné hematologické reakce.

No no.

1 ++.

А

Provádí se standardní cytogenetická studie kostní dřeně: studie nejméně 20 metafaz na 3 měsíce terapie

No no.

1 ++.

А

Provádí se molekulární genetická studie periferní krve: Stanovení exprese chimérického přepisu Bcr-abl. P210 podle kvantitativní PCR o 3 měsíce terapie

No no.

1 ++.

А

Provádí se standardní cytogenetická studie kostní dřeně: studie alespoň 20 metafaz až 6 měsíců terapie

No no.

1 ++.

А

Provádí se molekulární genetická studie periferní krve: Definice chimérického přepisu Bcr-abl. P210 způsobem kvantitativní PCR na 6 měsíců terapie

No no.

1 ++.

А

Provádí se molekulární genetická studie periferní krve: Stanovení exprese chimérického přepisu Bcr-abl. P210 způsobem kvantitativní PCR nebo vysoce kvalitní PCR v přítomnosti atypických transkriptů Bcr-abl. 12 měsíců léčby

No no.

1 ++.

А

Provádí se molekulární genetická studie periferní krve: Stanovení exprese chimérického přepisu Bcr-abl. P210 způsobem kvantitativní PCR v nepřítomnosti velké molekulární odezvy každé 3 měsíce terapie nebo s velkou molekulární odpovědí každých 6 měsíců terapie

No no.

1 ++.

А

Stanovení mutačního stavu chimérického přepisu Bcr-abl. V souladu s následujícími indikacemi: fáze zrychlení nebo fáze tryskacího čipu nebo kvantitativní úrovně Bcr-abl. více než 10% o 3 měsíce terapie nebo více než 1% v následujících termínech; nebo žádné indikace pro stanovení mutačního stavu Bcr-abl.

No no.

1 ++.

А

Terapie byla dokončena v nepřítomnosti příznaků selhání terapie * nebo změna inhibitoru léčiva tyrosinkinázy, s přihlédnutím k statusu mutace a souběžné patologii, s poruchou terapie * a / nebo kontinuální / opakující toxicita 2 Stupně a více

No no.

1 ++.

А

Selhání léčby je absence kompletní hematologické nebo jakékoli cytogenetické odezvy na 3 měsíce terapie; nebo nedostatek částečné cytogenetické reakce nebo úrovně Bcr-abl. více než 10% o 6 měsíců léčby; Nebo nepřítomnost úplné cytogenetické odezvy nebo ztráty úplné hematologické odezvy nebo úplnou cytogenetickou odezvu nebo potvrzenou ztrátu velké molekulární odezvy v jakékoli době terapie nad 6 měsíců

Terapie pokračuje v neexistenci známek selhání terapie * nebo s poruchou terapie * dosáhlo uzavření proveditelnosti a možnosti provádění allo TCM.

Seznam doporučení

  1. [1] "Vorobiev A.i. AbdulkadyRov K.M., Khorosko N.D., diagnostika a terapie chronické myelolekózy. 2011; Moskva. z. 53. "

  2. [2] "Kulikov S.M., vinogradová o.yu., Chelyrava e.yu. a další. Výskyt chronické myelolomikózy v 6 oblastech Ruska podle údajů obyvatelstva 2009-2012. Terapeutický archiv. 2014; 86 (7): 24-30. "

  3. [3] "Golenkova A.k. Vysotskaya L.l., Trifonova e.v. Účinnost léčebného programu pro chronickou myelolekózu bahnic v široké klinické praxi. Klinická medicína Almanac Monica. 2008; (18): 9-13. "

  4. [4] "Stakhina O.v., Turkina A.G., Gusarova G.A., vinogradová o.yu., Zakharova E.S., Abakumov E.M a další. Vzdolné výsledky přežití pacientů v pozdní chronické fázi pH + chronické myelolekózy při léčbě imatinibu mesilát ( Glijek®). Bulletin hematolog. "

  5. [5] "Deiningerm., O'Briens.g., Guilhotf., Guilhotf., Goldmanj.m., Hochhausa., Hughest.p., Etál. Mezinárodní randomizovaná studie interferonu VS STI571 (Iris) 8-rok navazující: trvalé přežití a nízké riziko progrese nebo události u pacientů s nově diagnos. "

  6. [6] "Kantarjian H.M., Talpaz M., O'Brien S., Jones D., Giles F., Garcia-Manero G., et al. Přínos přežití s ​​imatinib mesylát versus interferon-? Režijní režimy v nově diagnostikovaných chronických fázích chronické myelogenní leukémie. Krev. 2006; 108 (6): 1835-40. "

  7. [7] "O'Brien S.G., Guilhot F., Goldman J.M., Hochhaus A., Hughes T.P., Radich J.p., et al. Mezinárodní randomizovaná studie interferonu versus Sti571 (Iris) 7-rok navazující: trvalý přežití, nízká transformace a zvýšená míra hlavních molekulárních. "

  8. [8] AbdulkadyRov Km, Lomaya, např. Svavayev V.A., Abdulkadyjev A.S., Udaliieva v.yu., Usacheva E.I., "Hodnocení přežití, dosažení molekulárních, cytogenetických odpovědí u pacientů s chronickou myelolomikózou v léčbě chronické fázi AMATINIB: Data o devíti - OSVĚTLOST OSAHUJÍCÍ OBSAHUJÍCÍ PACIENTY S chronickou myelekózou St. Pete " Hematologický bulletin , Sv. 5, ne. 2, s. 5, 2010.

  9. [9] "Svavayev V.A. AbdulkadyRova A.S., Martynciewichevich I.S., Udaleva v.yu., Usacheva E.I., Zotova I.I., a další. Zkušenosti z léčby chronické myelolekózy v St. Petersburg. Hematologie hematologie. 2011; 7 (1): 43. "

  10. [10] "Turkina A.G. Helman R., Poselova T.I., vinogradová o.yu., Ionova T.I. Praktické aspekty terapie chronické myelolekózy v chronické fázi. Materiály projevů všech ruských kongresů hematologů, Moskvy, 3. července 2012 Oncovematologie. 2012; 201. "

  11. [11] "Lecoutrep., Ottmanno.g., Gilesf., Kimd.-w., Cortesj., Gattermannn., Etál. Nilotinib (dříve AMN107), vysoce selektivní inhibitor tyrosinové kinázy BCR-ABL-ABL-ABL, je aktivní u pacientů s imatinib-rezistentní-fází-fáze-fázi, který je odolný proti imatinibu nebo-esterolerant. "

  12. [12] "Mauro M., Cervantes F., Lipton JH, Matloub Y., Sinha R., Stone RM Dasatinib 2-rok účinnost u pacientů s chronickou fázovou chronickou myelogenní leukémií (CML-CP) s odporem nebo nesnášenlivostí k imatinibu (Start-C). Journal of Clinical onkologie. 2008. "

  13. [13] Domracheva E.V., vinogradova o.yu., ASEEVA E.A., VORONTSOVA A.V., TURKINA A.G., "Vliv různých chromozomálních anomálií v pipiťových buňkách kostní dřeně pro chronickou inhibitoru léčby myelolekózy tyrrosinkins" Onkohematologie , Sv. 4, pp. 24-34, 2012.

  14. [14] khorosko n.d., vinogradova o.yu., ASEEVA E.A., NIKDEROVA A.L., TURKINA A.G., "klonální chromozomální anomálie v pH-negativních buněk u pacientů s chronickou myelolomikózou přijímací terapie léčby inhibitory tyrosink kinas" Klinická onkohematologie , Sv. 4, pp. 361-367, 2010.

  15. [15] Domracheva E.v. et al. "Úloha cytogenetických studií při léčbě chronických inhibitorů myelolekózy tyrosinových kináz" Hematologie a transfusiologie , Sv. 52, ne. 2, pp. 25-28, 2007.

  16. [16] "Turkina A.G., Domracheva E.V., Vorontsova A.v., Aseeva E.A., vinogradova o.yu., khorosko n.d. et al. Trisomie 8 chromozomů v ph-negativních buněk kostní dřeně u pacientů s chronickou myelolomikózou při léčbě inhibitorů BCR-ABL inhibitorů tyrosinových kináz. Terapeutický. "

  17. [17] "Kantarjianh.m., Shahn.p., Cortesj.e., Baccaranim., Agarwalm.b., Undurrragam.s., Etál. Dasatinib nebo imatinib v nově diagnostikované chronické fázi chronické myeloidní leukémie: 2-rok sledování z randomizované fáze 3 studie (dasision). Krev. 2012 119: 1123. "

  18. [18] "Kantarjian H., Hochhaus A., Saglio G. et al Nilotinib versus imatinib pro léčbu pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází, philadelphia chromozome-pozitivní, chronické myeloidní leukémie: 24měsíční minimální sledování fáze 3 RandomiseSeedenestnd Trial Lancet OnCol 2011; 12: 841-51 "

  19. [19] "Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G., Hochhaus A., Serviční S., Apperley J.F., et al. Evropská doporučení leukémiže pro řízení chronické myeloidní leukémie: 2013. Krev. 2013; 122 (6): 872-84. "

  20. [20] "Baccarani M., Saglio G., Goldman J., Hochhaus A., Simonsson B., Appelbaum F., et al. Vyvíjející se koncepty v Managemii chronické myeloidní leukémie: doporučení z odborné komentáře jménem evropského leukémianetu. Krev. 2006; 108 (6): 1809-20. "

  21. [21] "Baccarani M., Pileri S., Stegmann J.-l., M. Muller, S. Serverini, M. Dreyling, et al .. chronická myeloidová leukémie: Pokyny pro diagnostiku a následné řízení Nahoru. Anály onkologie. 2012; 23 (S7): 72-7. "

  22. [22] Radich, J.p. Pokyny pro klinické praxe NCCN v onkologii. Chronická myelogenní leukémie, verze 1.2016 / J.P. Radich, M.W. Deininger, c.n. Opouštějící, et al. // natl. Zahrnovat. Rakovina netw. (NCCN). - 2016. - Režim přístupu: http // www.nccn.org. "

  23. [23] Elektronický zdroj. Oxford centrum důkazů medicíny. Důkazní úrovně (březen 2009. Vyvinut BOB Philips KB, Dave Sakette, Daug Badenh, Sharon Strauss, Brian Haynes, Martin Dzhas v listopadu 1998. Režim přístupu: http://www.cebm.net/oxford-cen. "

  24. [24] "Abdulkadyrov K.M., Blinov M.N., SHCHERBAKOVA, např. Sorokin E.M., Hatchman G.P., Kuravlev V.v., et al. Diferenciální diagnostika idiopatické myelofibrózy a chronické myelolekózy. 1985; Leningrad. C. 43. "

  25. [25] "AbdulkadyRov km, klinická hematologie: adresář. 2006; St. Petersburg: Peter: Peter Tisk. S.748. "

  26. [26] "Vorobyev A.i. Hematologický průvodce. M. NewdiaMed. 2003; 3: C. 9-15. "

  27. [27] "Hoffmann V., Baccarani M., Hasford J. et al. Populační registr eutos: incidence a klinické charakteristiky 2904 pacientů s 2904 CML ve 20 evropských zemích. Leukémie. 2015; 29: 1336-43. "

  28. [28] "Abdulkadyrov km Turkina A.G., Khorosko N.D. Doporučení pro diagnostiku a terapii chronické myelolekózy. 2013; Saint Petersburg - Moskva. z. 80. "

  29. [29] Abdulkadyrov K.M., Abdullaev Ao, Avdeeva L.v., Afanasyev B.v., vinogradova e.yu., vinogradova o.yu., "Federální klinická doporučení na diagnostiku a terapii chronické myelolekózy" \ t Hematologický bulletin , Sv. 9, ne. 3, pp. 4-41, 2013.

  30. [30] "Sokal J., Cox E., Baccarani M., Tura S., Gomez G., Robertson J., et al. Prognostická diskriminace v "dobrých rizikových" chronické granulocytické leukémie. Krev. 1984; 63 (4): 789-99. "

  31. [31] "Hasford J., Baccarani M., Hoffmann V., Guilhot J., Saussele S., Rosti G., et al. Předpovídání úplné cytogenetické odezvy a následné přežití bez progrese u 2060 pacientů s CML na léčbě imatinib: skóre eutos. Krev. 2011; 118 (3): 686-9. "

  32. [32] J. Hasford, M. Pfirrmann, R. Hehlmann, NC Allan, M. Baccarani, JC Kluin-Nelemans, G. Alimena, JL Stegmann a H. ANSARI, "Nové prognostické skóre pro přežití pacientů s chronickým Myeloidní leukémie léčená interferonem Alfa. Výbor pro psaní Collaborative CML prognostické faktory Projektová skupina " J NATL Cancer Inst , Sv. 90, ne. 11, pp. 850-858, 1998.

  33. [33] M. Pfirrmann, M. Baccarani, S. Saussele, J. Guilhot, F. Cervantes, G. Osenkoppele, V. S. Hoffmann, F. Castagnetti, J. Hasford, R. Hehlmann, a B. Simonsson, Prognóza dlouhodobého přežití s ​​ohledem na smrt specifickou pro onemocnění u pacientů s chronickou myeloidní leukémií Ne. Listopad 2015. NaturePublishingGroup, 2015.

  34. [34] Aksenova e.v. Krutov A.a., Soldatova I.n., Chelysheva E.Yu., Turkina A.G., Khorosko N.D., "Molekulární monitorování u pacientů s chronickou myelolomikózou: korelace s cytogenetickou odezvou, prognostickou hodnotou, odpověď na odpověď na terapii". Klinická onkohematologie , Sv. 3, ne. 2, pp. 151-159, 2010.

  35. [35] "Zarutsky A.yu. Vinogradova o.yu., Loria S.S. a kol. Faktory prognózy pro imatinib terapie mesylát u pacientů v chronické fázi pH-pozitivní chronické myelolecózy: data multicentrické nerangeristické studie v Rusku. Terapeutický oblouk. "

  36. [36] "Branford S., Lawrence R., Grigg A., Seymour J.F., Schwarer A., ​​Arthur C., et al. Dlouhodobé sledování pacientů s CML v chronické fázi ošetřené první linií Imatinib naznačuje, že dříve vede dřívější úspěch hlavní molekulární odezvy na větší sv. "

  37. [37] "Turkina A.G. Nováček a kol., Praktická doporučení pro léčbu pacientů s chronickou myelolomikózou. M. Tver: Triad, 2005; str.43. "

  38. [38] Tablety G.I.M., Informace o předpisu Imatinib. 2007: Východní Hannover, New Jersey, Novartis Pharmaceuticals Corporation, revidovaný listopad. "

  39. [39] "Griffin J.D., Weisberg e.l. Simultánní podávání AMN107 a imatinib při léčbě imatinib-citlivé a imatinib-rezistentní chronické myeloidní leukémie. Ash abstrakce. 2005; 106 (11): 694. "

  40. [40] "Jabbour E., Cortes J., Giles F., O'Brien S., Kantarijan H. Ohodnocení drog: Nilotinib - román BCR-ABL Tyrosinib - nový inhibitor bcr-abl tyrosin kinázy pro léčbu chronického Myelocytární leukémie a dále. Idrugy. 2007; 10 (7): 468-79. "

  41. [41] "TASIGRA® (NILOTINIB) Shrnutí vlastností výrobků. Basilej S.N.P.A. 2011. "

  42. [42] "Giles F.J., Rosti G., Beris P., Clark R.e., Le Coutre P., Mahon F.-x., et al. Nilotinib je lepší než imatinib jako první terapie chronické myeloidní leukémie: energetická studie. Expertní revize hematologie. 2010; 3 (6); 665-73. "

  43. [43] "Tokarski J.S., Newitt J.A., Chang C.y.j., Cheng J.D., Wittekind M., Kiefer S.E., et al. Struktura dasatinibu (BMS-354825) vázaná na aktivaci ABL kinázy domény objasňuje svou inhibiční aktivitu proti imatinib-rezistentním ABL mutanty. Výzkum rakoviny. "

  44. [44] "Porkka K., Koskenvesa P., Lund? N T., Rimpil? Inen J., Mustjoki S., Smykla R., et al. Dasatinib překračuje bariéru v krvi a je účinnou terapií pro centrální nervový systém Philadelphia Chromosome-pozitivní leukémie. Krev. 2008; 112 (4): 1005-12. "

  45. [45] "Hochhaus A, et al, dlouhodobé přínosy a rizika frontline nilotinib vs imatinib pro chronické myeloidní leukémie v chronické fázi: 5letá aktualizace randomizovaných enestnd trialleukemia 2016.30 (5): 1044-54;"

  46. [46] "Powell B.l., Khoury H.J., Lipton J.H., Rizzieri D.A., Williams D., Turner a.r. Nilotinib Reakce a tolerance potvrzené v severoamerických pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML) od EACT (rozšíření přístupu Nilotinib v klinických studiích). Popel ab.

  47. [47] "Hochhaus A., Kantarjian H.M., Baccarani M., Lipton J.H., Apperley J.F., Druker B.j., et al. Dasatinib indukuje pozoruhodné hematologické a cytogenetické reakce v chronické fázi chronické myeloidní leukémie po selhání imatinib terapie. Krev. 2007; 109 (6): 2. ""

  48. [48] ​​Guilhot F., Apperley J., Kim D.-w., Bullorsky E.O., Baccarani M., Roboz G.J., et al. Dasatinib indukuje významné hematologické a cytogenetické reakce u pacientů s imatinib-rezistentní nebo--Intolerantní chronické myeloidní leukémie v zrychlené fázi. Bloo. "

  49. [49] "Cortes J., Rousselot P., Kim D.-w., Ritchie E., Hamerschlak N., Coure S., et al. Dasatinib indukuje kompletní hematologické a cytogenetické reakce u pacientů s imatinib-rezistentní nebo---olerant chronické myeloidní leukémie v prosvavosti krize. Krev. 2007; deset."

  50. [50] "Brummendorf T.H. Et.Al. Bosutinib (BOS) jako třetí linie terapie chronické fáze (CP) chronické myeloidní leukémie (CML) po selhání s imatinibem (IM) a Dasatinib (DAS) nebo Nilotinib (NIL). J Clin OnCol. 2011; 29 (Suppl): Abstr 6535. "

  51. [51] "Gambacorti-Passerini a kol. Bosutinib účinnost a bezpečnost v chronické fázi chronické myeloidní leukémie po imatinib rezistenci nebo intoleranci: minimálně 24měsíční sledování. Americký časopis hematologie. 2014: 89 (7): 732-742. "

  52. [52] "Elektronický zdroj. Režim přístupu: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/203341lbl.pdf. "

  53. [53] "Stegmann J.L., Baccarani M., Breccia M., et al. Evropská doporučení leukémiže pro řízení a vyhýbání se nepříznivým událostem léčby v chronické myeloidní leukémie Leukémie 2016 Dub 28. dubna: 10.1038 / Leu.2016.104. [EPUB před tiskem]. "

  54. [54] "TEFFERI A., LETENDRE L. Nilotinib Léčba-spojená s periferními onemocněním a náhlé smrti: Ještě další důvod, proč se držet imatinibu jako terapie front-line pro chronickou myelogenní leukémii. Americký časopis hematologie. 2011; 86 (7): 610-1. "

  55. [55] "Krauth M.-t., Herndlhofer S., Schmook M.-t., Mitterbauer-Hohendanner G., SCHL Při 100 mg nebo 50 mg denně. Hematologica. 2011; 96 (1): 163. "

  56. [56] "Quint? S-Cardama A., Kantarjian H., O'Brien S., Borthakur G., Bruzzi J., Munden R.ET AL. Pleurální výpotek u pacientů s chronickou myelogenní leukémiou léčenou dasatinibem po selhání imatinibu. Journal of Clinical onkologie. 2007; 25 (25): 3908-14. "

  57. [57] "QUINT? S-CARDAMA A., HAN X., KANTARJIAN H., CORTES J. Tyrosin Kináza inhibitor indukovaný dysfunkce dysfunkce pacientů s chronickou myeloidní leukémií. Krev. 2009; 114 (2): 261-3. "

  58. [58] Drogový adresář. Vidal. Popis léku Bosulif (bosulif). Režim přístupu: www.vidal.ru/drugs/bosulif__43441. "

  59. [59] "Serviční S., Coorossi S., GNANI A., Rosti G., Castagnetti F., Poerio A., et al. Příspěvek mutací domény ABL kinázy na imatinib rezistenci v různých podmnožinách philadelphia-pozitivních pacientů: pracovní skupinou Gimema na chronickém myeloidním leuku. "

  60. [60] "Servovi S., GNANI A., Colarossi S., Castagnetti F., Abruzzeze E., Paolini S., et al. Philadelphia-pozitivní pacienti, kteří již přístavu imatinib-rezistentní bcr-abl kinázy doménové mutace mají vyšší pravděpodobnost vzniku dalších mutací asociace. "

  61. [61] S. Servingini, A. Hochhaus, Fe Nicolini, F. Gruber, T. Lange, G. Saglio, F. Pane, MC MU, T. Ernst, G. Rosti, K. Porkka, M. Baccarani, NCP Cross, a G. Martinelli, "Recenze ČLÁLENÍ BCR-ABL KINASE MUTATATIONAL ANALÝZA U pacientů s chronickým muyeloidním leukémií léčených inhibitory tyrosin kinázy: Doporučení z odborné komentáře jménem evropského leukémianálu" \ t Krev. , Sv. 118, ne. 5, pp. 1208-1215, 2011.

  62. [62] O'Hare T., Walters D.K., Stoffregen E.P., JIA T., Manley P.W., Mestan J., et al. In vitro aktivita inhibitorů BCR-ABL AMN107 a BMS-354825 proti klinicky reelvantem imatinib-rezistentními mutanty ABL kinázy. Výzkum rakoviny. 2005; 65 (11): 4500-5. "

  63. [63] R. R. Sara Redaelli, Rocco Piazza, M. M. Vera Magistoni, Pietro Perini a C. Gambacorti-passerini, "Aktivita bosutinibu, Dasatinib a Nilotinib proti 18 imatinib-rezistentní mutanty BCR / ABL," Klin. Onkol. , Sv. 27, ne. 3, pp. 468-469, 2008.
  64. [64] "Elektronický zdroj. Režim přístupu: http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressanNouncents/ucm332252.htm. "

  65. [65] O'Hare T., Shakespeare W.c., Zhu X., Eide C.A., Rivera V.M., Wang F., et al. AP24534, inhibitor PAN-BCR-ABL pro chronickou myeloidní leukémii, inhibuje mutantu T315i a překonává odolnost proti mutaci. Buněčná buňka. 2009; 16 (5): 401-12. "

  66. [66] "Hochhaus A S.N., Cortes JE, Dasatinib versus imatinib (IM) v nově diagnostikované chronické myeloidní leukémie v chronické fázi (CML-CP): DASIZIKA 3-rok sledování. Program a abstrakce výročního setkání americké společnosti klinické onkologie. 2012. "

  67. [67] "Kantarjian HM, KIM D.-W., Issaragagrisil S., Clark Re, Reiffers J. Enestnd 4-rok (Y) Update: Pokračující nadřazenost Nilotinib vs Imatinib u pacientů (PTS) s nově diagnostikovaným chromozomem Philadelphia- Pozitivní (pH +) chronická myeloidní leukémie v chroni. "

  68. [68] "Wei G., Rafiyath S., Liu D. První linie pro chronickou myeloidní leukémii: Dasatinib, Nilotinib nebo Imatinib. Journal of hematologie a onkologie. 2010; 3 (1): 47. "

  69. [69] "Chelyrava e.yu. Turkina A.G., Missurin A.v., Zakharova A.v. Včasná detekce cytogenetické recidivy s dynamickou studií hladiny transkriptu BCR-ABL u pacientů s chronickou myelolomikózou. Hematologie a transfusiologie. 2007; 52 (2): 50-1. "

  70. [70] Hughes T., Deininger M., Hochhaus A., Branford S., Radich J., Kaeda J., et al. Monitorování pacientů s CML reagujícími na léčbu inhibitory tyrosin kinázy: Review a doporučení pro harmonizaci současné metodiky pro detekci přepisu BCR-ABL. "

  71. [71] "Pavlovsky C., Giere I., Lombardi V., Negri P., Moiraghi B., Garcia J., et al. Monitorování minimálního zbytkového onemocnění kvantitativní PCR u pacientů s chronickým myeloidním leukémií v kompletní cytogenetické remisi. Ash abstrakce. 2008; 112 (11): 4272. "

  72. [72] "Stiskněte R.D., Love Z., Tonnes A.a., Yang R., Tran T., Mongoue-Tchtokote S., et al. Úrovně mRNA BCR-ABL AT A po době úplné cytogenetické odezvy (CCR) předpovídají dobu trvání CCR v imatinib mesylátu léčených pacientů s CML. Krev. 2006; deset."

  73. [73] "De Padua Silva L., Cortes J., Jabbour E., GiRalt S., Kebriaei P., O'Brien S., et al. Nová léčba inhibitorem tyrosin kinázy před alogenní transplantací kmenových buněk u pacientů s chronickou myeloidní leukémií. Ash abstrakce. 2008; 112 (11): 2154. "

  74. [74] "Elektronický zdroj. Společná kritéria terminologie pro nežádoucí účinky v4.0 (CTCAE). Datum zveřejnění: 28. května 2009, NIH Publikace č. 09-5410. Režim přístupu: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae/ctcae_4.03_2010-06-14_quickReference_5x7.pdf. "

  75. [75] "Gusarova G.A., Turkina A.G., VorontSova A.v. a kol. Vzdálené výsledky terapie Dazatinib a analýza zvláštního toku pleurálního výpotku ve sděleních v pozdní chronické fázi chronické myelolekózy po selhání léčby imatinabu. Sibiřský bulletin. "

  76. [76] "Larson R., Le Coutre P., Reiffers J., et al. Srovnání nilotinibu a 1674 imatinib u pacientů (PTS) s nově diagnostikovanou chronickou myeloidovou leukémií v chronické fázi (CML-CP) enestnd za jeden rok. J Clin OnCol. 2010; 28 (15s): Abstr 6501. "

  77. [77] "Rea D., Mirault T., Cluzeau T., et al. Časný nástup hypercholesterolemie indied inhibitorem druhého generace inhibitorem kinázy tyrosinů nilotinib u pacientů s chronickou fázovou chronickou myloidovou leukémií. Hematologica. 2014; 99 (7): 1197-1203. "

  78. [78] "Aichberger K.J., Herndlhofer S., Schernthaner G.H., et al. Progresivní periferní arteriální okluzivní onemocnění a další vaskulární události během nilotinib terapie v CML. Am j hematol. 2011; 86 (7): 533-9. "

  79. [79] "Hiwase D.K., Yeung D.t., Carne L. Hypercholesterolemie v imatinib netolerantní / rezistentní pacienti CML-CP léčených Nilotinib: retrospektivní analýza. Krev. 2013; 122: 1503. "

  80. [80] "Diagnóza a korekce porušování lipidového metabolismu s cílem prevence a léčit aterosklerózu, ruská doporučení. V Revize. Moskva. Rok 2012. "

  81. [81] "pye S.M., Cortes J., Ault P., Hatfield A., Kantarjian H., pilot R., et al. Účinky imatinibu na výsledek těhotenství. Krev. 2008; 111 (12): 5505-8. "

  82. [82] "Mattei D., FeoLa M., Orzan F., Mordini N., RAPZZI D., Gallamini A. reverzibilní dasatinib-indukovanou plicní arteriální hypertenze a pravý selhání pravé komory v životě Allocrafted CML pacienta. Kostní dřeň. 2009; 43 (12): 967-8. "

  83. [83] "Dumitrescu D., Seck C., Deset Freyhaus H., Gerhardt F., Erdmann E., Rosenkranz S. Plně reverzibilní plicní arteriální hypertenze spojená s léčbou dasatinib pro chronickou myeloidní leukémii. EUR Respir J. 2011; 38 (1): 218-20. "

  84. [84] "Montani D., Bergot E., Gunther S., Savale L., Bergeron A., Bourdin A., et al. Pulmonary arteriální hypertenze u pacientů léčených Dasatinibem. Oběh. 2012; 125 (17): 2128-37. "

  85. [85] "Shah N.P., Wallis N., Farber H.W. Klinický znak plicní arteriální hypertenze u pacientů užívajících Dasatinib. Am j hematol. 2015; 90 (11): 1060-4. "

  86. [86] "Bergeron A., Bergot E., Vilela G., Ades L., Devergie A., Esperou H., et al. Hypersenzitivita pneumonitida související s imatinibem mesylátem. J Clin OnCol. 2002; 20 (20): 4271-2. "

  87. [87] "ma c.x., hobday t.j., Jett J.r. Imatinib mesylát-indukovanou interherstiální pneumonitidu. Mayo Clin Proc. 2003; 78 (12): 1578-9. "

  88. [88] "Rajda J., Phatak P.D. Reverzibilní protistranná pneumonitida indukovaná léčiva po imatinib mesylátové terapii.1 am j hematol. 2005; 79 (1): 80-1. "

  89. [89] "GO S.W., KIM B.K., Lee S.H., Kim T.J., HUH J.Y., Lee J.M., et al. Úspěšná Rechalenge s imatinib u pacienta s chronickou myeloidní leukémií, kteří předcházejí zástupné imatinib mesylát indukované pneumonitidy. Tuberkulóza a respirační onemocnění. 2013. "

  90. [90] "Tamura M., Saraya T., Fujiwara M., Hiraoka S., Yokoyama T., Yano K., et al. Vysoké rozlišení výpočtových tomografických zjištění pro pacienty s plicní toxicitou indukovanou léčivem, se speciální referenčními tokersenzitivity pneumonitidy podobné vzory v gemcitabinu-.

  91. [91] "Lazareva O.v. , Kostina I.E. , Turkina A.G. Pneumonitida indukovaná léčiva: Vzácná komplikace imatinib terapie mesilát u pacientů s chronickou myelolomikózou. ClinicalKohematologie. 2010; 1 (3): 47-52. "

  92. [92] "Radaellif., Venerc., Ripamontif., Etal. Spojovací hemoragické události 2087 spojené s imatinibem mesylátem. Int j hematol. 2007; 86 (5): 390-3. "

  93. [93] "Svatý P., Andreoli A., Mir O., Anselem O., Delezoide A.-l., Sauvageon H., et al. Dramatický výsledek fetálu po transplantálním přenosu dasatinibu. Protirakovinné drogy. 2012; 23 (7): 754-7. "

  94. [94] "Cortes J.e., Abruzzese E., Chelysheva E. Dopad dasatinibu na těhotenství výsledky. Amjhematol. 2015; 90 (12): 1111-5. "

  95. [95] "Drykyk G.t., Davydov M.I., Savchenko v.G. Reprodukční zdraví žen s onkohematologickými chorobami. Moskva, 2012 "

  96. [96] "Russell M.A., Carpenter M.W., Akhtar M.S., Lagattuta T.F., Egorin M.J. Imatinib mesylátové a metabolitové koncentrace v mateřské krvi, pupečník krve, placenta a mateřské mléko. J perinatol. 2000. 27 (4): 241-3. "

  97. [97] "Breccia M., Cannella L., Montefusco E., Frustacia A., Pacilli M., Alimena G. Samci pacientů s chronickou myeloidní leukémií léčených imatinibem zapojeným do zdravých těhotenství: Zpráva o pěti případech. Leukémie výzkum. 2008; 32 (3): 519-20. "

  98. [98] G. Marzocchi, F. Castagnetti, S. Luattti, C. Baldazzi, M. Stacchini, G. Gugliotta, M. Amabile, G. Specchia, M. Sessarego, U. Giussani, L. Valori, G. Discoli , A. Montaldi, A. Santoro, L. Bonaldi, G. Giudici, Am Cianciulli, F. Giacobbi, F. Palandri, F. panel, G. Saglio, G. Martinelli, M. Baccarani, G. Rosti, a n . TESTONI, "VARIANT PHILADELPHIA Translockace: molekulární cytogenetická charakteristika a prognostický vliv na frontline imatinib terapii, pracovní skupina Gimema na analýze CML" Krev. , Sv. 117, ne. 25, pp. 6793-6800, 2011.

  99. [99] S. Luatti, F. Castagnetti, G. Marzocchi, C. Baldazzi, G. Gugliotta, I.iacobucci, G. Specchia, L. Zanatta, G. Rege-Cambrin, M. Mancini, E. Abruzzese, a . Zaccaria, MG Grimoldi, A. Gozzetti, G. Ameli, Ma Capucci, G. Palka, P. Bernasconi, F. Palandri, F. Pane, G. Saglio, G. Martinelli, G. Rosti, M. Baccarani, a N. Testoni, "Další chromozomální abnormality v philadelphii-pozitivní klon: nepříznivý prognostický vliv na frontline Imatinib terapie: Pracovní strana Gimema na analýze CML" Krev. , Sv. 120, ne. 4, pp. 761-767, 2012.

  100. [100] F. Castagnetti, N. Testoni, S. Luatti, G. Marzocchi, M. Mancini, S. Kerim, E. Giugliano, F. Albano, A. Cuneo, E. Abruzzese, B. Martino, F. Palandri , M. Amabile, I. IACOBUCCI, G. ALIMENA, F. Pane, G. Martinelli, G. Saglio, M. Baccarani, a G. Rosti, "Delece derivátového chromozomu 9 neovlivňují odpověď a výsledek Chronická myeloidní leukémie v časné chronické fázi ošetřené imatinibem Mesylátem: Analýza pracovních stran Gimema CML, " Klin. Onkol. , Sv. 28, ne. 16, pp. 2748-2754, 2010.
  101. [101] F. Mitelman, P. G. Nilson, a L. Brandt, "Náhodná karyotypová evoluce v chronické myeloidní leukémie" Int j rakovina. , Sv. 18, ne. 1, pp. 24-30, 1976.

  102. [102] F. Mitelman, "Cytogenetický scénář chronické myeloidní leukémie." Lymfom. , Sv. 11 Suppl 1, PP. 11-5, 1993.
  103. [103] F. Guilhot, "cytogenetika v CML: důležitější, než si myslíte," Krev. , Sv. 127, ne. 22, pp. 2661-2662, červen. 2016.

  104. [104] A. Fabarius, A. Leitner, A. Hochhaus, MC MU, B. Hanfstein, C. Haferlach, B. Schlegelberger, M. Jotterend, A. Reiter, S. Jung-Munkwitz, U. Proetel, J. Schwaab, W. Hofmann, H. Einsele, ad Ho, C. Falge, K. Spiekermann, GM Baerlocher, M. Lauseker, M. Pfirrmann, a J. Hasford, dopad dalších cytogenetických aberací při diagnostice na prognóze CML: Dlouhá -Term pozorování 1151 pacientů z randomizované studie CML IV, "obj. 118, ne. 26, pp. 6760-6769, 2011.

  105. [105] W. Wang, JE Cortes, G. Tang, JD KUUURS, S. Wang, CE Bueso-Ramos, Ja Digiuseppe, Z. Chen, HM Kantarjian, LJ Medeiros a S. HU, "Riziková stratifikace chromozomálních abnormalit U chronických mylogenních leukémie v éře inhibitorové inhibitory tyrosin kinázy. " Krev. , Sv. 127, ne. 22, pp. Krev-2016-01-690230, 2016.

  106. [106] A. K. M. Martynkevich I. S., Martynenko L. S., Ivanova M. P., Ogorodniková Yu. S., Dzihgo L. A., Moskalenko M. V., Usacheva E. I. I., Udaleva V. Yu., Machelaytena ER, Mazikova Yu. Yu, Bogdanova Yu. S., Goncharova OD, Krivautskaya Mn, Pospelova ti, Lyamkina as, "další chromozomální aberace u pacientů s chronickou myelolomikózou" Hematologie a transfusiologie , Sv. 52, ne. 2, pp. 28-35, 2007.

  107. [107] O. Yu. Yu. Vinogradova, E. A. Aseeva, A. V. Vorontsova, A. G. Turkina, A. L. Nikerova, O. V. Lazareva, E. Yu. Chelyrava, G. A. Gusarova, Ti Kolosheynova, L. Yu. Kolosova, SR Goryacheva, MV Vakhrusheva, SM Kulikov , IA Tishchenko, Lv Dyachenko, AI Udovichenko, g. A. Alimova, E. V. Klein, L. A. Grebenyuk, M. L. Konovov, S. Yu. SMIRNOVA, N. D. KHOROSKO, a E. V. Domrachev, "vliv různých chromozomálních anomálií v ph-pozitivní kosti buňky dřeně pro chronickou myelolekózu s léčbou inhibitory tyrosinináz, "\ t Onkohematologie , Sv. 4, pp. 24-34, 2012.

  108. [108] M. Baccarani, MW Deininger, G. Rosti, A. Hochhaus, S. Servantini, JF Apperley, F. Cervantes, Re Clark, JE Cortes, H. Hjorth-Hansen, TP Hughes, HM Kantarjian, D.- W. Kim, R. Larson, J. H. Lipton, G. Martinelli, J. Mayer, C. M. Martin, J.-l. Stegmann, J. M. Goldman, F. Guilhot, H. Hjorth-Hansen, T. P. Hughes, H. M. Kantarjian, D.-W. Kim, R. Larson, J. H. Lipton, F.-X. Mahon, G. Martinelli, J. Mayer, MC M? Lller, D. Niederwieser, F. Pane, JP Radich, P. Rousselot, G. Saglio, S. Sau? Ele, C. Schiffer, R. Silver, B. Simonsson, J.-l. Steegmann, J. M. Goldman, a R. Hehlmann, "Recenze článek Evropská leukémianetová doporučení pro řízení chronické myeloidní leukémie: 2013," Krev. , Sv. 122, ne. 6, pp. 872-884, 2013.

  109. [109] MWn Deininger, J. Cortes, R. Paquette, B. Park, A. Hochhaus, M. Baccarani, R. Stone, T. Fischer, H. Kantarjian, D. Niederwieser, C. Gambacorti-passerini, C. Takže, I. Gathmann, JM Goldman, D. Smith, Bj Druker a F. Guilhot, "Prognóza pro pacienty s chronickou myeloidní leukémií, kteří mají klonální cytogenetické abnormality v philadelphii chromozomozorných buněk" " Rakovina. , Sv. 110, ne. 7, pp. 1509-1519, 2007.

  110. [110] S.-E. Lee, S. Y. Choi, J.-H. Bang, S.-H. Kim, E.-J. Jang, J.-y. Byeun, J. E. Park, H.-R. Jeon, Y. J. Oh, M. Kim a D.-W. KIM, "Dlouhodobé klinické důsledky klonálních chromozomálních abnormalit v nově diagnostikované chronické fázi chronické myeloidní leukémie pacientů léčených imatinibem mesylátem." Rakovinný genet. , Sv. 205, ne. 11, pp. 563-71, 2012.

  111. [111] Cortes J, Saglio G., Kantarjian H., Baccarani M., et al. Závěrečná 5-letá studie Výsledky dasision: Dasatinib versus studie Imatinib v léčbě-Na Journal of Clinical onkologie, 34:20, 2016, 2333-2341.107. Kantarjian, Giles F., Bhalla K., et al. Nilotinib je účinný u pacientů s chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi po imatinib rezistenci nebo intoleranci: 24měsíční následné výsledky. Blood 2011 117: 1141-1145.

  112. [112] Kantarjian H, Talpaz M, O "Brien S et al. Událost dávky imatinibmesylátu může překonat odolnost vůči standardní dávkové terapii u pacientů s chronickou myelogenní leukémií. Krev. 101 (2), 473-475 (2003).

  113. [113] Zonder JA, Pemberton P, Brandt H, Mohamed An, Schiffer CA. Účinek zvýšení dávky imatinibmesylátu u pacientů s chronickou nebo zrychlenou fázovou chronickou myelogenní leukémií s nedostatečnou hematologickou nebo cytogenetickou reakcí na počáteční léčbu. Rakovina res. 9 (6), 2092-2097 (2003).
  114. [114] Marin D, Goldman JM, Olavarria E, Apperley JF. Přechodný prospěch pouze od zvýšení dávky imatinib u pacientů s CML, kteří nedosahují úplných cytogenetických remisí na běžných dávkách. Krev. 102 (7), 2702-2703 (2003).

  115. [115] Kantarjian H, Pasquini R, L Leukémie rezistentní timatinib v dávce 400 až 600 miligramů denně: dvouleté sledování randomizované studie fáze 2 (start-r) // Rakovina. 2009 září 15; 115 (18): 4136-47).

  116. [116] Hughes TP, Hochhaus a, Kantarjian HM, Cervantes F, Guilhot F, Niederwieser D, Le Coutre PD, Rosti G, Osenkoppele G, Lobo C0, Shibayama H, Fan X, Menssen HD, Kemp C, Larson Ra, Saglio G. Bezpečnost a účinnost spínání na nilotinibu 400 mg dvakrát denně u pacientů s chronickou fází s suboptimální odezvou nebo poruchou na čelní linii imatinib nebo nilotinibu 300 mg dvakrát denně./haematologica. 2014 Jul; 99 (7): 1204-11

Dodatek A1. Složení pracovní skupiny

Afanasyev B.v., Ctěný lékař Ruska, d.n., prof., Ředitele dětské onkologie, hematologie a transplantologie. R.m. Gorbacheva GBOU VPO. Neexistuje žádný střet zájmů.

Abdulkadyrov K.M., Ctěný lékař Ruské federace, prof., Ph.D., vedoucí klinického oddělení chemoterapie Gemoblaskrožiny, krevní deprese a transplantace kostní mody "Ruský výzkumný ústav hematologie a transfusiologie federální lékařské a biologické agentury". Neexistuje žádný střet zájmů.

Abdullayev A.o., Ph.D., umění. n. z. Laboratoř molekulární hematologie FGBU Hematologie výzkumného centra Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, člen MPN a MPNR-Euronet. Neexistuje žádný střet zájmů.

Vinogradova o.yu., d. M., prof. Oddělení hematologie, onkologie a radiační terapie gobos "Ruský výzkum lékařské univerzity". N.i. Pyrogovamz Rusko, hlava. Moskevské centrum hematologického centra GBUZ GKB je. S.P. Kotkin, Ch. n. Sot. FGBU "Federální vědecké a klinické centrum pro dětskou hematologii, onkologii a imunologii. D. Rogachev "Ministerstvo zdravotnictví Ruska, člen ruské profesionální společnosti Oncovematologists, národní hematologická společnost (NGO). On byl udělen diplom Ministerstva zdravotnictví Ruské federace "pro zásluhy v oblasti zdravotní péče". Neexistuje žádný střet zájmů.

Golenkova A.K., Ctěný lékař Ruské federace, D. N., Prof., Head. Klinika klinické hematologie a imunoterapie GBUZ MO Monica. MF Vladimirsky, hlavní hematolog Moskevského regionu, odborníkem na územní fond OMS Moskevského regionu, Roszdravnadzor v Moskvě a Moskevské oblasti, akademik Raen, člen Disertační rady hematologického vědeckého centra, člen Rada Monica. M.F. Vladimirsky, člen redakční rady časopisů "hematologie a transfusiologie", "ruský bioterapeutický časopis", "onkohematologie", člen odborné rady Ruské federace pro chronickou mielolomikózu, pozval člen Evropské rady odborníků na více mely. On byl udělen medaili objednávky "pro zásluhy vůči vlasti" Sirephen z 21 RASTASTU 2012. Neexistuje žádný střet zájmů.

Gusarova G.A., Ph.D., St.N. Vědecké a poradenské oddělení chemoterapie Mroperoliferativní onemocnění FGBU GRS Ministerstva zdravotnictví Ruska. Neexistuje žádný střet zájmů.

Zarutsky A.yu., D.M., prof. Oddělení terapie fakulty s kurzem endokrinologie, kardiologie a funkční diagnostiky s klinikou FGBou v "První Státu St. Petersburg státní lékařské univerzity Acad. IP Pavlova" Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace, ředitel Institutu hematologie Federálního ústavu State Unitary Enterprise "Szfmitz je VA Almazov" Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace, zástupce Ruska v Mezinárodním fondu chronické myelolekóze ( International Chronic Myeloid Leukémie nadace ). 2011. EuropeanLeukemianetMeriteward (čestný pohyb od Eln). Neexistuje žádný střet zájmů.

Kuzmina L.A., Ph.D., hlava. Vědecké a klinické oddělení vysoce viditelné chemoterapie a transplantace kostní dřeně FGBU Ministerstva zdravotnictví SSC Ruské federace, odborných ran, člen národní hematologické společnosti, získal odznak "dokonalosti zdraví". Neexistuje žádný střet zájmů.

Kutsev S.I., D.M., ředitel Fano Ruska, vedoucí Fano Ruska, vedoucí rusko-genetického vědeckého centra. Katedra molekulární a buněčné genetiky GBou v RNIMA Nam. IPIROGOV Ministerstva zdravotnictví Ruska, hlavní specialista na volné noze v lékařské genetice Ministerstva zdravotnictví Ruska, předseda představenstva lékařské genetické rady, členem Presidium správní rady ruské společnosti lékařské genetiky. Neexistuje žádný střet zájmů.

LOMAI, např. Ph.D., C. n. z. Neil OnComatology Institut hematologie FSBI "Szfmitz je V.A. Almozov". Čestný diplom Ministerstva zdravotnictví Ruské federace pro zásluhy v oblasti zdravotní péče po mnoho let svědomité práce od roku 2013. Konflikt zájmů: Novartis, BMS, Pfeiser - přednášky. Novartis, podpora grantů BMS.

Martynkevich je, DB, vedoucí laboratoře molekulární genetiky FSBI "Ruský výzkumný ústav hematologie a transfuzí federální lékařské a biologické agentury", člen Akademické rady FSBI "Ruský výzkumný ústav hematologie a transfusiologie Federální lékařská biologická agentura. " Neexistuje žádný střet zájmů.

Morozova e.v., Ph.D., docent profesora katedry hematologie, transfúze a transplantace PSPBGMU. Akademika I.P. Pavlova, Evropská leukémie Net (ELN). Neexistuje žádný střet zájmů.

OBUKHOVA TN, PH.D., Doktor-laboratorní genetický, vedoucí vědecké a klinické laboratoře Kariologie spolkového stavu jednotného podniku Ministerstva zdravotnictví Ministerstva zdravotnictví Ruska, Mendic hematologická společnost, Ruska Společnost Oncovematologists, Evropská společnost citogenetika získala čestný diplom Ministerstva zdravotnictví Ruské federace. Neexistuje žádný střet zájmů.

Pospelova T.I., d. M., Prof., Ctěný lékař Ruska, viceprektora pro vědeckou práci federálního státního rozpočtového vzdělávacího instituce vysokoškolského vzdělávání "Novosibirsk státní lékařské univerzity" Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace, hlavy. Katedra terapie, hematologie a transfúze FPK a PPV FSBEA v NGMU Ministerstva zdravotnictví Ruska, vedoucí centra města hematologie města Novosibirsk, hlavní hematolog Sibiřské federální struktury a Novosibirsk kraj, předseda Moo " Sdružení hematologové Asociace ". Neexistuje žádný střet zájmů.

Sudarikov AB, D.BN, hlava. Laboratoř molekulární onkologie FSBI Ministerstva zdravotnictví UGTS Ruska, odborníkem RFB, RNF, FSVK. Neexistuje žádný střet zájmů.

Turkina A.G., D. M., Prof., Head. Vědecké a poradenské oddělení chemoterapie myeloproliferačních onemocnění SSC GNS Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, předseda pracovní výzkumné skupiny na chronické Mielolické společnosti národní hematologické společnosti (nevládní organizace), vedoucí ruské skupiny a člena Europeanemianet \ t Odborná rada (ELN), Evropská hematologická společnost pro studium leukémií, člen Ruska v Rusku Mezinárodní výbor pro studium leukémie a souvisejících nemocí, IACRLRD Světové komise, člen Evropské výzkumné skupiny pro chronickou mielolekózu (EICML), \ t American Ash Hematology Association (americká společnost hematologie), sibiřská společnost hematologů. V roce 2012 udělil diplom Ministerstva zdravotnictví Ruské federace. Neexistuje žádný střet zájmů.

Tsace g.a., d. M. N., hlava. Laboratoř molekulární biologie, imunofenotypizace a patomorfologie GBUZ CO "Regionální dětská klinická nemocnice č. 1", Baterinburg, lékař klinické laboratorní diagnostiky GaZz s "Ústavem lékařských mobilních technologií", Bratisrugburg, členem národní společnosti pro dětské hematology a onkologové . Neexistuje žádný střet zájmů.

Fomins M.S. Scientific Sot. FGBU "Ruský výzkumný ústav hematologie a transfusiologie federální lékařské biologické agentury", člen EHA, Ash, Eln. Neexistuje žádný střet zájmů.

Chelyrava e.yu., Ph.D., St.N. Vědecké a poradenské oddělení chemoterapie Mroperoliferativní onemocnění FGBU GRS Ministerstva zdravotnictví Ruska. Člen národní hematologické společnosti, ELN. Konflikt zájmů: granty za účast ve vědeckých akcích, čtení přednášek - Novartis Pharma, "Bristol Myers Skwibb".

Shvavayev V.A., Ph.D., St.N. FSBI "Ruský výzkumný ústav hematologie a transfusiologie federální lékařské a biologické agentury", člen národní hematologické společnosti. Konflikt zájmů: granty za účast ve vědeckých akcích, přednáškách - "Novartis Pharma", "Bristol Myers Skwibb", "Pfeiser".

Shukhov o.a., Ph.D., vědci. Vědecké a poradenské oddělení chemoterapie myeloproliferativní nemoci FGBU Ministerstva zdravotnictví SSC Ruska, členem národní hematologické společnosti, člen EHA, ELN. Konflikt zájmů: granty za účast ve vědeckých akcích, čtení přednášek - Novartis Pharma, "Bristol Myers Skwibb".

Dodatek A2. Metodika rozvoje klinického doporučení

Cílové publikum klinických doporučení:

  1. Specialisté hematologové;

  2. Specialisté onkologové;

  3. Terapeuti specialistů;

  4. Specialisté porodnické gynekologové;

  5. Studenti lékařských univerzit.

Metodika pro sběr důkazů

Metody používané k shromažďování / výběru důkazů:

Vyhledávání publikací ve specializovaných periodických tiskovinách s dopadovým faktorem> 0,3;

Vyhledávání v elektronických databázích.

Databáze používané k shromažďování / výběru důkazů:

Důkazní základna pro doporučení jsou publikace zahrnuty do knihovny Kohrinovskaya, PubMed a Medline databáze. Hloubka hledání bylo 30 let.

Metody používané k analýze důkazů:

Metody používané pro kvalitu a sílu důkazů:

Tabulka P1. Ratingový systém pro posuzování úrovně spolehlivosti důkazů

Úrovně spolehlivosti důkazů

Popis

1 ++.

META-analýzy vysoce kvalitních, systematických recenzovaných randomizovaných řízených studií (RKK) nebo RCC s velmi nízkým rizikem systematických chyb

1+.

Kvalitativně provedené meta-analýzy, systematické recenze nebo RKK

jeden-

Meta testy, systematické recenze nebo RCKS s vysokým rizikem systematických chyb

2 ++.

Vysoce kvalitní systematické hodnocení výzkumu řízení nebo kohortové studie s nedostatkem nebo velmi nízkým rizikem míchání účinků nebo systematických chyb a vysoké pravděpodobnosti příčinných propojení

2+.

Dobře provedené výzkumné řízení nebo kohortové studie s průměrným rizikem míchání účinků nebo systematických chyb a průměrné pravděpodobnosti kauzálního vztahu

2-

Výzkumné řízení nebo kohortové studie s vysokým rizikem míchání účinků nebo systematických chyb a průměrné pravděpodobnosti příčinných propojení

3

Ne analytický výzkum (popisy případů, série případů)

4

Stanovisko Experti

Popis metodiky pro analýzu důkazů a vývoje doporučení

Při výběru publikací, jako potenciální zdroje důkazů byla studována metodika použitá v každé studii, aby byla zajištěna jeho dodržování zásad medicíny založené na důkazech. Výsledkem studie ovlivnil úroveň důkazů přidělených k publikaci, která zase ovlivňuje sílu doporučení vyplývajících z ní.

Metodické studie zaměřené na konstrukční rysy studie, které měly významný dopad na kvalitu výsledků a závěrů.

Za účelem odstranění vlivu subjektivních faktorů byla každá studie odhadována samostatně nejméně dva nezávislí členové autora týmu. Rozdíly v hodnocení byly projednány na zasedáních pracovní skupiny autorovy skupiny doporučení.

Na základě analýzy důkazů byly rozvíjeny části klinických pokynů důsledně vyvinuté v souladu s ratingovým schématem doporučení (tabulka P2).

Metody používané k formulování doporučení:

Tabulka P2. - Hodnocení schématu pro posuzování přesvědčivých doporučení

Úrovně přesvědčivých doporučení

Popis

A

Doporučení jsou založena:

Alespoň na jedné analýze META, systematický přehled nebo RCK, odhaduje se jako 1 ++, přímo použitelná na cílovou populaci a demonstrovat udržitelnost výsledků

nebo skupina důkazů, která zahrnuje výsledky výzkumu odhadované jako 1+, přímo použitelné na cílovou populaci a prokázaly celkovou udržitelnost výsledků

B

Doporučení jsou založena:

O důkazních skupinách, včetně výsledků studií, hodnocená jako 2 ++, přímo použitelná na cílovou populaci a prokazující celkovou udržitelnost výsledků

nebo extrapolované důkazy ze studií hodnoceno jako 1 ++ nebo 1+

C

Doporučení jsou založena:

Ve skupině důkazů, včetně výsledků výzkumu, odhadovaná jako 2+, přímo použitelná na cílovou populaci a prokázání celkové udržitelnosti výsledků

nebo extrapolované důkazy ze studií hodnotilo jako 2 ++

D

Doporučení jsou založena na důkazu úrovně 3 nebo 4

nebo extrapolované důkazy z studií hodnotilo jako 2+

Ukazatele benigní klinické praxe (GoodPracticePoints - GPPS):

Benigní praxe doporučení je založena na kvalifikaci a klinické zkušenosti autorského týmu.

Doporučení metodiky validace

Metody ověřování doporučení:

Dodatek A3. Související dokumenty

Typy, formuláře, podmínky pro poskytování lékařské péče na CML jsou stanoveny v souladu s postupem pro poskytování lékařské péče, rozkaz Ministerstva zdravotnictví Ruské federace č. 930 N. od 29.12.2014. "Při schvalování postupu pro pořádání poskytování high-tech lékařské péče s využitím specializovaného informačního systému", jakož i s přihlédnutím k normám vyvinutým odborníky na diagnózu a terapii HML.

Dodatek B. Uživatelské algoritmy

 

Dodatek B. Informace pro pacienty

Deep-devakable ...........!

Určili jste chorobu chronickou myelolomikózu (HML). Ve vývoji tohoto onemocnění dochází k klonem leukémií buněk, který přemístí buňky normální tvorby krve v kostní dřeni. Leukémian buňky obsahují značku této nemoci - Philadelphia chromozom (pH +) a / nebo transkriptbcr-abl. Tyto markery jsou detekovány pod cytogenetickou studií kostní dřeně nebo molekulární genetické studie periferní krve. CML je často detekován s náhodným krevním testem a klinické symptomy onemocnění v době jeho diagnostiky mohou být nepřítomné. V nepřítomnosti specifického ošetření se však stalo postupným postupem onemocnění.

Pro léčbu pacientů s HML se používá moderní cílová terapie - přípravky inhibitorů tyrosin kinázy (ITC), což umožňuje dosáhnout významného snížení počtu leukemických buněk a určuje příznivou dlouhodobou prognózu onemocnění. V současné době jsou inhibitory tyrosinkinázy 1 a 2 generace k dispozici v Ruské federaci. Volba léku pro léčbu léčby léčby se provádí s přihlédnutím k fázi onemocnění, souběžné patologie a vedlejší účinky každé ITC, v souladu s moderními doporučeními na HML terapii. Ve většině případů je HML detekován v chronické fázi (HF) a léčba se provádí ambulantní. Nicméně, v přítomnosti svědectví, hospitalizace může být provedena.

Hlavním principem HML terapie je indukce reakce na léčbu a potlačování klonu buněk leukemických pH +, aby se snížilo riziko progrese onemocnění. Výsledky pouze obecného krevního testu po dosažení plné hematologické remise nejsou dostatečně informativní, aby posoudily reakci na terapii. Hlavní metody odhadu objemu leukemického klonu a parametrů charakterizující účinnost terapie s HML jsou cytogenetické a molekulární genetické výzkumné metody

Klíčem k účinnějším lékům v selhání první linie terapie se nezdaří a včas vyřešit otázku realizace alogenní transplantace buněk kostní dřeně vyrobené krve. Aby bylo možné určit indikace pro pokračování léčby nebo měnit terapii, odezva na léčbu HML se stanoví jako optimální, porucha nebo varování. V každém pozorovacím období existují kritéria pro tyto definice.

Optimální odpověď Pro léčbu HML zvažte: Snížení úrovně přepisu Bcr-abl. ? 10% po 3 měsících, <1% po 6 měsících? 0,1% po 12 měsících léčby, jakož i částečnou cytogenetickou odezvu (pH +? 35%) po 3 měsících terapie a plnou cytogenetickou odezvu (FOS) až 6 měsíců léčby. Optimální odezva s dobrou tolerancí léčby, označuje příznivou prognózu a dlouhodobé přežití bez progrese. S optimální odezvou a dlouhým přežitím bez progrese bude terapie pokračovat ve stejném režimu.

Selhání terapie Předpokládá zvýšené riziko progrese onemocnění a je základem pro diskusi o problematice proveditelnosti změny terapie. Pokud se terapie selže, je nezbytná především k posouzení závazku pacienta k léčbě, to znamená, že je pravidelnost příjmu léčiva. Kritéria pro selhání léčby jsou: BCR-ABL úroveň> 10%, pH +> 95% a nedostatek hematologické odezvy po 3 měsících; Bcr-abl. ? 10%, pH +> 35% po 6 měsících; Bcr-abl. ? 1%, pH +> 0% po 12 měsících. Rizikové faktory po dobu 3 měsíců terapie jsou BCR-ABL> 10% úroveň, pH +> 65%. Pokud nedostatečná odpověď nesouvisí s poruchou léčiva, budou mutace genu BCR provedeny - Terapie Imatinib bude přepnuta na ITC2 nebo zvýšit nezralou dávku. Volba ITC se změnou léčby bude prováděna s přihlédnutím k souběžné patologii, vedlejší účinky a analýzu mutací Bcr-abl. .

Do kategorie Varování Tyto mezilehlé hodnoty odpovědí. Pokud existují nepříznivé faktory a vysoce riziková skupina, pro tuto kategorii pacientů zvážit zvýšení dávky nebo výměnu ITC.

Účinnost léčby je tedy plánována být odhadnuta po 3, 6 a 12 měsících od začátku léčby ITC. V tomto období je naplánováno provádění punkce kostní dřeně, cytogenetické a molekulární genetické studie. Po dosažení pCO podle výsledků cytogenetické studie (v nepřítomnosti pH-pozitivních buněk) bude reakce na léčbu hodnocena pouze molekulární genetickou metodou, protože má větší citlivost. Periferní krev a definice relativního vyjádření BCR-ABL budou pravidelně prováděny a punkce kostní dřeně bude prováděna pouze ve speciálních klinických situacích tím, že řeší lékař.

Na každé návštěvě lékaře je plánováno vyhodnotit přenositelnost terapie ITC, podle výsledků konverzace s pacientem, fyzickou inspekcí a hodnocením klinických a laboratorních parametrů: obecná analýza krve, biochemická analýza krve. V případě toxicity budou poskytnuta další doporučení s přihlédnutím ke stupni toxicity a jeho trvání.

V současné době se HML odkazuje na ty onemocnění, které jsou dobře kontrolovány terapií ITC. Získání hluboké prominutí onemocnění - tzv. Depr molekulární odezva, ve které není stanovena hladina exprese BCR-ABL, může být stanovena po několika letech léčby. Dokonce i s hlubokou molekulární odpovědí, podle moderních doporučení, je ukázáno, že bude pokračovat v léčbě ITC v konstantním režimu, protože i minimální objem nádorového klonu může být při zrušení léčby stal zdrojem recidivy.

Je důležité poznamenat, že úspěch léčby bude do značné míry záviset na vašem závazku k terapii -t.e. Připojení doporučení specialisty a trvalého přijímání léků s přihlédnutím k léčbě bude provedeno potlačení let. Vzhledem k optimistickým výsledkům dlouhodobého přežití pacientů (12letá celková míra přežití do 85%) existuje skutečná perspektiva celkové délky života srovnatelné s takovým v obvyklém obyvatelstvu.

V případě vývoje rezistence na nemoc, necitlivost na léčbu, nesnášenlivost k léčbě, budou přijata všechna opatření k výběru dalších optimálních taktik vašeho řízení. Lékaři, kteří pozorují, jsou vždy připraveni poskytnout vám poradenskou a lékařskou a diagnostickou podporu.

Dodatek G.

Dodatek G1.

Seznam léků, které jsou možné intercompoziční interakce s ITC

Nejvýznamnější interakce interakce mezi ITC a léky prodlužují QT interval (tabulka 14), stejně jako léky, které jsou substráty cytochromu p450 (tabulka 16)

Tabulka 14. Seznam drog prodlužuje interval QT

Skupina drog

Tituly drog

Antiarythmic.

Adenosin, amiodar, freakinid, chinidin, sotalol;

Anticomponian.

Felbamat, fenitoin.

Antidepresiva

Amitriptylin, cytalopram, desipramin, doxypin, imipramin, paroxetin, sertralin;

Antihistaminika

Asthemisol, difenhydramin, loratadin, terfenadin;

Antihypertenziva

Indapamid, mibifradil, hydrochlorenostiazid, nifedipin;

Antimikrobiální

Makrolidy, fluorochinolony;

Antitumor

Arsenový oxid, tamoxifen;

Antipsychotika

Chlorpromazin, clozapin, droperidol, haloperidol, risperidon;

Gastrointestinální trakt

Cisaprid, Dollanetron, oktreotid

Tabulka 15. Seznam nejvýznamnějších inhibitorů nebo induktorů cytochromu P450

CYP3A4 / 5 stimulanty-produkty, které snižují koncentraci ITC plazmy

Inhibitory CYP3A4 / 5 jsou přípravky, které zvyšují koncentraci ITC v plazmě

Glukokortikoidy

Griefullvin.

Dexametanone.

Difenin.

Karbamazepin

Oxarbazepin

Progesterone

Rifabutin.

Rifampicin.

Sulfadymisin.

Sulfapirazon.

Troglitazon

Fenylbutazon.

Fenobarbital.

Etosuximide

Amiodar. \ t

Anastosol.

Azithromycin.

Cimetidine.

Klarithromycin.

Klotrimazol

Cyklosporin.

Danazol.

Dexametanone.

Diltiazem

Diritromycin.

Disoulampyram.

Erythromycin.

Ethinyl estradiol)

Fluochetin

Fluuofsamin.

Hostinec

Grepový džus

Isoniazid

Iratenazol.

Ketokonazoletronidazol.

Mibeffradil.

Mikonazol (střední)

Norfloxacin.

Norfluoksetin.

Omeprazol (slabý)

Oxyconazol.

Paroxetin (slabý)

Hinidin.

Chinin

Sergindol.

Seraralin.

Verarapamil.

Zafirlukast.

Dodatek G2.

Kritéria Toxicita NCI CTCAE V4.0 *

Kritéria pro toxicitu NCI CTCAE pomáhají určit stupeň toxicity nežádoucího fenoménu, aby se stanovila taktika odkazu. Tabulka 17 představuje kritéria pro hematologickou a ne hematologickou toxicitu, která může být pozorována s terapií ITC.

Tabulka 16. Kritéria pro toxicitu NCI CTCAE v4.0 * (Oblíbené)

Nežádoucí jev

Stupeň toxicity

1

2

3

4

Hematologický

Hemoglobin

Ngn * -100 g / l

100 - 80 g / l

80 - 65 g / l

Life-degradující komplikace potřebují naléhavou terapii

Leukocyty

Ngn-3.0x 10 ^ 9 / l

3.0 - 2,0 x 10 ^ 9 / l

2.0 - 1,0 x 10 ^ 9 / l

<1,0 x 10 ^ 9 / l

Neutrofila

NGN - 1,5 x 10 ^ 9 / l

1,5 - 1,0 x 10 ^ 9 / l

1,0 - 0,5 x 10 ^ 9 / l

<0,5 x 10 ^ 9 / l

Trombocyty

NGN - 75,0 x 10 ^ 9 / l

75.0 - 50.0 x 10 ^ 9 / l

50.0 - 25.0 x10 ^ 9 / l

<25,0 x 10 ^ 9 / l

NGN - nižší hranice

Laboratorní odchylky

Alkalická fosfatáze

VGN * - 2,5 x VGN

2.5- 5,0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20.0 x VGN

Bilirrubin.

VGN - 1,5 x VGN

1,5 - 3,0 x VGN

3.0 - 10,0 x VGN

> 10,0 x VGN

Ast.

VGN - 3,0 x VGN

3.0 - 5,0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20.0 x VGN

Alt.

VGN - 3,0 x VGN

3.0 - 5,0 x VGN

5.0 - 20.0 x VGN

> 20.0 x VGN

Lipasa

VGN - 1,5 x VGN

1.5 - 2.0 x VGN

2.0 - 5,0 x VGN

> 5,0 x VGN

Hyperglykémie

Glukóza úroveň VGN Prázdný žaludek - 8,9 mmol / l

Hladina glukózy na prázdný žaludek 8,9 - 13,9 mmol / l

13.9 - 27,8 mmol / l, hospitalizace je nutná

> 27,8 mmol / l, life-degradující komplikace

* VGN - horní limit

Edém (periferní)

Vstupní samice

Lokalizovaný otok obličeje

Mírný edém čelí omezující každodenní činnost

Těžký otok, omezující každodenní činnost a samoobslužná schopnost

-

Edemales Torch.

Nebo vyhlazování anatomických formací na místní inspekci

Výrazný vyhlazování anatomických útvarů, plnění kůže záhyby, znatelné zkreslení anatomických kontur, omezení každodenní činnosti

Těžký otok, omezující každodenní činnost a samoobslužná schopnost

-

Edémové končetiny

5-10% rozdíl v obvodu končetin, otok nebo vyhlazování anatomických formací během lokální inspekce

10-30% rozdílu v obvodu končetin, znatelný vyhlazování anatomických útvarů, plnění kůže záhyby, znatelné zkreslení anatomických obvodů, omezení každodenní činnosti

> 30% rozdíl v končetinovém obvodu těžké otoky, omezující každodenní činnost a samoobslužná schopnost

-

Toxicita z gastrointestinálního traktu

Добавить комментарий